AT341117B

AT341117B - Verfahren zur herstellung von neuen 11beta-chlorsteroiden der pregnanreihe

Info

Publication number: AT341117B
Application number: AT1109871A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1968-01-29
Filing date: 1971-12-23
Publication date: 1978-01-25
Also published as: ATA1109871A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen llss-ChlorsteroidenderPregnanroihe mit hormonaler Aktivität. In der A T- PS Nr. 301766 sind neue 9 - unsubstituierte llss - Chlor-l9-norsteroide beschieben, die vorteilhafte hormonale Eigenschaften, beispielsweise progestationale oder anabolische Aktivität, aufweisen.

Es wurde gefunden, dass eine Anzahl von Verbindungen dieser Art, welche bisher noch nicht beschrieben wurden, hormonale Aktivität und insbesondere, sowohl peroral als auch parenteral progestationale und anti- östrogene Wirksamkeit mit oder ohne androgene Wirksamkeit aufweisen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Teilformel mit D-Ring
EMI1.1
in welcher R1 für eine Acylgruppe steht, können hergestellt werden, indem man ein llm-Hydroxy-oder ein llss-Chlor-16, 17-pyrazolino-19-norsteroid der allgemeinen Teilformel im D-Ring
EMI1.2
worin R1 die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung besitzt, in einem sauren Medium umsetzt, und-im Falle der Verwendung einer lia-Hydroxyverbindung als Ausgangsmaterial-die gebildete Verbindung durch llssChlorierung in eine Verbindung der Formel (XI) überführt.

Die Gruppe R1 kann für eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Acylgruppe, vorzugsweise mit 2 - 8 Kohlenstoffen stehen, wobei als Substituenten beispielsweise Acyloxygruppe in Frage kommen. Insbesondere bevorzugt steht R 1 für die Acetylgruppe, wie in der 20-Oxopregnanreihe.

Die erfindungsgemäss hergestellten llss-Chlorsterolde können gegebenenfalls weitere Ringsubstituenten aufweisen, wie beispielsweise ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe in der 6-Stellung und/oder eine Oxo-, geschützte Oxo-, Hydroxy-oder geschützte Hydroxygruppe in der 3-Stellung. Im A-Ring können gegebenenfalls Doppelbindungen enthalten sein, wie beispielsweise ein aromatischer A-Ring, es können jedoch auch Doppelbindungen in der 1, 2-und/oder 4, 5-Stellung oder eine Doppelbindung in der 5, 6-oder 6, 7Stellung vorhanden sein.

Wenn Acyloxygruppen vorliegen, können sie substituierte oder unsubstituierte aliphatische, cycloalipha- tische oder araliphatische Gruppen, vorzugsweise mit 1 bis 5 C-Atomen im aliphatischen Teil, oder Arylacyloxygruppe, wobei die Arylgruppen vorzugsweise monocyclisch sind, sein, beispielsweise die Acetoxy-, Propionyloxy-, Hexahydrobenzoyloxy-,ss-Phenylpropionyloxy-oderBenzoyloxgruppen.

Andere geschützte Hydroxylgruppen umfassen Äther, beispielsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 5 C-Ato- men, oder Aralkoxy-oder Aryloxygruppen, insbesondere A rylmethoxygruppen, wie Benzyloxygruppen. Geschützte Oxogruppen umfassen Ketalgruppen, beispielsweise Äthylendioxygruppen oder Enoläthergruppen, wie Enolmethyläthergruppen oder Enoläthyläthergruppen.

Besonders wertvolle Verbindungen der Formel (XI) weisen eine 3-Oxogruppe und eine 4, 5-Doppelbin- dung oder Doppelbindungen sowohl in 4, 5- als auch in 6, 7-Stellung oder eine 3-AcyloxY- oder 3-Äthergrup- pe und Doppelbindungen in der 3, 4- und der 5, 6-Stellung auf.

Die neuen Verbindungen zeigen eine besonders ausgeprägte antiöstrogene Aktivität. Besonders wertvolle Verbindungen dieser Art sind beispielsweise
EMI1.3
!, 17o'-methylen-19-norpregna-4-en-3, 20-dionVerbindungen mitprogestationaler Wirkung können als orale Kontrazeptiva, vorzugsweise für kontinuierliche tägliche Verabreichung einer Dosis zwischen 0, 01 und 0, 5 mg, vorteilhafterweise zwischen 0, 05 und 0, 5 mg, oder für Verabreichung in grösseren Abständen einer höheren Dosis im Gemisch mit einem Östrogen

EMI2.1
den. Abgesehen von ihrer Verwendung als orale Kontrazeptiva können diese Progestagene in folgenden Fällen klinisch angewendet werden : Dismenorrhöe, funktionelle Uterusblutungen, prämenstruelle Spannungen, Schwangerschaftsdiagnose, Endometriose und drohender oder habitueller Abortus.

Die neuen Verbindungen können mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Exzipienten und bzw. oderwenigstens einer weiteren aktiven Verbindung, beispielsweise mit Hormonen, kombiniert werden. Verbindungen mit progestationaler Aktivität können vorteilhafterweise in Kombination mit einem Hormon oder mit mehreren Hormonen, die östrogene Wirkung zeigen, angeboten werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind zur Anwendung sowohl bei Menschen als auch bei Tieren bestimmt. Der hier für Zusammensetzungen und Trägerstoffe gebrauchte A usdruck"pharmazeutisch" bedeutet, dass diese Zusammensetzungen und Trägerstoffe sowohl in der Human-, als auch in der Veterinär- medizin Verwendung finden sollen.

Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor und können für tägliche orale Verabreichung eingestellt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sachets u. dgl., wobei sie direkt oder mit einem Hilfsmedium eingenommen werden können. Suppositorien für rektale Absorption können ebenfalls verwendet werden. Weiters können Zubereitungen für Injektionen hergestellt werden, vorzugsweise mit verlängerter Wirkung, während auch Pellets für Implantation hergestellt werden können, die den Vorteil aufweisen, dass sie nur in sehr grossen Abständen verabreicht werden müssen.

Übliche pharmazeutische Exzipienten für feste Zubereitungen können beispielsweise Zuckeralkohole, Zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyäthylenglykole und geeignete Farbstoffe sein, Tabletten können zum Schutz, zur farblichen Unterscheidung oder wegen des besseren Aussehens nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Ausbildung eines Filmes oder eines Überzuges aus Zucker oder eines Perlen- überzuges umhüllt werden. Suppositorien können unter Verwendung üblicher Grundstoffe, beispielsweise von Glycogelatine, Kakaobutter oder in Wasser dispergierbaren Stoffen mit einem Schmelzpunkt über der Körpertemperatur, beispielsweise von Polyglykolen, hergestellt werden.

Für Injektionszwecke können Zubereitungen für intramuskulare oder subcutan Verabreichung in üblicher steriler, öliger, wässeriger oder emulgierender Grundlage, in Lösung und bzw. Suspension, hergestellt werden. Trägerstoffe umfassen vorzugsweise physiologisch verträgliche pflanzliche Öle, beispielsweise Erdnussöl oder fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, beispielsweise Isopropylmyristat, nichtwässerige Lösungsmittel, beispielsweise Propylenglykol, wässerige Trägerstoffe, beispielsweise steriles Wasser oder physiologische Kochsalzlösung, zusammen mit geeigneten Mitteln für die Konfektionierung, beispielsweise Suspendierungsmitteln, wie Aluminiumstearat für ölige Stoffe oder Carboxymethylcellulose für wässerige Zubereitungen, ferner physiologisch verträgliche Emulgatoren, beispielsweise "Tween 81", und Puffer für die pH-Kontrolle,

Antioxydantin, sowie stabilisierende und lösende Mittel. Die Injektionen können für unmittelbaren Gebrauch oder als Trockenpulver für die Bereitung vor dem Gebrauch mit einem eigenen Trägerstoff angeboten werden.

Injektionseinheiten für verlängerte Wirkung, beispielsweise für die Dauer von 1 Monat, könnennatürlich eine erhöhte Menge des aktiven Stoffes enthalten.

Jede Dosiereinheit für tägliche Verabreichung an Menschen enthält vorzugsweise 0, 01 bis 50 mg, vorteilhafterweise 0, 05 bis 5, 0 mg der neuen aktiven Verbindung, beispielsweise 0, 05 bis 2, 0 mg.

Pellets für Implantationen enthalten im allgemeinen eine wesentlich höhere Dosis, um die verlängerte Wirkung, beispielsweise über mehrere Monate hinaus, zu sichern, Implants können aseptisch aus sterilem Material durch Zusammenschmelzen oder unter hohem Druck, vorzugsweise ohne Zusatz von weiteren Bestandteilen, hergestellt werden.

Für den Gebrauch in der Veterinärmedizin können insbesondere lang wirkende Vaginaleinsätze, wie Tampons oder Pessare auf übliche Weise hergestellt werden.

Für die llss-Chlorierung wird bevorzugt die entsprechende llo'-Hydroxyverbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher R und R\ die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen, Aralkyl-oder Arylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heteroeyelische Gruppe bilden, welche gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält, weiters R3 ein Chlor-

EMI3.1

Chlor- oderChlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, umgesetzt, wobei im Falle, dass R3 und R 4 nicht für Chlor stehen, in Gegenwart von Chloridionen gearbeitet wird.

Im letzteren Fall verwendet man bevorzugt als Chloridionendonor ein in organischen Lösungsmitteln lösliches Salz, in welchem der Kationenteil inert gegen Verbindungen (VI bzw. XI) ist. Beispielsweise können Chloride von tertiären oder quaternären Stickstoffbasen, wie Träthylamin, Trimethylamin, Pyridin, Collidin, Tetrabutylammoniumhydroxyd u. dgl. eingesetzt werden. Im allgemeinen verwendet man jedoch Alkalichloride und insbesondere Lithiumchlorid.

Die bevorzugt einzusetzende Verbindung der Formel (V) ist N- (2-Chlor-1, l, 2-trifluoräthyl)-diäthyl- amin.

Die 11ss-Chlorierung kann auch durch Umsetzung der entsprechenden 11-Aryl- oder Alkylsulfonate mit einem Chloridionendonor z. B. einem Alkalichlorid, wie Lithiumchlorid, oder einem Hydrochlorid einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, oder einem Chlorid einer quaternären organischen Base, wie Tetrabutylammoniumchlorid, vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Sulfonate können aus den entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid hergestellt werden.

Ein weiters 11ss-Chlorierungsverfahren besteht darin, dass man die entsprechende 11ss-Hydroxyverbindung mit einem Triarylphosphin oder einem Triarylphosphit in Gegenwart von Chlor oder einem Halogenalkan, beispielsweise Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff, umsetzt.

Die Verbindungen der Teilformel (VI) werden unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer starken organischen Säure, einer Mineralsäure oder einer Lewissäure umgesetzt. Bei Verwendung von Ameisensäure werden oft die entsprechenden lla-Formyloxyverbindungen erhalten, welche jedoch leicht z. B. durch Behandlung mit einer schwachen Base, wie eines Bicarbonats, in die gewünschte Verbindung übergeführt. werden können.

Die erfindungsgemäss einzusetzenden 11&alpha;-Hydroxyverbindungen der Teilformel (VI) können beispielsweise durch Behandlung eines entsprechenden lia-Hydroxy-Al 6-steroids mit Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.

Der Angriff auf die 16, 17-Doppelbindung ist in Gegenwart der 3-0xo-ÂLgruppe, welche eine bevorzugte Type der Substituierung des A-Ringes darstellt, selektiv.

Das 11-Hydroxy-26 -steroid kann durch Umsetzung eines lla, 17 - DihydroxYsteroids mit einem Se- micarbazidsalz, beispielsweise einem Hydrochlorid, Hydrobromid usw. und anschliessende Spaltung des mit der Carbonylgruppe der Acylgruppe R1 gebildeten Carbazons, beispielsweise mit Hilfe vonBrenztraubon- säure hergestellt werden. Wenn eine 3-Oxo-A 4-gruppe vorliegt, wird ein 3-Semicarbazon gebildet, doch die 3-Oxogruppe wird regeneriert, wenn die Semicarbazongruppe in der 17ss-Seitenkette gespalten wird.

Wird Methylalkohol als Lösungsmittel verwendet, so ergibt die Reaktion jedoch zusätzlich die entsprechen- den 16a !-Methoxy-17jg-acylverbindungen. Diese können nach üblichen Methoden, wie präparative Dünnschichtchromatographie, leicht abgetrennt werden.

Geht man von entsprechenden llss-Chlor-A-steroiden aus, und setzt mit Semicarbazidsalzen um, so werden als Nebenprodukte die 16-Methoxyverbindungen gebildet, welche ebenfalls aktiv sind. Sie können durch übliche Trennmethoden, beispielsweise durch präparative Dünnschichtchromatographie leicht abgetrennt werden, wobei sie in den mehr polaren Fraktionen gefunden werden.

Die erfindungsgemäss einzusetzenden llss-Chlorsteroide können analog den 11-Hydroxyverbindungen aus den A"-Verbindungen dadurch Umsetzung mit Diazomethan hergestellt werden. Dabei wird gleichzeitig ein Anteil an l1ss-Chlor-2'-pyrazolin (4', 5' 16,17 verbindung der Teilformel
EMI3.2
gebildet. Diese Verbindungen sind ebenfalls aktive Verbindungen, und können durch übliche Trennmethoden, beispielsweise durch präparative Dünnschichtchromatographie, abgetrennt werden. Diel'-Pyrazolin (4', 3' : 16,17)-verbindung wird normalerweise in der weniger polaren Fraktion gefunden.

Die nachstehend angeführten Beispiele, in welchen die Temperaturen in OC und die Konzentrationen der spez. Drehung in Prozent (Gew./Vol.) angegeben sind, dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemä- ssen Verfahrens, ohne dieses jedoch einzuschränken. Die UV-Spektren wurden in Form der Lösung in Äthyl-

EMI4.1
spiel 1 : 11ss -Chlor-16 , 17 -methylen-19-norpregna-4-en-3, 20-dionLithiumchlorid (90 mg, 2 mMol) wurden unter Rühren in trockenem Tetrahydrofuran (1, 8 ml) bei 00 mit N- (2-Chlor-1, 1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin (0,09 ml, 0,55 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang auf 00 gehalten und dann in Eiswasser (20 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über MgSO getrocknet.

Der Rückstand nach dem Eindampfen (0, 2 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisieren in einem Gemisch aus Aceton und
Petroläther (Sp. = 60 - 800) gereinigt und ergab die gesuchte Verbindung (17 mg, 18%) Fp. = 156 - 1580.

Herstellung der Ausgangsverbindung : A) 11&alpha;-Formyloxy-16&alpha;,17&alpha;-methylen-19-norpregna-4-en-3,20-dion. lla-Hydroxy-l'-pyrazolin- (4', 3' : 16&alpha;,17&alpha;)-19-norpregna-4-en-3,20-dion (0,18 g, 0, 5 mMol) wurde mit Ameisensäure (l, 8 ml) von 950 versetzt, wonach 10 min lang erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Chloroform und wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt.

Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (0, 22 g) wurde durch präparative Schichtchromatographie und Kristallisieren in einem Gemisch aus Aceton und Petroläther (Kp. = 60-80 ) gereinigt und ergab die gesuchte Verbindung (42 mg, 23%) ; Fp. = 180-184 , [cd =+67 (C =0,5), #max = 237 nm (#=18,200).

B) 11&alpha;-Hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-methylen-norpregna-4-en-3,20-dion 11&alpha;-Hydroxy-16&alpha;,17&alpha;-methylen-19-norpregna-4-en-3,20-dion (330 mg, 0,93 mMol) in Methanol (10 ml) wurde mit Kaliumbicarbonat (100 mg) behandelt. Das Gemisch wurde 2 h lang auf 500 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, mit wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über MgSO getrocknet.

Der Rückstand nach dem Eindampfen (360 mg) wurde in einem Gemisch aus Methylacetat und Petroläther (Sp. = 60 - 800) kristallisiert und ergab die gesuchte Verbindung (229 mg, 75%). Umkristallisieren in einem Gemisch aus Methylacetat und Petroläther (Sp. = 60 - 800) ergab 210 mg (69%) der Titelverbindung. Fp. = 151-154 , [a] D = +49 , A max = 239 nm (e = 17. 100).

Beispiel 3: 6,11ss-Dichlor-16&alpha;,17&alpha;-methylen-19-norpregna-4,7-dien-3,20-dion
6, llss-Dichlor-11-pyrazolin- (4', 3' : 16&alpha;,17&alpha;)-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion(0,407 g) wurde zu Ameisensäure (4 ml) von 100 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang auf einem Dampfbad erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Schichte mit Wasser gewaschen, über MgSO 4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (0, 39 g) wurde durch präparative Dünn-
EMI4.2
-À. max = 280 nm (e = 22. 700).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9α-unsubstituierten 11ss-Chlor-19-norsteroiden der Pregnan- reihe der allgemeinen Teilformel im D-Ring EMI4.3 in welcher R1 für eine Acylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11α-Hydroxy- oder <Desc/Clms Page number 5> ein 11ss -Chlor-16, 17-pyrazolino-l9-norsteroid der allgemeinen Teilformel im D-Ring EMI5.1 worin R1 die angegebene Bedeutung besitzt, in einem sauren Medium umsetzt, und-im Falle der Verwendung in einer 11-Hydroxyverbindung als Ausgangsmaterial-die gebildete Verbindung durch llss-Chlorie- rung in eine Verbindung der Formel (XI) überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die 11ss-Chlorierung eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 EMI5.3 men, A ralkyl- oder Arylgruppen stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, welche gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, R3, R4 und R6 jeweils für Chlor oder Fluor stehen und R5 Wasserstoff bedeutet, oder R4 und R5 zusammen für eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung stehen, und R1 ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, in Gegenwart von Chloridionen, wenn weder R3 noch R4 für Chlor stehen ; ein Triarylphosphin oder ein Triarylphosphit in Gegenwart von Chlor oder einem Chloralkan einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Quelle für die Chloridionen ein Alkalichlorid, insbesondere Lithiumchlorid, ein Hydrochlorid einer tertiären organischen Base oder ein Chlorid einer quaternären organischen Base eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allge- EMI5.4 entsprechendes lia-Arylsulfonat oder 11 -Alkylsulfonat mit einem Chloridionendonor umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chloridionendonor ein Alkalichlorid, ein Hydrochlorid einer tertiären organischen Base oder ein Chlorid einer quaternären organischen Base einsetzt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüchelbis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) einsetzt, in welcher R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, die in der 6-Stellung durch Fluor, Chlor oder eine Methylgruppe und/oder in der 3-Stellung durch eine Oxo-, geschützte Oxo-, Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe substituiert ist und bzw. oder Doppelbindungen in einer oder mehreren Stellungen, wie 1, 2-, 3, 4-, 4, 5-, 5, 6- oder 5, 10-Stellung aufweist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) einsetzt, in welcher R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung be- EMI5.5 oder Benzoyloxygruppe substituiert ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) einsetzt, in welcher R1 die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung besitzt, die mindestens durch eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen, Aralkoxy-, Aryloxy-, Ketal-oder Enoläther- gruppe substituiert ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XI) einsetzt, in welcher R1 für eine Acetylgruppe steht.