DE1793677C3 - Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxygona-13r5(10)-trienen und 8-Hydroxygona-13,5(10),9(ll)-tetraenen und gewisse neue 8-Hydroxygona-133(10)-triene und 8-Hydroxygona-13Ä10),9(l l)-tetraene - Google Patents

Description

(A)

OH

worin R eine Methyl- oder Cyclopentylgruppe. R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Acetoxymethylen-, at-niedrig-Alkyl-jS-hydroxymethybn- oder «-Äthinyl-Ji-hydroxymethylengruppe ist und die gestrichelte Linie eine Doppellbindung in der 9(11 )-Stellung anzeigt.

OH

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R¹ eine Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die bei elektrophiler aromatischer Substitution in orthopara-Stellung dirigiert, X eine Carbonyl-, ketalisierte Carbonyl- (einschließlich hemithioketaiisierte oder thioketalisierte Carbonyl-), Äthyliden-, Hydroxymethylen- Acyloxymethylen-, Alkansulfoxyloxymethylen- oder eine Organohydroxymethylengruppe der Formel >CR²R³ bedeutet (worin R² eine nicht substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgrupoe darstellt, die im wesentlichen die Eigenschaft einer iucht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe .tat, R^J eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist), die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung in der 9(11)-Stellung kennzeichnet und das gegebenenfalls vorhandene Wasserstoffatom in 9-Stellung sich in Λ-Konfiguration befindet, wozu man

^su (a) einen Epoxyring eines 8.9-Epoxygona-1,3,5(10)-triens der allgemeinen Formel B

R¹

(B)

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxygona-1,3,5(10)-trienen und 8-Hydroxygona-1,3,5(10),9(11)-tetraenen. die pharmakologische Wirksamkeit aufweisen und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Gona-1,3,5(10),7-tetraenen geeignet sind, die ebenfalls pharmakologische Wirksamkeit aufweisen, sowie gewisse neue 8-Hydroxygona-1,3,5(IO)-triene und 8-Hydroxygona-

1,3,5(IO),9(11)-tetraene.

unter Bildung eines 8-Hydruxy-

gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens öffnet oder (b) ein Gona-13,5(10),8-tetraen der allgemeinen Formel C

R¹

(C)

epoxidiert und die erhaltene 8,9-Epoxygruppe in einer Stufe unter Bildung eines 8-Hydroxygona-1,5,5(10)3(11)-tetraens öffnet oder (c) ein 8-Hydroxygona-l,3,5(10).9(11)-tetraen der allgemeinen Formel D

R¹

(D)

OH

unter Bildung eines 8-Hydroxygona-1,3,5(10)-triens selektiv hydriert oder

(d) ein 8,9-Epoxygona-l,3,5(10)-tricn der allgemeinen Formel B

(B)

mit einem Metallhydrid unter Bildung eines 8-Hydroxygona-l,3.5(10)-tricns reduziert und. so- ι -, fern dais Produkt von irgendeiner der oben angegebenen Reaktionen eine andere X- oder Y-Gruppe als die gewünschte aufweist, man die gewünschte X- oder Y-Gruppe durch ein nachfol-

Die Erfindung betrifft weiterhin bestimmte neue Verbindungen der allgemeinen Formel A. Diese Verbindungen sind 8-llydroxygona-1,3,5(tO)-tricne oder 8-llydroxygona-l.3,5(10),9(l l)-tetraene der allgemeinen y, Formel

R¹

RO

worin R eine Methyl- oder Cyclopentylgruppe. R' eine Methyl- oder Äthylgruppe, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylcn-, Acetoxymethylen-, nt-niedrig-Alkyl/J-hydroxymethylen- oder ^-Äthinyl-^-hydroxymethylengruppe m> ist und die punktierte Linie eine Doppelbindung in der 9(1I )-Stellung anzeigt.

Es :-.ci darauf hingewiesen, daß ein bei den vorstehend beschriebenen Verfahren erforderlicher Substituent. der bei einer der Verfahrensstufen stören würde, zum 4-, Schluß in einer geeigneten Folgereaktion eingeführt und daß in jedem Stadium des Verfahrens, wo es zweckmäßig oder wünschenswert ist. eine der üblichen Methoden der organischen Chemie angewandt werden kann. So /:. B. die Oxidation einer Hydroxy- zur -₁₍i Oxogruppe. die Reduktion einer Oxo- zur Hydroxygruppe, beispielsweise mit einem Hydridübertragungsmittel, die Veresterung einer Hydroxygruppe, beispielsweise unter Verwendung einer Säure oder eines funktioneilen Derivats derselben, wie einem Anhydrid oder Halogenid, oder Hydrolyse von Estergruppen zu Hydroxygruppen, Ketalisierung oder Thioketalisierung von Oxogruppen und Deketalisierung und Dethioketalisierung zu Oxogruppen, Verätherung und Entätherung und Umsetzung von Oxogruppen mit metallorganischen _b0 Reagentien zur Einführung von organischen Substituenten. Außer derartigen Reaktionen wurde auch die Entätherung unter Verwendung eines Grignard-Reagens, z. B. von Alkylmagnesiumjodid, vorzugsweise bei hoher Temperatur im Bereich von 100 bis 200° C und vorzugsweise unter anschließendem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf eine niedrige Temperatur unter O'C \inter Verwendung eines Kühlbades mit einer unterhalb von - 50"C liegenden Temperatur bevorzugt als brauchbare Methode in vielen Stadien des vorliegenden Syntheseverfahrens gefunden. Die einzigen strukturellen Erfordernisse sind, daß das Stcroidgcrüst nur inerte funktioneile Gruppen enthält, nämlich solche, die in die Ausgangsfunktion zurück überführt werden können, oder solche, die mit dem Grignard-Reagens reagieren, was ebenfalls erwünscht ist. So sind Hydroxylgruppen und deren Äquivalente (/.. B. Estergruppen) zulässig, während Carbonyl- und ähnliche Gruppen, die durch Grignard-Reagentien alkylicrt werden, dies nicht sind, es sei dann, daß eine Alkylierung ebenfalls gewünscht wird.

Wenn in der allgemeinen Formel A (und ebenso in den allgemeinen Formeln B, C und D) der Rest R eine Alkylgruppe ist, stellt er vorzugsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen d;ir; Beispiele für geeignete Gruppen sind Methyl und Äthylgruppen.

Der Res! R' C!Uh.i!t VOr/'.i^irSSV£!i;^f' h}S "! ^'^

Kohlenstoffatomc und insbesondere bevorzugt bis /11 ^r> Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl. insbesondere n-Propyl. Isopropyl, Butyl, insbesondere n- Butyl, Isobutyl. Pcntyl. insbesondere n-Penty! und Cetyl.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise eine solche, die bei den nachfolgenden Reaktionen nicht angegriffen wird bzw. dieselben nicht ungünstig beeinflußt, die jedoch genüge·/! aktivierend wirkt, um die Öffnung des 8.9-F.poxyringes zu begünstigen. Geeignete Gruppen sind Hydroxy- und Alkoxygruppen (dieser Ausdruck schließt Cycloalkyloxygruppen mit ein), beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, l:;opropoxy-, Cyclopentyloxy- und Butoxygruppen. Acyloxygruppen können ebenfalls angewandt werden.

Wenn die Gruppe X eine veresterte Hydroxylgruppe enthält, kann der Esteranteil entweder von einer organischen oder anorganischen Säure herrühren. Die organische Säure ist vorzugsweise eine Carbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure. Propionsäure, Buttersäure. Decylsäure und Benzoesäure. Geeignete anorganische Säuren sind Schwefel- und Phosphorsäuren. Alkansulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäuren. können ebenfalls verwendet werden. Wenn die Gruppe X eine Organohydroxymethylengruppe darstellt, ist sie vorzugsweise eine Organohydroxymethylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in der sich die Hydroxygruppe in /^-Stellung zum Steroidgerüst befindet. Geeignete Alkylgruppen sind Methyl. Äthyl. Propyl und Butyl. Geeignete Alkenylgruppen sind AIIyI- und Vinylgruppen, während geeignete Alkinylgruppen Äthinyl- und Propinylgruppen sind.

Unter dem Ausdruck »substituierte Alkyl-, Alkenyi- oder Alkinylgruppe, die im wesentlichen die Eigenschaft einer nicht substituierten Alkyl-.. Alkenyl- oder Alkinylgruppe hat« ist eine Gruppe zu verstehen, die mit einem relativ inerten Atom oder Substituenten der Art substituiert ist, die in der medizinischen Chemie bekannt sind und verwendet werden. Mit dem Ausdruck »relativ inert« ist gemeint, daß das Atom oder die Gruppe nicht sauer oder basisch und frei von aktiven Wasserstoffatomen und Mehrfachbindungen (Doppel-, Dreifach- oder koordinativen Bindungen) ist. Beispiele für geeignete Substituenten sind Halogenatome, beispielsweise Chlor, und Alkoxygruppen, z. B. Methoxygruppen. Die Chloräthinylgriippe ist eine besonders geeignete substituierte Alkinylgruppe.

Wenn der Rest X ein ketalisiertes Carbonyl ist,

M 93677

handelt es sich vorzugsweise um eine Äthylendioxy-. Propylendioxv- oder 2'.2'- Himelliylpropylcndioxygruppe.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen I oiniel H können dadurch hergestellt werden, daß man ein Gona-1,3,5(10).8-t et racn der allgemeinen Formel C

Il

epoxidiert. Diese Reaktion wird mit einer l'crsiuire. /. Ii. einer Alkyl- oder Arylpercarbonsiiure, beispielsweise l'eressigsäure. Perbcn/oesiiure. Pcrphthalsäure oder m-C hlorpcrben/oesäiire und vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, wie etwa bei -20 bis OC, in einem Lösungsmittel von miiliiger Polarität (/.. H. Benzol. Toluol. Chloroform oder Melhylenchlorid). das ein flüssiges Alkan enthalten kann, durchgeführt. Kin besonders geeignetes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Benzol/Hexan, das geeigneterweise eine anorganische Base, wie /. B. ein Alkalimetallcarbonat (wie Kaliumcarbonat oder -biearbonat) enthält. Geeigneterweise wird die Umsetzung in einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol in Gegenwart von Alkalimciallcarbonal oder -biearbonat bei einer Temperatur unterhalb von IOC im Verlaufe von bis zu 2 Stunden durchgeführt. Nach einer bevorzugteren Ausführungsform wird die Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure in einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan/Benzol oder einem anderen Lösungsmittel mit mäßiger Polarität in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumoder Kaliumcarbonat, bei etwa — 10"C bis 0"C im Verlaufe von etwa 15 Minuten durchgeführt.

Ein Oxidationsprodukt, in dem Y eine carboxylische Acyloxygruppc bedeutet, kann anschließend unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppc bedeutet, hydrolysiert werden. Hin geeignetes Reagens für diese Hydrolyse ist Natriummethylat in Methanol. Lbcnso kann ein Produkt, in dem X eine Carbonylgruppe darstellt, z. B. mit einem Hydridübertragungsmittel unter Bildung eines Produktes reduziert werden, bei dem X eine Hydroxymethylengruppc ist. Ein Produkt, in dem Y eine Alkoxygruppe bedeutet, kann unter Bildung einer Hydroxygruppe Y. beispielsweise unter Verwendung eines Grignard-Reagens de?alkylicrt werden, vorausgesetzt, daß andere funktionell Gruppen nicht vorhanden sind, die, wie oben beschrieben, irreversibel zu einer unerwünschten Gruppe verändert würden.

Εϊϊη geeignetes Reagens zur Öffnung des Epoxyrings der Verbindungen der allgemeinen Formel B ist eine schwache Säure, z.. B. eine organische Carbonsäure, wie z. B. Benzoesäure. Furancarbonsäure oder 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure oder 2,4-Dinitroberizoesäure. und geeigneterweise in einem Lösungsmittel von mäßiger Polarität, wie oben beschrieben.

Bei diesem Verfahren ist der aktivierende Effekt eines Substituenten in der 3-StelIung durch Elektronendonatorwirkung von Wert, und man nimmt an, daß er durch Resonanzstabilisierung eines Zwischenstadiums oder einer Zwischenverbindung auftritt, die den Charakter

eines Benzylcarboniumions unter Einbeziehung der Stellung 9 des Steroidgerüsts aufweist. Wenn daher Y eine stark resonanzaktivierende Gruppe, wie eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, darstellt, ist Benzoesäure eine ausreichend starke Säure, um eine Ringöffnung mit guter Ausbeute zu bewirken. Wenn jedoch Y eine Acyloxygruppc bedeutet, ist die Benzoesäure nicht stark genug. Es wird daher bevorzugt, eine stärkere Säure, wie 2,4-Dinitrobenzoesäure, zu verwenden, wobei Säuren, die in ihrer Stärke zwischen Benzoesäure und 2,4-Dinitrobenzoesäure liegen, d. h. m-Chlorbenzoesäure, Furancarbonsäure und 2-Chlor-5-nilrobenzoesäurc. Ringöffnung bis zu einem Grad bewirken, der ihrer Saurestärke entspricht. Andererseits müssen sehr starke Säuren, wie Mincralsäuren. vermieden werden, da sie eine Dehydratisierung des Produkts oder Ausgangsmaterials zu Equilcnincn und Gona-1,3,5(IO),8,14-pentaencn zur Folge haben, unabhängig von der Natur des Substituenten Y. Die Epoxydring Öffnungsrcaktion wird vorzugsweise durch Rühren des Epoxyds in einer, die schwache Säure enthaltenden C hioroiormiosung während eines Zeitraums von mehreren Stunden durchgeführt.

Ein Gona-L3,5(IO).8-ictraen der allgemeinen l'ormel C kann auch in ein und derselben Verfahrensstufe cpoxydicrt und der gebildete F.poxyring geöffnet werden.

Während der Oxydationsreaktion besteht eine Neigung des Epoxyds. sich umzulagern oder zum 8-Hydroxygona-l,3.5(IO),9-(l l)-tetraen zu öffnen, wie dies z. B. in Beispiel 41 gezeigt wird. und. wie in den Beispielen 43 bis 47 angegeben, findet bei über Raumtemperatur liegenden Temperaturen die Umlagerung praktisch nur unter Bildung des 8-Hydroxygonal,3.5(10),9(l l)-tetraens statt, wobei die Reaktion möglicherweise durch die vorhandenen freien organischen Carbonsäuren katalysiert wird. Die Umlagcrungs- oder Epoxydring-Öffnungsreaktion ohne Isolierung des Epoxyds wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man das Epoxydierungsreaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen läßt, bei welcher Temperatur es etwa '/2 bis 2 Stunden gerührt wird.

Die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel D kann in geeigneter Weise nach in der organischen Chemie bekannten Verfahren und unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Katalysatoren durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines auf Kohlenstoff aufgebrachten Palladiumkatalysators. Vorzugsweise wird der Katalysator mit Wasserstoff vorbehandelt, bis die Gasaufnahme vollständig ist. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Hydrierung ist Äthanol.

Ein Hydrierungsprodukt, bei dem der Substituent X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, kann anschließend beispielsweise mit einem Säureanhydrid in Pyridin unter Bildung einer Verbindung verestert werden, in der X eine carboxylische Acyloxymethylengruppe darstellt, während ein Hydrierungsprodukt, in dem der Substituent Y eine Alkoxygruppe bedeutet, anschließend beispielsweise mit ätherischem Methylmagnesiumbromid entäthert werden kann. z. B_ wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet, und ein Hydrierungsprodukt, bei dem der Substituent Y eine Hydroxygruppe und X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, kann anschließend verestert werden, beispielsweise mit einem Säureanhydrid in Pyridin unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituent Y eine carboxylische

Acyloxygruppe und der Siibstiliicnt X eine carboxylischc Acyloxymethylengruppc bedeutet.

Das zur Reduktion eines 8,9-Epoxygona-l,3,5(IO) tricns der allgemeinen Formel B verwendete Melallhydrid ist vorzugsweise ein Aluminiumhydrid. Das ■> Aluminiumhydrid kann Aluminiumhydrid oder ein komplexes Aluminiumhydrid sein, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydi id, und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer gemäßigten Temperatur durchgeführt, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in einem ι» hochsiedenden Äther, wie Tetrahydrofuran.

Die 8-Hydroxygona-1,3,5(10)-triene der Formel Λ können zu 13-Alkyl-gonn 1,3,5(10),7 tetraenen dchydratisiert werden, wie dies eingehender in der deutschen Patentschrift P Ib 18 070 beschrieben ist. r,

Ein Produkt, in dem

(1) der Substituent X eine carboxylische Acyloxymethylengruppc oder eine alkansulfonierie Hydroxymcthylengruppe darstellt, kann anschließend Jiι durch beispielsweise ein fvieiaiiiiyui id, /.. !!. l.ithiumaluminiumhydrid, unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituenl X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, reduziert werden, indem _>■>

(2) der Substituent X eine carboxylische Acyloxymethylengruppe darstellt, kann anschließend, z. B. durch eine Säure oder Base, beispielsweise Natriumhydroxiyd, in Methanol unter Bildung einer Verbindung, in welcher der substituent X in eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, hydrolysiert werden, in dem

(J) der Substituent X eine Carbonylgruppe bedeutet, kann anschließend, z. B. durch ein Hydridübertragungsmittel, beispielsweise Natriumborhydrid, un- r> ter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, reduziert werden, indem

(4) der Substituent Y eine Alkoxygruppe darstellt, kann anschließend, beispielsweise durch ein in Grignard-Reagens, z. B. ätherisches Methylmagnesiumbromid oder -jodid. z. B., wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituent Y eine Hydroxygruppe bedeutet, entäthert werden, in dem r>

(5) der Substituent X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, kann anschließend, z. B. durch Oppenauer-Reaktion oder mit Chromsäure oder Dimethylsulfoxyd-Essigsäureanhydridreagens. unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Carbonyl- >o gruppe darstellt, oxydiert werden, in dem

(6) der Substituent X eine alkansulfonierte Hydroxymethylengruppe bedeutet und der Substitueni Y eine alkansulfonierte Hydroxygruppe, kann anschließend, z. B. mit einem Metallhydrid, beispiels- « weise Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituent X eine Hydroxymethylengruppe und der Substituenl

Y eine Hydroxygruppe bedeutet, reduziert werden, in dem w)

(7) der Substituent X eine carboxylische Acyloxymethylengruppe und der Substituent Y eine carboxylische Acyloxygruppe bedeutet, kann anschließend, z. B. mit einer Säure oder Base, beispielsweise Natriumhydroxid, in Methanol unter Bildung in einer Verbindung, in welcher der Substituent X eine Hydroxymethylengruppe und der Substhuent

Y eine Hydroxygruppe darstellt, hydrolysiert

werden, in dem

(8) der Substituent Y eine Hydroxygruppe bedeutet, kann anschließend unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituent Y eine Estcr- oder Äthergruppe bedeutet, verestert oder vcra'therl werden,indem

(9) der Substituent Y eine Äthergruppe und der Substituent X eine Formyloxymethylcngruppe darstellt, kann anschließend, unter gleichzeitiger Deformylierung, beispielsweise unter Verwendung eines Grignard-Reagcns, wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituent X eine Hydroxymethylengruppe und der Substituent Y eine Hydroxygruppe bedeutet, entäthert weiden, und in welcher

(10) der Substituent X eine Carbonylgruppe oder einen Rest bedeutet, der in eine solche Gruppe umgewandelt wird, kann anschließend mit cinetv metallorganischen Reagens zur Einführung einer Gruppe R-* umgesetzt und eine derartige Gruppe.

inn 1,IUt. r vir\»_i ij ι

Alkinylgruppe handelt, kann anschließend durch katalytisehe Hydrierung reduziert werden.

|ede der obigen Umsetzungen kann gcwünschtenfalls mit der dl-, der d- oder der I-Form des betreffenden Ausgangsmaterials durchgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäßen Verfahren, d. h. die 13-Alkylgona-1,3,5(IO),8-tetraene, werden, wie in den britischen Patentschriften 9 91 594 und 10 24 911 beschrieben, durch selektive Hydrierung des entsprechenden Gonapentaens hergestellt.

Die oben beschriebenen Verfahren sind in Fig. I erläutert. Es ist einleuchtend, daß an Stelle der Ketogruppe in 17-Stellung, wie in Fig. 1 gezeigt wird, an dieser Stelle andere Gruppen sitzen können, die bei der gewünschten Umsetzung nicht reagieren. So kann in dieser Stellung eine Hydroxygruppe, eine Alkyl- und eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Ketalgruppe oder eine andere Gruppe sitzen, die bei dem Verfahren nicht beeinflußt wird. Außerdem kann die 17-Carbonylgruppe in Alkylhydroxymethylen umgewandelt werden, z. B. das 17«-Methyl-17>j-hydroxy- oder 17ix-Äthyl-17j3-hydroxyderivat durch Zugabe der entsprechenden metallorganischen Verbindung, Alkinylhydroxymethylen, beispielsweise das I7(x-Äthinyl-17/Miydroxyderivat, einschließlich das Halogenalkinylhydroxymethylens, z. B. das 17<x-Chloräthinyl-17/Miydroxydericvat, durch Zugabe des entsprechenden Alkaümetallacetylids, zu Alkenylhydroxymethylen. z. B. das 17(X-AIIyI- 17/J-hydroxyderivat durch Reduktion der entsprechenden 17«-Alkinyl-17j3-hydroxyverbindung: das 17-Carbonyl kann ketalisiert, thioketalisiert oder es kann zu einer 17-Hydroxygruppe reduziert und die letztere kann verestert werden.

Die beschriebenen Verfahren schaffen eine neue, eigenartige und gangbare Synthesemöglichkeit zum entsprechenden natürlichen Sexualhormon Equilin, wenn, wie in Fig. II gezeigt wird, die Gruppe R' eine Methylgruppe bedeutet, was im folgenden ausführlicher beschrieben wird:

Das Östratetraenol (VI) wird nach den oben beschriebenen Verfahren über die Zwischenverbindungen (VII)₁ (VIII) und (IX) in das Mesylat (X) überführt. Dieser Ester wird durch Reduktion mit L.ithiumaluminiumhydrid gespalten und der entstandene Alkohol (XI) durch Erhitzen mit Methylmagnesiumhalogenid bei einer Temperatur von über 100⁰C in das Östratetraen-

diol (XII) überführt, das unter Oppenaucr-Bedingurigen oder mit Essigsäureanhydrid-DimelhyIsulfoxid-reagens /x\ tiquilin (XIII) oxidiert wird.

Wahlweise wird das Diol (IX) wie oben durch Erhitzen mi! einem Mcthylmagnesiumhalogenid demethylicrt, das entstehende Triol (XIV) durch Erhitzen mit Methanstilfonylchlorid in Pyridin in das Öslraielraen (XV) überführt und das letztere durch Lilhiumhydridrcduktion zu dem Diol (XII) gespalten, das wie oben zu Equilin oxidiert wird. In einer Variante dieses wahlwcisen Synthesewegs wird das Triol (XIV) in ein 3,17-Diacylat (z. B. 3,17-Diformiat oder diaeetat) umgewandelt, das in das entsprechende Öslratetraeni.17-diacylat überführt und durch Esterhydrolyse in Equilin (XIII) umgewandelt wird. Nach einer anderen Variante wird das Diol (IX) durch Umsetzung mit Methansulfonyichlorid in Pyridin und Dimethylformamid unter Bildung des Formylesters des Alkohols(XI) dehydratisiert, der, beispielsweise mit einer Base, zu (XII) hydrolysiert wird.

neuen, eigenartigen und gangbaren Synthcseweg zu Verbindungen, die aus natürlichen Steroiden nur schwierig oder überhaupt nicht erhalten werden können, wenn die Gruppe R¹ mehr als 1 Kohlenstoffatom aufweist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel A sind weiße, kristalline Feststoffe, die in Wasser praktisch unlöslich und im allgemeinen in polaren organischen Lösungsmitteln, wie /.. B. Dimethylaceiamid, löslich sind. Die Untersuchung der nachfolgend beschriebenen, e-findungsgemäß hergestellten Verbindungen mittels Infrarot-, Ultraviolett- und NMR-(kernmagnetischc Rcsonanz)-Spektralanalyse bestätigte die oben angegebene Molekülstruktur. Die oben beschriebenen physikalischen Eigenschaften zusammen mit der Natur der Ausgangsverbindiingen. der Elemcntaranalyse und den daraus gewonnenen Produkten erhärtet weiterhin die oben angegebene Molekülstruktur.

In dem Produkt einer Totalsynthese, die keinen geeigneten Spaltungsschritt umfaßt, liegen die erfindungsgemä'ßen Verbindungen, die die 13/J-Konfiguralion aufweisen, in Raccmatform vor, wie in den meisten der folgenden Beispiele. Die Racemaie werden nach der Iloreau-Reichstein-Übereinkunft,die von Fieser und Fieser, Steroids (1959). S. 336. bestätigt wurde, als ( ±)-13ß-Verbindungen bezeichnet, wobei das Enantiomere der I3j3-Konfiguration als d-Form und dessen Antipode, das Enantiomere der I3a-Konfiguration, als 1-13/J-Form bezeichnet wird, so daß das Racemat die dl-13/3- oder {±)-\3ß-Verbindung darstellt. Es muß hervorgehoben werden, daß die enantiomorphe Konfiguration durch die erfindungsgemäßen Verfahren nicht beeinflußt wird, so daß, wenn das Ausgangsmatcrial ein Racemat ist. auch das Verfahrensprodukt ein Racemat darstellt, und, wenn das Ausgangsmaterial eine bestimmte enantiomorphe Konfiguration aufweist, auch das Verfahrensprodiikt derselben enantiomorphen Reihe angehört.

Im allgemeinen zeigen die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen qualitativ variierende hormonale Wirkungen im Tierversuch, wie durch pharmakoiogische Versuche nach Standardtestverfahren gezeigt wurde, und viele von ihnen zeigen östrogene und lipoidsenkende Aktivitäten, und/oder die Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Steroide mit den genannten oder anderen Hormonaktivitäten brauchbar. Beispielsweise können die 8-Hydroxygona-l,3,5(IO)-triene zu den Gonal.3.5(IO),7-tetraenen dehydratisiert werden, die pharmakoiogische Wirksamkeil aufweisen, wie dies eingehender in der deutschen Patentschrift 16 18 070 der Anmelderin beschrieben ist. Die 8-Hydroxygonal,3,5(10).9(l l)-tetraene sind, wie bereits oben erwähnt. Zwischenprodukte für die 8-Hydroxygona-l,3,5f 10)-triene.

Die hypoeholesterinämische Aktivität wurde wie folgt bestimmt: Man verabreichte die zu untersuchende Verbindung 9 Tage lang täglich subkutan in Öl an erwachsene männliche Ratten. Fünf Tiere erhielten jeweils die zu untersuchende Verbindung und fünf Kontrollticrc bekamen Öl ohne die Verbindung injiziert. Am 10. Tag wurden Blutproben entnommen und auf den Cholcsterin-Gehalt untersucht. Die Wirksamkeit der Festverbindung im Verhältnis /u Östron bezüglich der Erzeugung einer gleichen Abnahme in der Blutcholesirrin-Konzentration wird aus einer Dosis-Reaktionskurve berechnet, die den Versuchsergebnissen angepaßt ist.

DlC Östrogene Aktiv!*-.*¹. wurHp fnlpondcrm.ii.W'n

bestimmt: Die zu untersuchende Verbindung wird an imentwickeltz weibliche Mäuse auf Tagesbasis i Tage lang in einzelnen Dosierungen subkutan in Öl verabreicht. Acht Tiere werden für jede Dosierung verwendet, und acht Kontrolltiere erhalten nur Öl injizier;. Die Tiere werden am 4. Tag getötet, die Uteri entfernt und gewogen. Östrogene Wirkstoffe verursachen einen Anstieg des Uterus-Gewichtes. Die Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindung im Verhältnis zu östron bezüglich der Erzeugung eines gleichen Anstieges des Uterus-Gewichtes wird aus einer Dosis-Reaktionskurve, angepaßt an die Versuchsergebnisse, berechnet. Wenn auch östrogene Mittel im a'ilgemeincn eine hypoeholesterinämische Aktivität aufweisen, führt jedoch ihre Östrogcnwirkung zu einem derartigen Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, daß sie für eine praktische Anwendung in der Therapie der Herabsetzung des Blutcholesterin-Spiegels nicht in Frage kommen. Es war daher auf diesem Gebiet ein langangestrebtes Ziel. Steroid-Verbindungen aufzufinden, die eine bestmögliche Trennung von hypocholesterinämischer und östrogener Aktivität aufweisen. Es ist daher das Verhältnis der hypocholesterinämischen Wirkung zu ihrer östrogenen Wirkimg cm echtes Kennzeichen für die Brauchbarkeit eines Steroids bei der Herabsetzung des Bluicholesterin-Spiegels.

Die mit einer repräsentativen Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltener. Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle summarisch wiedergegeben. In dieser Tabelle werden die hypocholesterinä'mischen und östrogenen Wirksamkeiten als Prozentsatz der Aktivität der bekannten Verbindung Östron angegeben.

Alle Verbindungen in der nachstehenden Tabelle zeigen eine hohe absolute hypoeholesterinämische Wirksamkeit und/oder eine gute Trennung von östrogenen und hypocholesterinämischen Aktivitäten.

Viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen ferner in Standard-Tests andere brauchbare pharmakoiogische Aktivitäten. Beispielsweise zeigt

dI-17ix-Äthinyl-3-meihoxy-13-methylgona-1.3,5(10),9(ll)-tetraen-17^-ol eine Aktivität hinsichtlich der Senkung der Klebrigkeit der Blutplättchen. Das experimentelle Verfahren zur Messung der Thrombozyten-Schutzwirkung und die mit der vorstehenden Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend angegeben.

14

R¹

dl oder c	I ,9,11,	R1	R	χ	Östrogene Aktivität	Hypo- cholesterin- ämische Aktivität	60	Verhältnis
					(A)	(B)	600	(B./A)
dl	Ja	C2H5	CH3	= CO	0,02	3000
dl	Ja	CH3	CH3	= co	0,05	12000

C₂H₅ CH₃ = C

CH3	CH3
CH3	CH3
C2H5	CH3

d! Ja

dl Ja

di Ja

dl Ja

dl Ja CH₃

dl Ja CK₃ CH₃

dl Ja CH₃ CH₃

dl Ja C₂H₅ CH₃

dl Nein C₂H₅ CH₃

dl Nein C₂H, CH₃

dl Nein C₂H₅ CH,

dl Ja C₁H, CH,

dl Ja (II, CH,

C₂H₅

OH

= CHOH = CHOAc = CHOH

= CHOH

C=CH

= C

\ OH

= CHOAc

C=CH = C

OH = CO

C₂H₅ = C

OH CHOfI

(H,

\ OH

cn,

OH 0,08

0,02

1,6

0,2

0,05

0,04

0,07

600 —

350 4400

280 —

400 20000

400 —

600 1 000

100

680

70

60

R5

700

5000

1400

1 500

I 200

140

1.8

2(HKl

III

Die Verbindungen werden auf ihre Kapazität zur Inhibierung von Adenosindiphosphat (ADP)-induzierten Reduktion der zirkulierenden Thrombozyten in Kontrollgruppen und behandelten Gruppen von männlichen Sprague-Dawley-Ratten untersucht Es wird eine zur Kontrolle bestimmte Herzblut-Probe entnommen und die Verbindung an die Versuchsgruppe mit einer Anfangsdosis von 100 mg/kg oder darunter, je nach der Natur der zu untersuchenden Verbindung, verabreicht Nach 30 Minuten werden 15 mg/kg ADP in die Beinvene injiziert Herzblut-Proben werden bei 20, 40 und 60 Sekunden entnommen. Der Kontrollgruppe wird lediglich ADP verabreicht Es werden an allen Blutproben Blutplättchen-Zählungen mit einem Coulter-Zähler durchgeführt, die Resultate aufgezeichnet und der Prozentsatz der Inhibierung bestimmt Aktive Verbindungen werden bei niedrigeren Konzentrationen untersucht und die Ergebnisse als die niedrigste Dosis angegeben, die eine signifikante Inhibierung der ADP-Wirkung aufweist Wenn in diesem System Steriode untersucht werden, werden sie oral über einen Dosisbereich von 0,5 bis 10 mg/kg 18 bis 20 Stunden vor dem Zeitpunkt verabreicht, an dem die Ratten mit ADP angeregt werden.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben:

Prozentuale Reduktion der Thrombozyten

15 mg/kg 15 mg/kg ADP + 10 mg/kg ADP dl-17o-Äthinyl-3-methoxy-

13-methylgona-1,3.5(10),9( 11 )-

tetraen-17/J-ol

30 Sek.

60 Sek.

120 Sek.

57% 27% 23%

35% 19% 17%

Die pharmazeutischen Präparate, die Verbindungen der Erfindung enthalten, können in flüssigen oder festen Formen formuliert werden, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Puder, dispcrgierbare Granulate. Cachets und dergleichen, indem man sie mit üblichen Trägerstoffen kombiniert. Zu solchen üblichen Trägerstoffen gehören Magncsiumcarbonat oder -stcarat, Talk, Zucker, Lactose. Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine. Tragantgummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymcihylccllulosc, niedrigschmelzendcs Wachs und Kakaobutter. Verdünnungsmittel. Geschmacksmittel. Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder (abelttenlöscnde Mittel können ebenfalls verwendet werden. Puder und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99% an aktivem Bestandteil. Das aktive Steroid kann mil einem zum Einkapseln dienenden Material mit oder ohne andere Trägerstoffc formuliert werden.

Flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder r'mulsionen können ebenfalls verwendet werden. Zu solchen Präparaten gehören Dispersionen in einem pharmazeutisch geeigneten flüssigen Träger, wie Erdnußöl oder sterilem Wasser, der vorzugsweise ein nichlionisches grenzflächenaktives Mittel enthält, wie Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen, beispielsweise Sorbitan (/. B. Polyäthylcnoxydfettsäiireester, wie Tween 80), wässerige Stärke in Natriumcarboxymethylcellulosclösiing. wässeriges Propylenglykol oder Polyäthylcnglykol. So kann eine Wasser-Propy lenglykollösung zur parenteral Injektion verwendet werden, und wässerige Suspensionen, die zur oralen Anwendung geeignet sind, können unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.

Die Verbindungen können in Einheitsdosisform vorliegen, wobei die Dosiseinheit an jeweiligem aktivem Steroid beispielsweise 0,1 bis 200 mg je nach der Art des

ίο gewünschten therapeutischen Effekts beträgt. Die Einheitsdosisform kann als verpackte Zusammensetzung, z. B. verpacktes Pulver, Fläschchen oder Ampullen oder beispielsweise in Form von Kapseln, Cachets oder Tabletten oder in jeder beliebigen Menge dieser verpackten Form, vorliegen. Die pharmazeutischen

Präparate können auch praktisch nur aus dem aktiven Steroid bestehen, wenn dieses in einer Einhei*sdosis-

form vorliegt

Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden

Beispiele, in denen die Temperaturen in ⁰C angegeben sind, die Infrarotabsorptionsdaten (IR) sich auf die Lage der Maxima beziehen und in cm-' angegeben sind und die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) sich auf die Lage der Maxima beziehen und in ππμ angegeben sind, wobei Zahlen in Klammern die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben, näher erläutert.

Beispiel 1

jo Kaliumcarbonat (28,0 g) wurde zu (±)-3-Methoxyöstra-1,3,5-(10),8-tetraen-17-on (28,0 g) in Benzol (550 ml) und Hexan (150 ml) zugegeben und das Gemisch bei 0°C gerührt. Feste m-Chlorperbenzoesäure (19,0 g) wurde dann im Verlaufe von 5 Minuten zugefügt und das

j5 Gemisch 10 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung (500 ml) zugesetzt und nach weiterem 10 Minuten langem Rühren, unter Erwärmung bis auf Raumtemperatur, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt und mit 5°/oiger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (NajSC^), filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wurde mit Äther unter Rückfluß erhitzt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Man erhielt (±)-8,9-Epoxy-3-methoxyöstra-l3.5(IO)-trien-17-on (243 g); Schmelzpunkt 132 bis 136°; IR 1745.

Beispiel 2

V) (±)-8,9-Epoxy-3-methoxyöstra-l.3,5(10)-trien-l7-on (3.00 g. Schmelzpunkt 127 bis 131°) und Benzoesäure (2.0 g) in Chloroform (75 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Äther/Äthylace-

,-, tat (I : 2) wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung. Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (NajSO*). Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das farblose Öl in Äthqr bei Raumtemperatur

bo stehen. Die erhaltenen winzigen, farblosen Prismen wurden abfiltriert, und man erhielt (±)-8-Hydroxy-3-melhoxyöstral,3.5(tO).9(il)-ietraen-l7-on (2,00 g): Schmelzpunkt 148 bis 150": IR: 3450 und 1740; UV: 259 (17 400).

Analyse für CiqIImOi:

Berechnet: C" 76.48%. 117.43%:
gefunden: C 76.58%. H 7.39%.

Beispiel 3

Zu (±)-3-Methoxyöstra-13,5(10),8-tetraen-17-on (6,00 g) in Benzol (175 ml) und Hexan 35 ml) wurde Kaliumcarbonat (6,0 g) zugesetzt, das Gemisch auf 0° abgekühlt m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) zugefügt und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer 5%igen Kaliumcarbonat-Lösung (200 ml) abgestoppt und das Gemisch ein paar Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt Nach Verdünnen der organischen Schicht mit Äther wurde mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der gelbe Rückstand mit Äther/Petroläther bedeckt zum Sieden erhitzt und dann stehengelassen. Der weiße kristalline Niederschlag des Rohproduktes (4,7 g) mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 136° wurde in siedendem Benzol gelöst mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Superce!) in heißem Zustand filtriert Das Gemisch wurde auf ein kleineres Volumen gebracht und dann bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehengelassen. Die Prismen wurden filtriert, und man erhielt (±)-8-Hydroxy-3-methoxyöstra-l34(10)3(l1)-tetraen-17-on (3,63 g)_; Schmelzpunkt 152-bis 155°; IR: 3450 und 1740; UV: 259 (19 300).

getrocknet (Na₂SO₄), Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde ein weißer kristalliner Feststoff erhalten, der in siedendem Hexan, das einige Tropfen Benzol enthielt, heiß filtriert wurde. Das Filtrat wurde zum Sieden erhitzt, um alle Feststoffe in Lösung zu bringen und dann zur Kristallisation stehengelassen. Die erhaltenen farblosen Plättchen wurden filtriert und man erhielt (±)-8,9-Epoxy-13-äthyl-3-methoxygona-13,5(10)-trien-17-on (2,18 g)_; Schmelzpunkt 125,5 bis 127°; IR: 1730; UV: 237,277 und 286 (13 000,1600 und 1600).

30

Analyse für Ci₉l·

Berechnet: C 76,48%, H 7,43%; gefunden: C 76,50%, H 7,24%.

Beispiel 4

Eine Lösung von (±)-8-rtydroj./-3-methoxyöstra-134(10)3(11)-tetraen- 17-on (J₁OO g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde mit 5%iger. Palladium-auf-Kohle-Katalysator (1,5 g) in absolutem Äthanol (50 cc), welches bei einer Atmosphäre mit Wasserstoff vorbehandelt worden war, bis zur Beendigung der Gasaufnah- me hydriert Die Lösung wurde zweimal unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Äthanol im Vakuum entfernt Das zurückbleibende öl wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenähme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das sich ergebende farblose Öl mit Äther bedeckt. Die Filtration lieferte weiße Kristalle von (±)-8-Hydroxy-3-methoxyöstra-134(10)-trien-l7-on (246 g); Schmelzpunkt 136 bis 138°; IR: 3450 und 1740.

Analyse für Ci₉H₂₄O₃: Berechnet: C 7537%, H 8,05%;

gefunden: C 76,03%, H 8,13%. ^

Beispiel 5

(±)-1 S-ÄthylO-methoxygona-134(10),8-tetraen-17-on (3,00 g) in Benzol (25 ml) und m-Chlorperbenzoesäure (2,0 g) in Benzol (25 ml) wurden gleichzeitig unter en Rühren zu Kaliumbicarbonat (2 g) in Hexan (70 ml) bei 0° im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren 15 Minuten lang bei 0" fortgesetzt Der erhaltene weiße Niederschlag wurde rasch filtriert, das Filtrat in einem <><; Scheidetrichter mit Äther gewaschen. Der Extrakt wurde dann mit 5%igem Natriumhydroxid, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und Berechnet: C 76,89%, H 7,74%; gefunden: C 77,18%, H 7,61%.

Beispiel 6

( ±)-13-Äthyl-3-methoxygona-l ,3,5(10),8-tetraen-17-on (24,0 g) in Benzol (500 ml) und Hexan (140 ml) wurden mit Kaliumcarbonat (24,0 g) behandelt, das Gemisch bei 0° gerührt und dann feste m-Chlorperbenzoesäure (16,0 g) im Laufe von 5 Minuten zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei 0° gerührt, 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung (500 ml) zugesetzt und das Rühren weitere 10 Minuten lang fortgesetzt wobei man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene Öl mit Äther bis zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Man erhielt nach Filtration weiße Kristalle von (±)-8,9-Epoxy-13-äthyl-3-methoxygona-13.5(10)-trien-17-on (15,0 g); Schmelzpunkt 120 bis 125°.

Beispiel 7

(± )-83-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona-13,5( 10)-trien-17-on (5,00 g) und Benzoesäure (2,0 g) in Chloroform (100 ml) wurden 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äther/Äthylacetat mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und kurz getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene gelbe Öl in Äther bei 10° zur Kristallisation stehen. Die Filtration lieferte weiße Kristalle von (±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-13,5(10),9(11)-tetraen-17-on (3,0 g); Schmelzpunkt 118 bis Ϊ2Γ; IR: 3450 und 1725; UV: 258 (£7 600).

Analyse für C₂₀H₂₄O₃: Berechnet: C 76,89%. H 7.74%; gefunden: C 7639%, H 7,47%.

Beispiel 8

(± )-8- Hydroxy 3-methoxy-13-älhylgona-13,5(10)3(11)-tetraen-17-on (10,0 g, aus Beispiel 1) in absolutem Äthanol (250 ml) wurde in Gegenwart von 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator (4,0 g) und absolutem Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck vorbehandelt worden war, bis zur Beendigung der Gasaufnahme hydriert. Die Lösung wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Äthanol im Vakuum entfernt. Das erhaltene öl in Methylenchlorid wurde mit

Aktivkohle (Nuccbar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtn'erhilfsmiuels (Supercel) filtriert. Nach Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum wurde das erhaltene farblose öl in siedendem Äther bei Raumtemperatur zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Die erhaltenen farblosen Prismen wurden abfiltriert, und man erhielt (±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on (7,6 g); Schmelzpunkt 127 bis 129" mit teilweiser Verfestigung und anschließendem Schmelzpunkt von 147 bis 149°. IR: 3450 und 1740.

Analyse für C₂₀H₂₆O₃:

Berechnet: C 76,40%, H 8,34%; gefunden: C 76,49%, H 8,19%.

15

Beispiel 9

(±)-3-Methoxyöstra-U^(10)3-tetraen-17-on,äthylenketal (6,00 g) in Benzol (175 ml) und Hexan (40 ml) wurden auf 0° abgekühlt und dann mit wasserfreiem Kaliumcarbonat 6,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) behandelt Nach 4 Minuten langem Rühren bei 0° wurde die Lösung mit 5%iger wässeriger Kaliumcarbonat-Lösung (500 ml) abgeschreckt und noch eir, paar Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SQj). Nach Ritration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene farblose Öl in siedendem Äther mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation geritzt Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur erhielt man weiße Kristalle von

(± )-3-Methoxy-83-epoxyöstra-13,5( 10)-trien-17-on, äthylenketal (5,0 g); Schmelzpunkt 127 bis 129,5°; UV: 235(12 200).

40

Berechnet: C 73,66%, H 7,66%; gefunden: C 7339%. H 7,42%.

Beispiel 10

(± )-3-Methoxy-83-epoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on.äihylenketal (4,00 g) und Benzoesäure (3,0 g) in Chloroform (150 ml) wurden 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das öl in Äther mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation geritzt. Men erhielt nach Filtration winzige weiße Prismen von (±)-3-Methoxy-8-hydroxyöstra-1,3,5(10)^(1 l)-tetraen-17-on,äthylenketal (2,18 g). Schmelzpunkt 139 bis 141°; IR: 3180 und 1680; UV: 258 (18 850).

b0

Berechnet: C 73,66%, H 7,66%; gefunden: C 73,80%, H 7,61%.

Beispiel Ii

(±)-3-Methoxy-8-hydroxyöstra-1,3,5(10),9( 11 )-tetraen-l7-on,äthylenketal (1,36 g) in absolutem Äthanol (75 ml) wurde in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (030 g) und absolutem Äthanol (25 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysators vorbehandelt worden war, hydriert, bis die Aufnahme beendet war. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Äthanol im Vakuum entfernt. Das erhaltene öl wurde in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) nitriert Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man den Rückstand in Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt winzige, glänzende Nadeln von (±)-3-Methoxy-8-hydroxyöstra-13,5(10)-trien-17-on,äthylenketal (0,69 g); Schmelzpunkt 131 bis 132°; IR:3480.

Analyse TOrC₂₁H₂₈O₄:

Berechnet: C 73,22%, H 8,19%
gefunden: C 73,05%, H 8,10%.

Beispiel 12

(± )-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17-on.äthylenketal (12,0 g) in Benzol (250 ml) und Hexan (70 ml) wurden auf 0° abgekühlt und dann un'rr Rühren mit Kaliumcarbonat (12.0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (8,0 g) behandelt Das Rühren wurde bei 0° 7 Minuten lang fortgesetzt Das Gemisch wurde schnell durch Zugabe von 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (300 ml) abgeschreckt und das Rühren ein paar Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der schwachgelbe Rückstand mit siedendem Äther aufgeschlämmt und zur Kristallisation abkühlengelassen. Man erhielt weiße Prismen des Rohproduktes (10,9 g), Schmelzpunkt 162 bis 166°. Eine Probe (1,90 g) wurde für Analysenzwecke durch Auflösen derselben in siedendem Benzol, Verdünnen mit Hexan (zweimal die Benzolmenge), Einengen der Lösung auf dem Dampfbad auf die Hälfte des Volumens und anschließendes Stehenlassen gereinigt Man erhielt große farblose Prismen von (±)-3-Methoxy-13-äthyl-8,9-eppxygona-1,3,5( 10)-trien-17-on,äthylenketaI (1,70 g); Schmelzpunkt 175 bis 178°; UV: 235,5 (12 900).

Analyse für C22HI₈O₄:

Berechnet: C 74,13%, H 7,92%;
gefunden: C 74.18%, H 7,82%.

Beispiel 13

(± )-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthylgona-13,5(10)-trien-17-on,äthylenketal (9,00 g) und Benzoesäure (5,0 g) in Chloroform (200 mi) wurden 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat/ Äther mi. 5"%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration uni/ Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in siedendem Äther abkühlen. Die Kristallisation wurde Hurch Ritzen mit einem Glasstab unterstützt. Man erhielt weiße, glänzende Plättchen von (± )-3-M ethoxy-8-hydroxy-13-äthylgona-133( 10)-9( 11 )-tetraen-17-on,äthylenketal (6,14 g); Schmelzpunkt 145.7°; IR:3390und 1660;UV:260(19 200).
Analyse für C₂₂H₂₈O₄:

Berechnet: C 74,13%, H 7,92%;

gefunden: C 74,01%, H 7,71%.

Beispiel 14

(±)-3-Methoxy-8-hydroxy-13äthylgona-U.5(IO),9(11)-tetracn-l7-on,äthylenketal (6,00 g) in absolutem Äthanol (200 ml) wurde in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (3,0 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck so lange vorbehandelt worden war, bis die Sättigung des Katalysators vollständig war, bis zur Beendigung der Gasaufnahme hydriert. Nach Filtration unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) und F.ntfernen des Äthanols im Vakuum wurde das erhaltene Öl in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandeil. Das Gemisch wurde unier Zuhilfenahme eines liltricr· hilfsmittels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ den Rückstand in heißem Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen und erhielt Weiß? Kristalle vnn i + i-^-MtMhnxv-H-hv-

droxy· 13-äthylgona-1.3,5( 10)-trien-17-on.äthylenkelal (4.20g);Schmelzpunkt 166bis 168 :IR:36OO.

Analyse für C>>l 1 hOj:

Berechnet: C 73.71%, M 8.44%; gefunden: C 73.62%, 118,58%.

Beispiel 15

(± )-3-Methoxyöstra-1.3.5( 10).8-tetraen-17/i-ol (3.00 g) in Benzol (100 ml) und Hexan (30 ml) wurden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,0 g) behandelt und das Gemisch auf 0" abgekühlt. m-Chlorperbcnzoesäurc (2,00 g) wurde zugesetzt und 3'/.' Minuten lang bei 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer 5%igen Kaliumcarbonat-Lösung (200 ml) abgeschreckt, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung. Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na^SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther bedeckt, aufgeschlämmt und bei Raumtemperatur zur Vervollständigung der Ausfüllung stehengelassen. Man erhielt ein Gemisch aus (± )-3-Methoxy-8.9-epoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol und (±)-3-Methoxyöstra-1.3,5(10).9(1 l)-tetraen-8.l70-diol (1.95 g); Schmelzpunkt 159 bis 167°.

Beispiel 16

(±)-3-Methoxyöstra-1.3,5(10)-8-tetraen-17/?-ol (9.0 g) in Benzol (250 ml) und Hexan (25 ml) wurde auf 0" abgekühlt und mit Kaliumcarbonat (9.0 g) behandelt. m-Chlorperbenzoesäure (6.0 g) wurde unter Rühren zugegeben und das Rühren 15 Minuten lang bei 0° fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (NajSOi). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in heißem Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt in Form weißer Kristalle (±)-3-Methoxy-8.9-epoxyöstra-1.3.5(10)-trien-17#-ol und (±)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),9(11)-tetraen-8,17ß-diol (5,57 g); Schmelzpunkt !47 bis 149°. Die Mutierlaugen aus der obigen Filtration enthielten zum größten Teil das nichtkristalline Epoxyd und wurden im Vakuum verdarrrnft. Zurück blieb ein Material, welches zur Umwandlung in das reine (±)-J-MelhoxyöstrH l.3,5(IO).9(ll)-tetraen-8,17/f-diol, wie in Beispiel 18 beschrieben, geeignet war.

B e i s ρ i c I 17

Das Produktgemisch von Beispiel 15 (1,87 g) und Benzoesäure (1,0 g) in Chloroform (50 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Chloroforms im Vakuum wurde der

ίο Rückstand in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonatl.ösung. Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (NazSO^. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in Äther /ur

Γ) Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt prismenartige Nadeln von ( ±)-3-Methoxyöstra-I.3-5(IO).9(I l)-tetraen-8.170-diol (1.42 g); Schmelzpunkt 17 5 bis 176 :1R: 3420.3260 und 1635: UV:259(16 400).

Beispiel 18

Das Produktgemisch von Beispiel 16 (4,00 g) und Benzoesäure (3.0 g) in Chloroform (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand in

y, Allylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Nalriumchlorid-L-ösung gewaschen und gr'rocknet (Na2.SC>.»). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in siedendem Äther bei Raumtemperatur

κ, /ur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt in Form farbloser Prismen (±)-3-Methoxyöstra-1.3.5(10).9(11)-tetraen-8.l7/?-diol (3,43 g) Schmelzpunkt 176 bis 178°; IR:3450,3260 und 1630; UV:259(18 000).

Analyse fürCiqhb-tOj:
^!l Berechnet: C 75.97%. 118.05%:
gefunden: C 75,66%, H 8,04%.

Der Rückstand aus den Mutterlaugendes Beispiels 16 (welche zum größten Teil das nichtkristalline Epoxyd

ίο enthalten) in Chloroform (100 ml) mit einem Gehalt an Benzoesäure (4,0 g) wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand genau so. wie zuvor beschrieben, verarbeitet. Man erhielt rohes (±)-3-

4-, Methoxyöstra-1,3,5(1O),9(ll)-tetraen-8.I70-diol (2,35 g) Schmelzpunkt 150 bis 153". Es wurde durch Auflösen in siedendem Methylenchlorid und Stehenlassen der Lösung gereinigt. Man erhielt einen flockigen, weißen Feststoff von (±)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),9(l 1)-tetra-

,n en-8.170-diol (1.52 g): Schmelzpunkt 173 bis 175°

Beispiel 19

(±)-3-Methoxyöstra-13,5(10),9(11)-tetraen-8,!7/?-dioi (3.75 g) in absolutem Äthanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurden in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (2,0 g) und Äthanol (50 ml) welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck se lange vorbehandelt wordem war, bis der Katalysator gesättigt war, so lange hydriert, bis die Gasaufnahme

bo beendet war. Nach Filtration unter Zuhilfenahme eine« Filtrierhilfsmittels (Supercel) und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene Öl ir Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrier-Hilfsmittels (Superce!) filtriert, das Lösungsmitte! irr Vakuum entfernt, der Rückstand mit Äther gekochi und zur Vervollständigung der Kristallisatior stehengelassen. Man erhielt (±)-3-Methoxy

i)Slfii(J,5(tO)trien-8.l7/} diol (3,26 g) in Form eines weißen, flockigen, kristallinen feststoffe; Schmelzpunkt 178 bis 180" ; IR: 3360 und 3280.

Analyse für C

Berechnet: C 75,46%, H 8.67%;
gefunden: C 75.30%, H 8,39%.

Beispiel 20

(±)-3-Methoxy-l3.l7«-diäthylgona-1,3,5(IO),8-tetraen-170-ol (12,0 g) in Benzol (250 m!) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (12,0 g) und Hexan (70 ml) behandelt und das Gemisch auf 0^u abgekühlt. m-Chlorperbenzocsäurc (8,0 g) wurde unter Rühren zugesetzt und die Lösung 8 Minuten lang bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger Kaliumcarbo na'-l-östing (250 ml) abgeschreckt und 10 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht mit Äthylacctai vprHiinni, mil 'i'Wiigpr Natriumhydroxid-Lösung. Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO<). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der gummiartige Feststoff mit Äther aufgeschlämmt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt in Form weißer, glänzender Plättchen

(±)-3-Methoxy-8.9-epoxy-l3,l7«-diäthylgona-1.3,5(10)-trien-17/?-ol (11.5 g); Schmelzpunkt 147 bis 152"; IR: 3480; UV: 235 (12 300). Eine Probe aus einer früheren Herstellung ergab folgende Analyse:

Analyse für CjjHioOj.

Berechnet: C 77,15%, H 8,83%;
gefunden: C 76.84%. H 8.47%.

Beispiel 21

(± )-3-Mcthoxy-8,9-epoxy-13,17«-diäthylgona-1,3,5(IO)-trien-170-ol (11.5 g) und Benzoesäure (8,0 g) in Chloroform (250 ml) wurden 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt. und man erhielt (±)-3-Methoxy-13,17(X-diäthylgonal.3.5(10).9(l 1)-tetraen-8.17j3-diol (6,50 g) weißen kristallinen Feststoff. Schmelzpunkt 161 bis 164°; IR: 3450. 3360 und 1640; UV: 261 (18 200).

Analyse für C22H30OJ:

Berechnet: C 77,15%, H 8,83%;
geiunden: C 77,18%. H 8,77%.

Re i spiel 22

(± )-3-Methoxy-13,17*-diälhylgona-1 Λ5( 10)S(\ 1 )-tetraen-8,17/?-diol (4,00 g) in absolutem Äthanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (2,00 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck vorbehandelt worden war, bei der Katalysator gesättigt war, so lange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Nach Filtration unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene Öl in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ den Rückstand in siedendem Äther zur Kristallisation stehen und erhielt farblose Prismen von (±)-3-Methoxy-13,17a-diäthylgonal,3.5(IO)-tricn-8.l7/Jo! (2,50 g); Schmelzpunkt 156 bis 158°; IR: 3510.

Analyse für C₂₂H I₂Oi:

Berechnet: C 76.70%, H 9,36%;
gefunden: C 76.55%, H 9,07%.

Beispiel 23

(± )-3-Methoxyöstra-13.5(10),8-tetraen-17/?-ol (15,0 g) in Pyridin (50 ml) und Essigsäureanhydrid (40 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der erhaltene weiße, kristalline Niederschlag filtriert und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Methylchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsrnittcls (Supercel) filtriert. Das Methylcnchlorid wurde mittels Sieden auf einem Dampfbad durch absolutes Äthanol ersetzt und dann das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt glänzende Plättchen von (±)-3-Methoxyöstra-1.3.5(10),8-tetraen-l7/?-ol.acetat (15.3 g). Schmelzpunkt H9bisl2l°;IR:174Oundl635;UV:276(l7 2OO).

Analyse für C21 H^Oj:

Berechnet: C 77,27%. H 8,03%;
gefunden: C 77.01%, H 7,83%.

Beispiel 24

(± )-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10),8-tetraen-17/J-ol,acctat (6,00 g) in Benzol (125 ml) und Hexan (35 ml) wurden auf 0° abgekühlt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (6,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) behandelt und 4,5 Minuten lang bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde schnell mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung abgeschreckt (250 ml) und das Rühren einige Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde mit Äther verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO.)). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene farblose Öl in Äther zur Kristallisation stehen. Man erhielt prismenartige Nadeln von (±)-3-Methoxy-8,9-epoxyöstra-1,3,5-(10)-trien-17/?-ol,acetat (3,51 g); Schmelzpunkt 118 bis l2r_:IR:1740;UV:235(l3 100).

Analyse fürC₂i

Berechnet: C 73,66%, H 7,66%;
gefunden: C 73,72%, H 7,33%.

Beispiel 25

(± )-3-Methoxy-8.9-epoxyöstra-1 A5( 10)-trien-17ßol,acetat (4,00 g) und Benzoesäure (2,0 g) in Chloroform (150 ml) wurden 18 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Äthylacetat wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO,4). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Öl mit Äther aufgeschlämmt, und man erhielt als weißen, kristallinen Feststoff (±)-3-Methoxyöstra-13^(10)5(1 l)-tetraen-8,170-diol.17-acetat (3,37 g); Schmelzpunkt 174 bis 176°; IR: 3600. 1720 und 1630: UV: 258 (17 600).
Analyse für C21H26O4:

Berechnet: C 73.66%, H 7,66%;

gefunden: C 7335%, H 7,69%.

Beispiel 26

(±)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),9j_wt1)-tetraen-8,17/idiol.17-acetat (2,53 g) in absolutem Äthanol (150 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurden in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (1,0 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysators vorbehandelt worden war, so lange hydriert, bis die Gasaufnahme beendet war. Nach Filti ation durch unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Öl in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmitlels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ den Rückstand in Benzol-Hexan (1 :1) zur Vervollständigung der Kristallisation stehen und erhielt einen weißen, kristallinen Feststoff von (±)-3-Methoxyöstra-1,3,5(IO-trien-8,170-diol,17-acetat (1,83 g); Schmelzpunkt 143 bis 144°: IR:3460 und 1720.

Beispiel 27

(±)-3-Methoxyöstra-l,3,5(lO)-trien-8,170-diol (3,20 g) in Pyridin (15 ml) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Eine kleine Menge Äther wurde zur Erleichterung der Kristallisation zugesetzt. Nach Abblasen des Äthers mit Stickstoff und Filtration wurde ein weißer, kristalliner Niederschlag erhalten. Nach dem Trocknen wurde dieser Feststoff in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und das erhaltene farblose öl in siedendem Hexan mit einer kleinen Menge Benzol zur Entfernung von Trübung behandelt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden farblose Prismen von (±)-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10)-trien-8,l70-diol-17-acetat (2,71 g) erhalten; Schmelzpunkt 140,5 bis 142,5°; IR: 3460 und 1725.

Analyse für C₂i H₂₈O₄:

Berechnet: C 73,22%, H 8,19%;
gefunden: C 73,17%, H 8,04%.

Beispiel 28

d-(-)-3-Methoxyöstra-13,5(1O),8-tetraen-170-ol(3,OO g) in Benzol (100 ml) und Hexan (25 ml) wurden auf 0° abgekühlt, mit Kaliumcarbonat (3,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (2,00 g) behandelt und 10 Minuten lang bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt und noch einige Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Kaliumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde als nichtkristallisierbares öl d-S-Methoxy-e^-epoxyöstra-13,5(10)-trien-17/3-ol und d-(-)-3-Methoxyöstra-13,5(10)3-(11)-tetraen-8,17/?-diol erhalten. Das Öl wurde nicht weiter gereinigt sondern als nächstes in reines d-(—)-3-Methoxyöstra-13^(10)5(l 1)-teraen-8,17^-diol. wie in Beispiel 29 beschrieben, überführt

Beispiel 29

Das ölige Gemisch aus Beispie! 28 und Benzoesäure (2,00 g) in Chloroform (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Älhylacetat mit 5% Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und

^r> getrocknet (NajSO^. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in Benzol zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt weiße Kristalle von d-(-)-3-Methoxyöstra-1,3,5(1O),9(11)-teiraen-8,170-diol (2.08 g);

in Schmelzpunkt 130 bis 132°; IR: 3330 und 1635; UV: 258,5(16 350);[«]j·:- 15,7° (C = I₁OO; Dioxan).

Beispiel 30

d-(-)-3-Methoxyöslra-l,3,5(1O),9(1l)-tetracn-8,170-

r. diol (1,98 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohle (1.00 g) in Äthanol (25 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysators vorbehandelt worden war, so lange hydricn, bis die

2» Gasaufnahme beendet war. Nach Filtration unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eine* Filtrier-

r> hilfsmittels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol aufgeschlämmt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt einen weißen, kristallinen Feststoff von d-( + )-3-Methoxyöstra-

jo 1,3,5{ 10)-trien-8,17/?-diol (1,70 g); Schmelzpunkt 146 bis 148°;^:3315;[λ]£>: +32° (C = 1; Dioxan).

Analyse fürCIqHj₆Oj:

Berechnet: C 75,46%, H 8,67%;
j. gefunden: C 75,62%, H 8,40%.

Beispiel 31

(± )-3-Hydroxyöstra-13,5( 10),8-tetraen-17-on,acetat (6,00 g) wurden auf 0° abgekühlt und mit Kaliumcarbonat (6,00 g) und m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) behandelt. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt, das Reaktionsgemisch mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt und daiin einige Minuten lang gerührt Die organische Schicht wurde mit

•1 ·) 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SCu). Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein rotes öl, welches man, aufgelöst in Äther, zur Kristallisation stehenließ.

>o Man erhielt orangefarbene Büschel von Prismen als Rohprodukt (3,88 g); Schmelzpunkt 155 bis 160°. Eine Probe (0,48 g) wurde durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt und lieferte schwachorangefarbene Plättchen von (±)-3-Hydroxy-8,9-epoxyöstra-U,5(IO)-trien-17-on,acetat (033 g); Schmelzpunkt 166 bis 169°; IR: 1740; UV: 228 (10 100).

Analyse für Ca

Berechnet: C 73,60%, H 6,79%;
gefunden: C 73,07%, H 6,48%.

Beispiel 32

(± )-3-Hydroxy-8,9-epoxyöstra-13,5( 10)-trien-17-on,acetat (0326 g) in Natriummethoxid (0,090 g) in Methanol (10 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt und dann das Methanol im Vakuum entfernt Dem Rückstand wurde Wasser (100 ml) und dann in kleinen Anteilen festes Ammoniumchlorid zugesetzt bis das

!: fast njdtral war. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum unter Bildun« eines dunklen Öls entfernt, welches man nit Benzol bedeckte und zur Kristallisation stehenließ. Man erhielt einen dunklen kristallinen Feststoff, ηϊmlich

(±)-3-Hydroxy-8.9-epoxyöstra-13,5(10)-trien-l7-on
(0,150 g); Schmelzpunkt 182 bis 185°; IR: 3280 und 1725; UV: 223 (7300).

Beispiel 33

(±)-3-Methoxyöstra-l,3,5(IO),8-tetraen-17j3-ol (24,0 g) wurde mit 3-M-ätherischem Methylmagnesiumjodid (350 ml) behandelt und unter Argon auf 160° erhitzt; das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 160° gehalten und dann abkühlengeiassen. Das Gemisch wurde mit einer Schicht farblosen Mineralöls bedeckt und dann durch Eintauchen in ein Methanol/Eis-Bad weiter abgekühlt. Es wurde Eiswasser zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde mit verdünnter Essigsäure angesäuert, filtriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt einen gelben Feststoff, welcher in siedendem Methanol/Äthylacetat aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) heiß filtriert wurde. Das Filtrat wurde zur Entfernung von Methanol zum Sieden erhitzt und dann bei - 10° zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt ein Rohprodukt (12,5 g); Schmelzpunkt 218 bis 221°: IR: 3450 und 3180; UV: 272(14 115). Ein Teil (0,37 g) wurde in Methanol aufgelöst, mit .-sktivkohle (Nuchar) beiiandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert. Das Methanol in dem Filtrat wurde durch Äthylacetat mittels Sieden auf einem Dampfbad ersetzt, und man erhielt schwachweiße Prismen von (±)-Östra-13,5(10).8-tetraen-3,17/?-diol (0,20 g); Schmelzpunkt 215 bis 217°; IR: 3450 und 3160: UV: 275(16 200).

Analyse für C18H22O2:

Berechnet: C 79,96%, H 8,20%;
gefunden: C 79,62%, H 8,16%.

Beispiel 34

(± )-Östra-l,3,5(lO),8-tetraen-3,170-diol (3,0 g) in Pyridin (12,0 ml) und Essigsäureanhydrid (6,0 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Redaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen, filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt einen weißen Niederschlag, der in Methylenchlorid aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Nach Entfernen des Lösungsmitteis im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in Methanol zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt als einen weißen, kristallinen Feststoff (±)-Östra-1,3,5(10).8-tetraen-3,170-diol,diacetat (2,83 g); Schmelzpunkt 140 bis 142°; IR: 1765 und 1735; UV:273(13 200).

Analyse für C₂₂H₂₆O₄:

Berechnet: C 74,55%. H 739%;
gefunden: C 75,14%, H 739%.

Beispiel 35

(± )-Östra-13,5(10),8-tetraen-3,170-diol,diacetat (2.10 g) in Benzol (50 ml) und Hexan (15 ml) wurden auf 0° abgekühlt

Es wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (2,10 g) und m-Chlorperbenzoesäure (1,50 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung (150 ml) zugesetzt und Rühren noch einige Minuten lang fortgesetzt. Die

-, organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration ur d Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene öl in Äther zur Kristallisation stehen. Man erhielt (±)-8,9-Epoxyöstra-1,3.5(1O)-trien-3-170-diol, diacetat.

Beispiel 36

3-M-ätherisches Melhylmagnesiumbromid (100 ml)

r, wurde zu (±)-3-Methoxyöstra-1,3.5(10)-trien-8.17/?-diol (4,00 g) zugesetzt, das Gemisch unter Argon auf 185° erhitzt und auf dieser Temperatur IV₂ Stunden lang gehalten. Nach dem Abkühlen wurde durch Eintauchen in ein Eis/Kochsalz-Bad weiter abgekühlt, dann schnell mit Eiswasser abgeschreckt und anschließend auf pinen pH-Wert von / mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Filtration und Trocknen an der Luft erhielt man einen gelben Feststoff, der in Tetrahydrofuran aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfe-

.'·-> nähme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein dunkles öl. das in Methylenchlorid aufgelöst, abgekühlt und zur Unterstützung der Kristallisation mit einem Glasstab geritzt wurde. Man erhielt als

ι» Rohprodukt gelbe Prismen (0,33 g); Schmelzpunkt 163 bis 164°; IR: 3280. Eine Probe (300 mg) in Methanol wurde mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert. Das Methanol wurde durch Äthylacetat durch

π Sieden auf einem Dampfbad ersetzt. Das Gemisch wurde dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen, und man erhielt (±)-Östra-l,3,5(10)-trien-3,8,17jS-triol (130 mg) in Form eines kristallinen Feststoffs; Schmelzpunkt 186 bis 18° (Zersetzung): IR:

3180(breiteOH-Bande).

Beispiel 37

(±)-Östra-13.5(1O)-trien-3,8,170-triol (0.50 g) in Pyridin (5 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) ließ man über

4-j Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktic.-sgemiseh wurde dann in Wasser eingegossen, filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt einen kristallinen Feststoff, welcher in Tetrahydrofuran aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme

in eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol/Hexan aufgeschlämmt. Man erhielt (±)-östra-1.3,5(10)-trien-3.8.170-triol-3.17-diacetat.

Beispi-el 38

Zu vorhydriertem 2%igen Palladium/Calciumcarbonat in Benzol (100 ml) wurde dI-3-Methoxyöstra-13,5(10),8,14-pentaen-17-on.äthylenketal (29.0 g) in

M) Benzol (300 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck so lange behandelt, bis die Gasaufnahme beendet war. Die Lösung wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert. Das Lösungsmittel wurde mittels Sieden durch

Äthanol ersetzt. Man ließ zur Vervollständigung der Kristallisation bei Raumtemperatur stehen. Die Filtration lieferte dl-3-Methoxyöstra-l3,5(10),8-tetraen-17-on.äthylenketa! (17,0 g) in Form weißer Plättchen; Schmelzpunkt 130 bis 132°. Die analytische Probe aus Äthanol hatte einen Schmelzpunkt von 1323 bis 134,0°; UV: 276 (17 200).

Analyse für Cji HmOj:

Berechnet: C 77,27%, H 8,03%;
gefunden: C 77.07%, H 8,00%.

Beispiel 39

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-13.5(lO),8-tetraen-170-ol (10,00 g) in Benzol (300 ml) und Hexan (70 ml) wurden mit einem Eisbad abgekühlt. Wasserfreies Kaliumcarbonat (10,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (8,0 g) wurden zugesetzt und das gekühlte Gemisch genau 5 Minuten lang gerührt; die Reaktion wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung schnell abgeschreckt. Nach dem Rühren .vurden die Schichten getrennt, die organische Schicht mit Äthyiacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄)- Das Gemisch wurde filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Produkt kristallisiert beim Stehen aus Äther aus. Man erhielt dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-170-ol (8,40 g); Schmelzpunkt 140 bis 145°; IR: 3400; UV: 235 (12 300).

Beispiel 40

dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-l 3-äthylgona-1 Λ5( 10)-trien-17-on (1,82 g) und Methanol (100 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rühren mit überschüssigem Natriumborhydrid in kleinen Anteilen behandelt. Dann wurde Wasser zur Vervollständigung der Ausfällung zugesetzt. Trocknung ergab dl-S-Methoxy-e^-epoxy-IS-äthylgona-133(1O)-trien-170-ol (1,64 g); Schmelzpunkt 164 bis 167° ;IR:3420;UV:235(13 000).

Analyse für CjoHaO.i:

Berechnet: C 76.40%, H 834%:
gefunden: C 76,13%, H 8.08%.

Beispiel 41

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-13,5( 10),8-tetraen-17ß-ol (50,0 g) in Benzol (600 ml) und Hexan (150 ml) wurden mit einem Eisbad gekühlt. Dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (50.0 g) und anschließend m-Chlorpcrbenzoesäure (40,0 g) zugesetzt und das kalte Gemisch genau 6 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer 5%igen Kaliumcarbonat-Lösung (600 ml) abgeschreckt. Nach dem Rühren wurden die Schichten getrennt, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%igem Natriumhydroxid. Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Das Gemisch wurde filtriert, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand dann in Äther bei 10° stehengelassen. Die Filtration ergab dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthy|gonal,3,5(1O)-trien-l70-ol (10.45 g); Schmelzpunkt 130 bis 134". Das Filtrat wurde mit Petroläther verdünnt und filtriert. Man erhielt ein Rohprodukt (30.5 g) mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138'. Line Probe (3.35 g) davon wurde in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Siiperccl) filtriert. Das Lösungsmittel

wurde mittels Sieden durch Isopropanol ersetzt und das Gemisch dann filtriert. Man erhielt dl-3-Methoxy-13-äthylgona-13,5(10),9(11)-tetraen-8,17p-dio! (2,20 g); Schmelzpunkt 142bis 144°;IR;3330;UV:260(17 700).

Beispiel 42

dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthylgona-13,5{10)-trien- Wß-o\ (8,00 g). Benzoesäure (6,00 g) und Chloroform (150 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das erhaltene öl in Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Die Filtration lieferte ein Rohprodukt (238 g) mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 88° (Solvat), von dem eine Probe in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) nitriert wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel mittels Sieden durch Isopropanol/Heptan ersetzt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, und man erhielt dl-3-Methoxy-13-äthylgona-13,5(10),9(l I)-tetraen-8,17j3-diol (0,70 g) mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144°;IR:3330;UV:260(18 100).

Analyse für C₂I

Berechnet: C 76.40%. H 834%; gefunden: C 76.17%. H 8,18%.

Beispiel 43

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-133(10).8-tetraen-17j3-ol (57.0 g) in Benzol (500 ml) und Hexan (100 ml) wurden auf 10" abgekühlt (Eisbad). Dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (50 g) und anschließend m-Chlorper benzoesäure (40,8 g) zugesetzt und das abgekühlte Gemisch gerührt, bis die Persäure verbraucht wai (Stärke-Jodid-Test). Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Wasser (1 Liter) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetai extrahiert und der Extrakt mit 5%igcm Kaliumcarbonat Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewä sehen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum, Aufschläm mung des Rückstands mit methanolischem Äther unc Filtration ergab dl-S-Methoxy-O-äthylgona

133(lO).9(ll)-telraen-8,170-diol; Schmelzpunkt 85 bi· 88° (Solvat).

Beispiel 44

d( -)-3-Methoxyöstra-1.33(10),8-tetraen-170-ol (6O.( g) in Benzol (1,2 Liter) wurde mit Hexan (200 ml behandelt. Die gerührte Lösung wurde mittels eine: Eisbads auf 10° abgekühlt und dann wasserfreie: Kaliumcarbonat (50,0 g) und m-Chlorperbenzoesäun (43.0 g, 85%ig) zugesetzt. Die Temperatur stieg au ungefähr 26° an und fiel dann wieder auf 18" ab. Nach I! Minuten ergab ein Särkc-)odid-Test, daß die gcsamti Persäure verbraucht worden war. Das Eisbad wurdi entfernt und das Rühren 45 Minuten lang bc Raumtemperatur fortgesetzt.Die Reaktion wurde mi 5%igcr Kaliumcarbonat-Lösung (I Liter) abgeschreck der Rückstand gerührt und filtriert. Man erhielt einei weißen, kristallinen Feststoff, welcher mit Äthylaceta und Wasser gewaschen und dann getrocknet (l'.O-,/Va kiiiim) wurde und d( -)-3Methoxyöstra-l3.5(10).9(11) tetraen-8.l7/J-diol war. Die Schichten der obigei

Mutterlaugen wurden getrennt und der Extrakt gut mit 5%jger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und Salzwasser gewaschen. Der getrocknete Äthylaeetat-Extrakt (NaJSO₄) wurde filtriert, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Benzol aufgeschlämmt und bei 10° aufbewahrt. Man erhielt noch weiteres Produkt (11,5 g). Das vereinigte Produkt (57,5 g, 90%) hatte einen Schmelzpunkt von 128 bis 13Γ. Eine analytische Probe (aus Benzol) wies einen Schmelzpunkt von 134 bis 136° auf; [α]?: -22° (C = 1; Dioxan); IR: 3330; UV: 258 (16 540).

Analyse für C19H24OJ:

Berechnet: C 75,97%. H 8,07%; gefunden: C 75,93%, H 8,19%.

Beispiel 45

dl-3-Hydroxyöstra-U,5(10),8-tetraen-17-on (3,45 g), Äthylacetat (200 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurden mittels eines Eisbads gekühlt. Dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (3,60 g) und anschließend m-Chlorperbenzöcsäure (2,78 g) zugesetzt und die gekühlte Lösung eine halbe Stunde lang gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (200 ml) abgeschreckt, die Schichten getrennt und der Extrakt mit 5%igem Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl, das in Methylenchlorid gelöst, mit Äther verdünnt, filtriert und getrocknet wurde. Man erhielt dl-3.8-Dihydroxyöstra-1.3.5(1019(11)-tetraen-17-on (UO g); Schmelzpunkt 207 bis210^c;IR:3330,1720;UV: 260(14 600).

Beispiel 46

dl-Ösira-13.5(10).8-lelracn-3.l7/3-diol (2,00 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde mittels eines Eisbads gekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (1,50 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 1,25 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung abgeschreckt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Filtration. Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum. Aufschlämmung des Rückstands mit Methylenchlorid und Filtration ergab dl-Östra-13.5(IO),9(11)-telraen-3.8,17/Mriol; Schmelzpunkt l60bisl63°(Solvat); IR: 3330; UV: 259.

Beispiel 47

dl-3-Cyclopentyloxyöstra-13.5( 10),8-tetraen-17/ϊ-οΙ (3,00 g) in Benzol (75 ml) und Hexan (20 ml) wurden mittels eines Eisbads gekühlt, wasserfreies Kaliumcarbonat (3.0 g) und m-Chlorpcrbenzocsäure (1,80 g) zugesetzt und das gekühlte Reaktionsgemisch '/₂ Stunde lang gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktion mit 5%iger Kalhimcarbonat-Lösung (100 ml) abgeschreckt wurde. Das Gemisch wurde mit Äthylacetai verdünnt, die Schichten getrennt, der Extrakt gut mit 5%igem Kaliumcarbonat. Wasser und gesättigter Nalriumchloridlnsung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernung tier Lösungsmittel im Vakuum ergab ein Öl. das in Äther zur besseren Kristallisation mit einem Glasstab Kcril/Ί. iriturieri und Filtriert wurde. Man erhielt ein Rohprodukt (1,36 g) mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°, das in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das öl in Äther geimpft und dann zur Kristallisation stehengelassen. Die Ritration ergab dl-3-Cyclopentyloxyöstra-

13^(10^9(1 l)-tetraen-8,17p-diol (0,70 g); Schmelzpunkt 144bis146°;IR:3300;UV:260(18400).

Analyse für Ci

Berechnet: C 77,93%, H 8,53%; gefunden: C 7733%. H 8.49%.

Beispiel 48

dl-Östra-13,5(lO),8-tetraen-3,170-dicWiacetat (2,10 g) in Benzol (50 ml) und Hexan (15 ml) wurde mit einem Eisbad gekühlt. Kaliumcarbonat (2,10 g) und m-Chlorperbenzoesäure (1,50 g) wurden zugesetzt, das Gemisch 2 Stunden lang gerührt, und dann die Reaktion mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung abgeschreckt. Nach Rühren wurden die Schichten getrennt und die

organische Schicht mit Äthyiacetat verdünnt, mit 5%igem Natriumhydroxid, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄)^ Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein Öl, das in Methanol zur Krislallisa-

j(i tion stehengelassen wurde. Durch Filtration erhielt man

dl-83-Epoxyöstra-13,5(10)-trien-3,17/f-diol,diacetat (1,29 g) in Form winziger federartiger Nudeln; Schmelzpunkt 141 bis 143°; IR: 1765. 1730; UV: 229.5 (13 000).

^J5 Analyse für C₂₂H₂₆O₅:

Berechnet: C 7135%. H 7.08%; gefunden: C 71.75%, H 73%.

·»« Beispiel 49

dl-8,9- Epoxy-3-hydroxyöstra-13.5( 10)-trien-17-onacetat (250 mg) und 2.4-Dinitrobenzoesäure (250 mg) in Chloroform (20 ml) wurden über Nacht bei Raumtcmpe-

4-, ratur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äthylacetat gewaschen, der Extrakt mit Natriumbicarbonat-Lösung gesättigt und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels ergab dl-3,8-Dihydro-

v, xyöstra-13,5(10),9(11)-tetracii-17-OnOaCeIaI. IR: 3390. 1760.1740; UV:252(13 500).

Beispiel 50

ν; dl-3-Methoxy-8.9-epoxy-13-äthylgona-13,5(10)-trien-17-on (1,00 g) wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) und Tetrahydrofuran (60 ml) zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde· das Material durch

Mt vorsichtige, tropfenweise Zugabe von Äthylacetat, dann Wasser und schließlich verdünnter Salzsäure zersetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahier! und der Extrakt mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration

_h, und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl, das nach Filtration in Äther dl-3-Methoxy-l J-äthylgonn-l.3.5(IO)-tricn-8.l7/J-diol (0.11 g) lieferte; Schmelzpunkt 191 bis 194 .

Beispiel 51

dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-älhylgona-1 33( I OJ-trjen-17/J-oI (1,00 g) wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (2,00 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) zugesetzt und das ι Gemisch 20 Stunden lang am Rückfluß behandelt Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von Äthylacetat, dann Wasser und schließlich verdünnter Salzsäure zersetzt Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert to und der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO^. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Öl in Äther filtriert Man erhielt dl-3-Methoxy-13-äthylgona-l,33(lO)-trien-8,170-diol (0,12 g); Schmelzpunkt 191 bis 194°.

Beispiel 52

dl-3-Methoxy-13-äthyJgona-133(10)-3\',ll)-tetraen-8,17/J-diol (27,0 g) in Äthanol (250 ml) wurden zu vorhydriertem 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator (10,0 g) in Äthanol (100 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff bei Almosphärendruck so lange geschüttelt bis die Gasaufnahme beendet war. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Der Rückstand wurde iin warmem Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert Das Lösungsmittel wurde im Vakuum jo entfernt und der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt und filtriert Man erhielt dl-S-Methoxy-O-äthylgona-U3(10)-trien-8,17,7 diol (20,0 g); Schmelzpunkt 202 bis 204°; IR: 3480.

Analyse TOrC₂₀H₂₈Oj: ^J5

Berechnet: C 7531%, H 832%; gefunden: C 7536%, H 8,68%.

Beispiel 53

^K

dl-33-Dihydroxyöstra-133( 10)3(11 )-tetraen-17-on (1,00 g) in Äthanol (50 ml) wurde zu vorhydriertem 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator (030 g) und Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck so lange ₄-, behandelt bis die Gasaufnahme beendet war. Die Lösung wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter ■-,„ Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene öl wurde in Methylenchlorid filtriert und ergab dI-3,8-Dihydroxyöstra-l,33(10)-trien-l7-on

(030 g); Schmelzpunkt 230 bis 233"; IR: 3400,1725. _r,

Beispiel 54

dl-östra-U3(1O)3(ll)-tetraen-3,8,l70-triol (4,0g) in Äthanol (200 ml wurde zu vorhydriertem 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator (1,0 g) in Äthanol (50 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Gasaufnahme beendet war. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform

gekocht, abgekühlt und filtriert. Man erhielt dl-östra- !,3,5(l0)-trien-3,8,l7/Mriol (1,86 g); Schmelzpunkt 219 bis 220°.

Beispiel 55

dl-östra-lA5(1O),8-tetraen-3,170-diol (10,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde mit einem Eisbad abgekühlt und dann m-Chlorperbenzoesäure (73 g) zugesetzt Nach dem Rühren wurde das Eisbad entfernt und noch IV2 Stunden lang weitergerührt Die-Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung (200 ml) abgeschreckt das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit gesättigtem Natriumbicarbonat Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO^). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmi-.tels im Vakuum wurde das Öl in Äthanol (150 ml) zu vorhydriertem 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator (3,0 g) in Äthanol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff so lange behandelt bis die Gasaufnahme beendet war. Das Gemisch wurde dann unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmhtels (Supercel) filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in siedendem methanolischen Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt Der Rückstand wurde mit Chloroform, welches eine k'eine Menge Tetrahydrofuran enthielt, gekocht und dann zur Kristallisation abkühlengelassen. Man erhielt nach Filtration dl-Östra-13,5(10)-trien-3,8,170-triol (8,0g); Schmelzpunkt 255 bis 738°.

Beispiel 56

5-% Palladium-auf-Holzkohle-Kataiysator (10,0 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck vorbehandelt bis der Katalysator mit Wasserstoff gesättigt war. d(-)-3-Methoxyöstra-133( 10)3( 11 )-tetraen-8,17j3-diol (30,0 g) in Äthanol (750 ml) wurde zugesetzt und die Behandlung mit Wasserstoff fortgesetzt, bis die Gasaufnahme beendet w;..r (2500 ml). Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt Nach Filtration unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Benzol aufgeschlämmt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Die Filtration ergab mehrere Fraktionen eines weißen, kristallinen Feststoffs. Man erhielt d( + )-3-Methoxyöstra-l3,-5(10)-trien-8,170-diol (26,7 g); Schmelzpunkt 148 bis 152°. Eine analytische Probe (aus Benzol) hatte einen Schmelzpunktvon 146 bis 148°; [«]'„' : +32° (C=I; Dioxan);IR:3330.

Analyse für CiqHjbOi:

Berechnet: C 75.46%, H 8,67%; gefunden: C 75,62%, H 8.40%.

M) Beispiel 57

Ätherisches Methylmagnesiumjodid (250 ml; 3MoI) wurde zu dl-3-Methoxyöstra-U3(10),8-tetraen-l7j3-ol (30,0 g) zugesetzt und unter Argon auf 165° erhitzt. Die <,-, Temperatur wurde 2'/2 Stunden lang zwischen 166 bis 170° gehalten. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kolben in ein Trockeneis/ Aceton-Bad eingetaucht. Tetrahydrofuran (500 ml) und

Äthylacetat (300 ml) wurden zugesetzt, das Bad entfernt und das Gemisch bis zu dessen völliger Zersetzung gerührt. Dann wurde Wasser (100 ml), gesättigte Ammoniumehlorid-Lösung (400 ml) und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (NajSO^. Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der in heißem Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Umkristallisation aus Chloroform ergab dl-Östra-13,5(10),8-tetraen-3,l 7ßdiol(17,5g);Schmelzpunkt214bis216°.

Beispiel 58

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-13.5( 10),8-tetraen-17jJ-ol (44,0 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (400 ml; 3MoI) bedeckt und unter Argon auf 160⁰C erhitzt (ölbad). Die Ölbadtemperatur wurde 3 Stunden lang auf 160 bis 165'' gehalten, worauf man das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Der Kolben wurde in ein Trockeneis/Aceton-Bad eingetaucht und dann Tetrahydrofuran (500 ml) und Äthylacetat (500 ml) zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch so lange gerührt, bis die Zersetzung abgeschlossen war. Dann wurden Wasser, 10%ige Ammoniumchlorid-Lösung (500 ml) und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung. Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (NarSO-t). Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum lieferte einen Rückstand, der mit Äther triluriert wurde. Durch Filtrieren erhielt man das Rohprodukt (353 g) mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 180°, von dem eine Probe (2,00 g), in Tetrahydrofuran, mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Dann wurde das Lösungsmittel durch Isopropanol ersetzt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde filtriert, und man erhielt dl-13-Äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen-3,l7j?-diol (1,78 g) als Isopropanol-Solvat; Schmelzpunkt 118 bis 120° (Verlust an Isopropanol), dann 183 bis 184°; IR: 3310,3160; UV: 270 (15 000).

Analyse für C₉H₂₄O₂ · C₁H₈O:
Berechnete 76,70%, H 9,36%;
gefunden: C 76,58%, H ?,07%.

Beispiel 59

d( - )-3- Methoxyöstra-1,3,5( 10),8-tetraen-170-ol
(15,0 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (160 ml; 3MoI) bedeckt und unter Argon auf 165° erhitzt (ölbad). Die Ölbadtemperatur wurde 3 Stunden lang auf 165 bis 170° gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Kolben wurde durch Eintauchen in ein Trockeneis/Aceton-Bad weiter abgekühlt und dann Tetrahydrofuran und Äthylacetat zugesetzt. Das Bad wurde entfernt, und das Gemisch wurde bis zur Zersetzung des Produkts gerührt. Dann wurde Wasser, gesättigte Ammoniumehlorid-Lösung und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (NU2SO4). Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, den man in Chloroform bis zur völligen Kris'allisation stehenließ. Filtration lieferte das Rohprodukt (14,0 g); Schmelzpunkt 115 bis 12Γ (Verlust von Chloroform), von dem eine Probe (1,5 g) in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Anschließend wurde das Lösungs-

Hi mittel mittels Sieden durch Äthanol ersetzt. Die Lösung wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, mit einem Glasstab geritzt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Die Filtration ergab solvatisiertes d-Östra-U,5(lO),8-tetraen-3,170-diol (0,4 g); Schmelz-

H punkt 135 bis 139° (Verlust von Wasser); UV: 275 (14 900);[ä]d=0 (C= 1; Dioxan).

Analyse für Ci₈H₂₂O₂ - '/5 H₂O:

Berechnete 78,91%, H 8,24%;
gefunden: C 78,89%, H 8,23%.

Beispiel 60

di-3-fvielhoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pc-i:ia-n-17p-öl (5,00 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (3 Mol) bedeckt und das Gemisch unter Argon auf 170^c (Ölbad) erhitzt. Die Ölbadtemperatur wurde 2'/i Stunden "ang auf 170° gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Kolben wurde durch Eintauchen in ein Trockeneis/Aceton-Bad noch weiter

ίο abgekühlt. Tetrahydrofuran und Äthylacetat wurden zugesetzt und dann das Bad entfernt. Nach Rühren zur Zersetzung des Produktes wurden Wasser, gesättigte Ammoniumehlorid-Lösung und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SOi). Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der in Methanol zur Kristallisation stehengelassen wurde. Filtration ergab dl-Östra-1,3,5-(10),8,I4pent;en-3,170-diol (2,07 g) als Methanol-Solvat; Schmelzpunkt 110 bis 113° (Verlust von Methanol); UV: 311.

Beispiel 61

dl-Östra-1,3,5(IO),8,14-pentaen-3,17p¹-diol (1.50 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde zu vorhydriertem 2%igem Palladium auf Calciumcarbonat (0,50 g) und Tetrahydrofuran/Äthanol (50 bis 10 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnahme

-,0 beendet war. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert, die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Rltrierhilfsmittels (Supercel)

5> filtriert i;ni das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene öl ließ man in Äther zur Kristallisation stehen. Die nach Filtration erhaltenen Prismen warer. d!-Östra-1,3,5(IO),8-tetraen-3,17j3-dioI (0,69 g); Schmelzpunkt 210 bis213°;UV:276(13600).

^D e i s ρ i eI 62

dl-3-Methoxyöstra-1,3,5(1O)-trien-8,170-diol (3,00 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (?0 ml; 3 Mol) bedeckt und das Gemisch unter Stickstoff auf 165° (Ölbad) erhitzt. Die Ölbadtemperatur wurde über einen Zeitraum von 2V₂ Stunden auf 165 bis 170° gehalten und dann aui Raumtemperatur herabgesetzt. Das Gemisch wurde durch Eintauchen des Kolbens in

ein Trockeneis/Aceton-Bad weiter abgekühlt tint) dann Tetrahydrofuran (100 ml) und Äthylacetat (100 ml) zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch bis zur beendeten Zersetzung gerührt. Wasser (50 ml) und gesättigtes Ammoniumchlorid (200 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher in warmem Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines lillrierhilfsmittels (Superccl) filtriert wurde. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristaliisicri und lieferte ein Rohprodukt (1,1) g); Schmelzpunkt 221 bis 225". welches in siedendem Methanol/Tetrahydrofuran (1:1) heiß unter Zuhilfenahme eines Filtricrhilfsmittels (Supcrcel) filtriert wurde: die Lösung wurde stark eingeengt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Man erhielt dl-Östra-1.3.5(10)-trien-3.8.17/}-triol (0.65g); Schmelzpunkt 254 bis 25b : IR: 3390, 3200.

Analyse für CmI I₂₄O ι:

Berechnet: C 74.97%. 118,39%;
gefunden: C 75.03%. H 8.15%.

Beispiel 63

dl östra-1.3.5(10),8-tetraen-3,17/J-diol (5.00 g) wurde zu Natriummcthoxid (1,50g) in absolutem Äthanol (100 ml) zugesetzt und dann Cyclopentylbromid (5.0 g) hinzugefügt. Nach zweistündiger Behandlung am Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt, das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Aihylacetat zersetzt. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-L.ösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SOi). Nach filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Filtricrhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel durch Isopropanol unter Sieden ersetzt. Abkühlung und Stehenlassen lieferte ein Rohprodukt (4,3 g); Schmelzpunkt 117 bis 12Γ. von dem eine Probe (LOOg) in Methylenchlorid dem zuvor beschriebenen Reinigungsverfahren unterworfen wurde. Man erhielt dl-3-Cyclopentyloxyöstra-1,3.5(10)-8-tetraen-17,9-ol (0.8 g) als SoI-IR: 3360; UV: 278

vat: Schmelzpunkt 124 bis 126
(17 800).

Analyse fürC;,H₁₀O₂ "/2C₁IW):
Berechnet: C 79,84%. 119.30%:
gefunden: C 79,97%. U 8,92%.

Beispiel 64

dl-l3-Äihyl-3-mcthoxy-17-niethylgona-1.3.5(IO).8-ie tracn-17/f-ol (6.24 g. 0.02 Mol) in einem Gemisch von Benzol (200 ml) und Hexan (40 ml) wurde auf 0' in einem Eisbad abgekühlt und Chlorperben/oesiiure (85"/(1Ig. 0.02 Mol, 4.04 g) zugegeben. Das Keaklionsgcmisch wurde 5 Minuten lang bei 0 und anschließend bei Raumtemperatur weitere 5 Stunden lang goiührl. dann mit wäßrigem Nalriiimbicarbonat gewaschen und das Lösungsmittel entfernt Triturieren des Rückstands mit Äther ergab 4.765 g dl-1 3-Älhyl- J-mctlioxy-l 7 metlnl-K\ gona1,3.5(IO),9(11) tclraen-8.1 7/idiol. das einen Schmelzpunkt von 171 bis 174· besaß: A ,'.'■"' : 2.91. 7.9 J. 8.09. 10.75 μ:/,',,¹"": 258 ιημ (f 17 900).

Analyse für C"_., I l.nOi:

Berechnet: C 76.79%. H 8.59%:
gefunden: C 76.57%. 118.69%.

Beispiel 65

dl-3-Methoxy-17-mcthylöstra-1.3.5(10).8-tctraen-17/i-ol (5.96 g, 0.02 Mol) wurde in Benzol (200 ml) und Hexan (40 ml) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt m-Chlorperbenzocsäure (85%>ig. 0.02 Mol. 4.04 g) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang bei 0^c und 3.5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und das Lösungsmittel entfernt Triturieren mit Äther lieferte 4,50 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190' . Durch Umkristallisieren aus Benzol erhielt man dl-3-Methoxy-l7-

mcthyl-8*-östra-1.3.5( 10),9( 11)-tetraen-8,17/}-diol
(3.80 g) mit einem Schmelzpunkt von !93 bis !95':
A,M\':2.92. 7,95. 8.09. 10.63. 10.75 μ: A,¹.,!!,¹" : 258 mj (f 17 072).

NMR:0.8 (s). 1.18 (s)-Vinyl 5.9 ppm.

Analyse für C>(iH₂t,O):

Berechnet: C 76.40%. H 8.34%:
gefunden: C 76,46%, H 8.15%.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (13)

1. Patentansprüche;

   K Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel A

   (A) ι»

   15

   worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R¹ eine Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die bei elektrophiler aromatischer Substitution in ortho-para-Stellung dirigiert, X eine Carbonyl-, ketalisierte Carbonyl- (einschließlich hemithiokctuli sierte oder itioketalisierte Carbonyl-), Äthyliden-, Hydroxymethylen-, Acyloxymethylen-, Alkansulfoxyloxymethylen- oder eine Organohydroxymethylengruppe der Formel > CR²R³ bedeutet (worin R² eine nicht substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt, die im wesentlichen die Eigenschaft einer nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe hat, und R³ eine ju Hydroxy- oder Acyloxygruppc ist), die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung in der Oil1)-Stel!ung kennzeichnet und das gegebenenfalls vorhandene Wasserstoffatom in 9-Stellung sich in «-Konfiguration befindet, da- r> durch gekennzeichnet, daß man

   (a) einen Epoxyring eines 83-Epoxygona-13,5(10)-triens der allgemeinen Formel B

   40

   (B)

   unter Bildung eines 8-Hydroxygona-13.5(10),9( 11 )-tetraens öffnet oder (b) ein Gona-1,3,5(10),8-tetraen der allgemeinen Formel C

   (C)

   M)

   epoxidiert und die erhaltene 8,9-Epoxygruppe in einer Stufe unter Bildung eines 8-Hydroxygona-1,3,5( 10),9( 11 )-tetraens öffnet oder

   (c) ein 8-Hydroxygona-l,3,5(lO),9(l1)-teiraen der allgemeinen Formel D

   (Dj

   unter Bildung eines 8-Hydroxygona-l,3,5(10)-triens selektiv hydriert oder
   (d) ein 8,9-Epoxygona-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel B

   (B)

   mit einem Metallhydrid unter Bildung eines 8-Hydroxygona-l,3,5(10)-triens reduziert und, sofern das Produkt von irgendeiner der oben angegebenen Reaktionen eine andere X- oder Y-Gruppe als die gewünschte aufweist, man die gewünschte X- oder Y-Gruppe durch ein nachfolgendes Verfahren ausbildet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial für das Verfahren (a) oder (d) dadurch hergestellt wurde, daß man ein Gona-l,3,5{10),8-tetraen der allgemeinen Formel C

   (C)

   worin R, R¹, Y und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, epoxidiert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Epoxyring den 8,9-Epoxygona-1,3,5(10)-triens durch In-Kontakt-bringen des 8,9-Epoxygona-1,3.5(10)-triens mit einer organischen Carbonsäure geöffnet wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 8-Hydroxygona-1,3,5(IO),9-(l 1)-tetraen selektiv in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert wird.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungsprodukt eine Verbindung ist, worin X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, und diese Verbindung nachfolgend unter Bildung einer Verbindung verestert wird, worin X eine Acyloxymethylengruppe ist.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungspro-

   dukt eine Verbindung ist, worin Y eine Alkoxygrup· pe darstellt, und diese Verbindung nachfolgend unter Bildung einer Verbindung, worin Y eine Hydroxygruppe ist, entätbert wird.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche I und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungsprodukt eine Verbindung ist, worin Y eine Hydroxygruppe und X eine Hydroxymethylengruppe darstellen, und diese Verbindung nachfolgend unter Bildung einer Verbindung, worin Y eine Acyloxygruppe und X eine Acyloxvmethylengruppe ist, verestert wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsprodukt eine Verbindung ist, worin X eine Carbonylgruppe darstellt, und diese Verbindung nachfolgend unter Bildung einer Verbindung, worin X eine Hydroxymethylengruppe ist, reduziert wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsprodukt eine Verbindung ist, worin Y eine Alkoxy- oder carboxylische Acyloxygruppe darstellt, und die Verbindung nachfolgend unter Bildung einer Verbindung, worin Y eine Hydroxygrappe ist. dealkyliert oder hydrolysiert wird.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet.daß die Dealkylierung mit einem Grignard-Reagens durchgeführt wird.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt mittels eines Verfahrens aufgearbeitet wird, welches das Abschrecken des Reaktionsgemisches bei niederen Temperaturen einschließt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 8,9-Epoxygona-1,3,5(10)-trien mit einem Aluminiumhydrid zum 8-Hydroxygona-1,3r5(IO)-trien reduziert wird.
13. 13. 8-Hydroxygona-13,5(10)-trien oder 8-Hydroxygona-13,5(10),9(11)-tetraen der allgemeinen Formel

    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel A