DE2428679A1 - Steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen - Google Patents
Steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Description
Steroidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und
sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
Die Erfindung betrifft neue Steroidverbindungen und ein
Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel
(D
in der R und R jeweils für Wasserstoffatome oder Methylreste stehen oder gemeinsam einen Methylenrest
bilden, η für 2 oder 3 steht und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung ist, die in Fällen, in denen η den
Wert 2 hat, an der 6-exo-Stellung und in Fällen, in denen
η den Wert 3 hat, zwischen der 6- und 7-Stellung steht.
Bei der Mehrzahl (etxva '70^) älterer Männer entwickelt
sich ein Prostataadenora, d.h. eine Vergrößerung der
Vorsteherdrüse. Sie leiden an Bysurie (schmerzhafte oder
schwierige Harnentleerung) und sind der Gefahr einer Anurie oder Uräraie ausgesetzt. Bisher wurde kein wirksames
Heilraittel für -das Prostataadenora entwickelt. Zwar
wurden einige wenige Verbindungen mit antiandrogener
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V/irkung in klinischen Versuchen erprobt, jedoch, waren die
meisten von ihnen auf Grund ihrer starken Nebenwirkungen, z.B. einer starken Atrophie der Nebenniere und der
Thymusdrüse sowie ernster Leberstörungen als Heilmittel für die genannten Symptome ungeeignet. Verbindungen mit
antiandrogener V/irkung, z.B. ^a-Caproyloxy-IS-norprogesteron,
verursachen als Nebenwirkung die "Fettleber", und i6ß-Cyclohexyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on, 16ß-Äthyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on,
17ß-Acetyloxy-16ß~äthylöstr-4-en-3-on uswo haben bei oraler Einnahme nur eine geringe
V/irkung. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß in 17-Stellung unsubstituierte Steroidverbindungen der
.Formel (I) eine starke antiandrogene V/irkung insbesondere bei oraler Verabreichung zeigen» Die Verbindungen
(i) haben ungefähr die 4-fache Wirkung von 17ß-Acetoxy~
i6ß-äthylöstr-4-en-3-on bei oraler Verabreichung. Ferner
v/urde gefunden, daß die Verbindungen (I) nicht nur im wesentlichen frei von hormonalen V/irkungen außer der
antiandrogenen V/irkung sind, sondern auch keine wesentlichen Nebenwirkungen beispielsweise auf die Nebenniere,
Thymusdrüse, Hypophyse und Leber selbst bei Dauermedikation habeno
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die neuen wertvollen Verbindungen (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen.
Die Verbindungen (i) werden hergestellt, indem beispielsweise
Verbindungen der Formel
(II)
CH2OH
1 2
in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben und
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R ein Alkoxyrest oder Acyloxyrest ist, mit einer Säure
umgesetzt v/erden, worauf, falls erforderlich, eine Isomerisierung
folgt. Der Rest R in der Verbindung (II)
kann ein Alkoxyrest, z.B. ein Methoxyrest, Äthoxyrest, Propoxyrest oder Butoxyrest, oder ein Acyloxyrest, z.B.
ein Acetoxyrest, Propionoxyrest oder Benzoyloxyrest sein.
Als Säuren können für die Zwecke der Erfindung Mineralsäuren, ζ.Β, Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure oder Kohlensäure, oder organische Säuren, z.Bo Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Benzoesäure,öder
Benzolsulfonsäure, verwendet werden. Die Reaktion wird
unter den für die Hydrolyse von 3-Enolsteroiden allgemein angewendeten Bedingungen durchgeführte Die Reaktionstemperatur
liegt gewöhnlich zwischen 60° und 150°C, vorzugsweise zwischen 85° und 10O0C. Die Reaktion wird
im allgemeinen in 5 his 90 Minuten, vorzugsweise in 10
Ms 30 Minuten Ms zur Vollendung durchgeführt. Die hierbei
gebildeten Verbindungen können, falls erforderlich, in Form des Reaktionsgemisches, in denen sie vorliegen,
oder auch nach Isolierung nach an sich bekannten Methoden der Isomerisierung unterworfen werden.
Diese Isoraerisierungsreaktion ist eine Reaktion, durch die die Doppelbindung der 6-exo-Methylengruppe zur
6-Stellung unter Bildung eines 6~Methylrestes verschoben wird, und diese Verschiebung der Doppelbindung kann
leicht vorgenommen- werden, indem beispielsweise ein
Reduktionskatalysator auf die 6-exo-Methylenverbindung
(I) zur Einwirkung gebracht wird. Als R-eduktionskatalysatoren
können gewöhnlich beispielsweise Metalle wie Palladium, Ruthenium, Rhodium, Platin, Nickel und Kobalt,
entweder als solche oder nach Aufbringung auf geeignete Träger wie Ruß, Kaolin, Quarz, Bimsstein, Zinkoxyd,
Bariumsulfat j Glasfasern und Asbest, verwendet v/erden. Es ist zweckmäßig, diese Katalysatoren nach Absorption
einer geringen Wasserstoffmenge oder in Verbindung mit
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einem Wasserstoffdonator, z.B. Cyclohexen, zu verwenden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt und kann durch Erhitzen beschleunigt werden. Als organische Lösungsmittel werden im allgemeinen Alkohole
wie Methanol, Äthanol usw. verwendet, jedoch können auch andere gebräuchliche Lösungsmittel, die die jeweilige
Reaktion nicht stören, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat und Benzol, verwendet werden. Ferner
kann, falls erforderlich, die Reduktion der Doppelbindung durch Zusatz von Katriumacetat zum Reaktionssystem verhindert
werden. Die Reaktionsbedingungen, z.B. die Temperatur, der Druck und die Zeit, werden in Abhängigkeit
von der Art der Substratverbindung, der Führung der ; Reaktion und der Art des verwendeten Lösungsmittels gewählt.
[
Wenn die Verbindung (II) mit einer Säure in Gegenwart des Reduktionskatalysators umgesetzt wird, ist keine
wesentliche Bildung der 6-exo~Methylenverbindung (I) festzustellen.
Die Verbindungen (I) lassen sich leicht nach üblichen Methoden isolieren und reinigen, z.B. durch Einengen,
Einengen unter vermindertem Druck, Kristallisation, Umkristallisation, Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung,
Reextraktion und Chromatographie. .
Die Ausgangsverbindung (ΙΪ) kann beispielsweise nach dem
folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
(IV)
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12 3
Hierin haben R1R und R die o"ben genannten Bedeutungen.
Hierbei wird eine Androst-4--en-3-on-verbindung (III)
zunächst mit einem Enolisierungsmittel zu einem 3-Enolderivat
(IV) umgesetzt. Zu den gebräuchlicheren Enolisierun-smitteln
gehören Orthcameisensäureester (Ester von Orthoameisensäure mit Alkoholen), z.B. Methylorthoformiat,
Ätbylorthoformiat, Propylorthoforrniat und Isopropylorthoformiat,
Meerweinsches Reagens, Acylierungsmittel, z.B. Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid und
Propxonsäureanhydrid, Säurehalogenide, z.B. Acetylchlorid, Acetylbromid und Propionylchlorid, und Isopropenylacetat.
Diese Enolisierungsmittel werden vorzugsweise in einem geeigneten lösungsmittel verwendet. Geeignet als
!lösungsmittel sind beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol und
Toluol, und basische Lösungsmittel wie Pyridin und Dimethylformamid. Palls erforderlich, kann dem Lösungsmittel
ein Katalysator zugesetzt werden. Als Katalysatoren werden im allgemeinen beispielsweise Säuren wie
Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure verwendet» Im allgemeinen
werden 1 bis 2 Mol des Enolisierungsmittels pro Mol der Verbindung (III) verwendet, jedoch können
auch 2 oder mehr Äquivalente dieses Mittels verwendet werden, wenn die Reaktion hierdurch nicht gehemmt wird.
Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch kann die Reaktionstemperatur, falls erforderlich, durch
Kühlen oder Erhitzen geregelt werden. Die Reaktionszeit
beträgt 10 Minuten oder mehr und liegt vorzugsweise Im Bereich von 20 bis 40 Minuten. Nach beendeter Reaktion
wird das 3-Enolderivat (IV) nach üblichen Verfahren isoliert,
z.B. durch Einengen, Einengen unter vermindertem Druck, Kristallisation, Umkristallisation, Lösungsmittelextraktion,
pTT-Sinstellung, Reextraktion und Chromatographie. Es ist auch möglich,, auf die Isolierung und
Reinigung zu verzichten und das Reaktionsgemisch,, ά as das
2-Enolderivat (IV) enthält, unmittelbar in die nächste
Reaktionsstufe zu überführen. Dieses 3-Enolderivat (IV) wird dann mit einem Formylierungsniittel zu einer 6-Formylandrosta-3,5-dienverbindung
(V) umgesetzt. Als Pormylierungsmittel
für diese Reaktion eignen sich Verbindungen, die einen Pormylrest in die 6-Stellung des
Steroidgerüstes einzuführen vermögen. Geeignet sind beispielsweise Dimethylformamid, Diäthylformamid, Methylpheny!formamid
oder Methylathy!formamid und Phosgen oder
Phosphoroxychlorid, Kohlenoxyd und Chlorwasserstoff, Pormylfluorid und Dichlormethylmethyläther. Vorzugsweise
wird das Formylierungsmittel mit dem 3-Enolderivat (IV)
.im Verhältnis von 1 bis 5 Mol und, zur Erzielung besserer
Ergebnisse, in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol des 3-Enolderivats (IV) umgesetzt. Die Reaktion kann mit oder
ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Das gegebenenfalls verwendete Lösungsmittel wird in Abhängigkeil; von
der Art des Substratmaterials und des Pormylierungsmittels
ausgewählt. Geeignet sind beispielsweise Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äthylendichlorid, Y/asserfreies
A'thylenchlorid, o-Dichlorbenzol, Äther, Nitrobenzol,
Pyridin, Trimethylamin und N-Metbylanilin jeweils allein
oder in Mischung. Falls erforderlich, kann ein Katalysator, ZoB. Aluminiumchlorid, Kupferchlorid oder 3orfluorid,
zugesetzt werden. Die Reaktion geht im allgemeinen bei Raumtemperatur vonstatten, jedoch kann die Reaktionsgeschwindigkeit
durch Kühlen oder Erhitzen geregelt werden. Die Reaktionszeit hängt von den anderen Reaktionsbedingungen
ab, jedoch ist es im allgemeinen zweckmäßig, die Reaktion in etwa 20 bis 30 Minuten zur Vollendung
zu führen.
Die gebildete 6-Formylandrosta-3,5-öienverbindung (V)
kann als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe entweder als solche oder nach Isolierung und- Reinigung nach üblichen
Verfahren verwendet werden. Die in dieser V/eise hergestellte Verbindung (V) kann dann, durch Reduktion
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des Formylre.stes in 6-Stellung des Steroidgerüstes zu
einem Hydroxymethylrest leicht in die Ausgangsverbindung (II) umgewandelt werden. Diese Reduktionsreaktion kann
in beliebiger geeigneter Weise, z.B. mit einem Metallhydrid wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid,
Natriumaluminiumhydrid oder Trialkoxylithiumaluminiumbydrid,
mit Hilfe der Meerwein-Pon dorf Reaktion durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur, der Druck und
die Zeit sowie die Art des Lösungsmittels und andere Bedingungen werden in Abhängigkeit von dem Reduktionsverfahren
und dem verwendeten Substratmaterial gewählt. Die Ausgangsverbindung (II) läßt sich nach üblichen Absche'idungs-
und Reinigungsverfahren leicht isolieren, jedoch kann sie auch ohne vorherige Isolierung in die nächste
Reaktion eingesetzt werden.
Die Verbindung (I) hat eine starke antiandrogene Wirkung insbesondere bei oraler Verabreichung und weist keine
anderen hormonalen Wirkungen auf. <
Die antiandrogene· Wirkung von 6-Methylandrosta-4-,6-dien-3τοη
(Testverbindung), einer nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindung, wurde durch den
folgenden Versuch ermittelt: ;
Männliche Ratten vom SD-JCL-Stamm, Alter 21 Tage (Körpergewicht
40 bis 55 g), werden kastriert. Beginnend am nächsten Tag wird eine' Tagesdosis der Testverbindung in
0,5 ml eines wässrigen Lösungsmittels suspendiert und einmal täglich mit Ausnahme der Sonntage insgesamt 10 χ
(12 Tage) mit der Magensonde oral verabreicht. Gleichzeitig mit der Testverbindung wird eine Tagesdosis von
0,15 mg Testosteronpropionat in 0,2 ml Sesamöl gelöst und in den Rückenber.eich des Halses subkutan injiziert.
Am Tag, der dem Ta£ der letzten Verabreichung folgt, läßt man die Ratten unter Äthernarkose ausbluten, worauf
Samenblasen, Ventralprostata und Dorsalprostata gewogen werden, ^ie Wirkung der Testverbindung als Antiandrogen
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wird wie folgt "bestimmt: Die prozentuale Hemmung der
durch das Testosteronpropionat verursachten Gewichtszunahme dieser sekundären Geschlechtsorgane durch die
Testverbindung wird mit Hilfe der nachstehenden Gleichung "berechnet. Die hierbei ermittelten Prozentwerte
dienen als Anhaltspunkt für die antiandrogene V/irkung (Tabelle 1):
Hemmung in $ =
Gewicht für die Gruppe, die nur Testosteronpropionat erhielt
Gewicht für die Gruppe, die Testosteronpropionat plus Testverbindung
erhielt
χ 100
Gewicht für die Gruppe, die nur Testosteronpropionat erhielt
Gewicht für die Gruppe, die nur-Lösungsmittel
erhielt
Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
| S | Tabelle 1 | 5 | Gewich der Organe |
t Mittel in mg + Standardfehler |
Lorsal- Drcstata |
|
| D ο s i | 5 | Saisen- blase |
Ventral prostata |
8+0,4 | ||
| Testosteron propionat |
Testver- Zahl bindung der x Ratten |
0 5 | 7+0,1 | 9+0,6 | 96+3 | |
| 5 | 337+27 | 147+7 | 62+3 (3H56) |
|||
| 0 | 0 | 164+15 | 100+4 | 44+2 (5950 |
||
| 0,15 mg x10 | 0 | 82+5 (7756) |
74+4 (533t) |
|||
| 0,15 mg x10 | 9,6ragx1 | |||||
| 0,15 mg x10 | 38,4 mg χ 10 |
|||||
fo): Prozentuale Hemmung
Wie die vorstehenden Ergebnisse zeigen, hemmt diese Testverbindung
sehr stark die durch die Verabreichung von Testosteronpropionat verursachte Gewichtszunahme verschiedener
sekundärer Geschlechtsorgane, wobei cer Grad der Hemmung (prozentuale Hetnmung) der Dosis der Testverbindung
proportional ist. Die vorstehenden Versuchsergeb-
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nisse zeigen somit eindeutig, daß diese spezielle Testverbindung eine starke Wirkung als Antiandrogen hat.
Die Verbindungen (I) sind somit wertvoll als Medikamente für die Hemmung des Prostataaienoms und können für die
Behandlung von Hlrsutismus, Akne, Alopezie, Stein-Leventhal-Syndrom usw. verwendet werden. Die Dosierung
ändert sich mit den Symptomen der zu behandelnden Krankheiten, der Arten der Verbindungen (I), dem Empfänger,
der Darreichungsform usw. und beträgt beispielsweise bei oraler Verabreichung 40 bis 300 mg für den Erwachsenen
bei einer Häufigkeit von 1 χ täglich bis 1 χ wöchentlich in Abhängigkeit von den Symptomen. ·
Die Verbindungen (I) können in Form üblicher Arzneimittel, z.B. als Tabletten, Pillen, Pulver, Granulat,
Kapseln, flüssigkeiten, Sirup, Elixier, Trink lösung Suspension, Injektionslösung usw. verabreicht werden.
Einige Beispiele praktischer Zubereitungen, in denen die Verbindungen (I) als Medikamente zur Behandlung des
Prostataadenoms verwendet werden, sind nachstehend genannt.
Tabletten
6-Methylandrosta-4,6-dien-3-on ' 50 mg
Lactose 100 mg
Maisstärke 90 mg
Zuckerester 4 mg
Calciumsalz von Carboxymethylcellulose 4 mg
Magnesiumstearat 2_JM
pro Tablette 250 mg
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Kapseln 2α,6-Dime"fchylandrosta-4,6-dien-3-on
Lactose Maisstärke Zuckerester
Calciumsalz von Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
loc^-Kethylen-ö-methylandrosta-4,6-dien-3-on
Benzylbenzoat Sesamöl
| 5 | mg |
| 140 | mg |
| 50 | mg |
| 4 | mg |
| 4 | mg |
| 2 | mg |
250 mg/Kapsel
200 mg
20 ml
1000 ml
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen sind alle !Temperaturen
unkorrigiert. Alle Prozentsätze beziehen sieh auf das
Gewicht.
1) Ein Gemisch von 10 g Androst-4-en-3-on, 40 ml Dioxan,
15 ml Äthylorthoformiat und 1 g p-Toluolsulfonsäure wird
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 1 ml Pyridin zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in
Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ä'therschicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck entfernt wird. Hierbei werden 8,5 g 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien erhalten, das nach ümkristallisation
aus Methanol bei 95-960C schmilzt.
| Elementaranalyse | • • |
( | i : | 1 | C | 94 | 1 | H | 73 |
| Berechnet für C? | 1H320: | 83, | 34 | 1 | 0, | 72 | |||
| Gefunden: | 84, | 0, | |||||||
| ^.^Athanol . | 240 rnu | 9500) | |||||||
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2) In einem Gemisch von 30 ml Äthylenchlorid und 0,4 ml
Pyridin werden 5 g des gemäß Abschnitt (1) hergestellten 3-Äthoxyandrosta-3,5-diens gelöst. Getrennt hiervon
werden zwei Lösungen hergestellt, nämlich eine Lösung von 5,25 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid in 15 rnl'
Äthylenchlorid und eine Lösung von 75 ml dehydratisiertem
Dimethylformamid in 10 ml Äthylenchlorid. Die Lösung des Phosphoroxychlorids wird auf 0 "bis 5 C gekühlt.
Unter. Rühren wird die Lösung des Dimetbylformamids innerhalb
von 30 Minuten zugetropfto Zu dieser Lösung wird
dann sofort die vorher hergestellte Lösung des 3-Äthoxyandrosta-3,5-diens gegeben. Las Gemisch wird 1 Stunde
gerührt, worauf eine 5%ige wässrige Katriumacetatlösung
zugesetzt wird. Das Gemisch wird 10 Hinuten kräftig gerührt und dann mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen,
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Hierbei werden 3 g Kristalle von 3-Athoxy-6-formylandrosta—3,5-dien
erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 116-1180C hat„
Elementaranalyse;
v
Berechnet für ^22^32^2:
Gefunden:
| C | 9 | H | |
| 80 | ,44 | 9 | ,83 |
| 79 | ,95 | ,83 | |
: 220 rau {£ = 10150), 323 mμ ( £ = 1530O)
3) In 30 ml Äthanol wird 1 g 3-Äthoxy-6-formylandrosta~ 3,5-dien, das gemäß Abschnitt (2) hergestellt wurde,
gegeben. Während die Lösung bei Raumtemperatur gerührt wird, wird 0,1 g Uatriumborhydrid zugesetzt. Nach 20 Mi
nuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei
1 g 3-Äthoxy-6~hydroxyra.ethylandrosta-3,5-dien in Form
eines Öls erhalten wird.
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4) In 10 ml 80$iger Essigsäure wird 1 g 3-Äthoxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien,
das durch die in Abschnitt (3) beschriebene Reaktion her£estellt worden ist, gelöst. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten auf 85 C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat ;
getrocknet und eingeengt. Hierbei werden 0,7 g 6-Methy- ;
i lenandrost-4-en-3-on erhalten, das nach Umkristallisa-
| tion aus η-Hexan | einen | Schmelzpunkt | (£= 10900). | von | 95-96 | 0C hat. |
| Elementaranalyse: | C | H I | ||||
| Berechnet für' C20 | H25O: | 84 | ,45 | 9,92 ■ j | ||
| Gefunden: | 84 | ,75 | 9,95 ! | |||
| UV A^ano1 : 258 | mu |
5) In 20 ml Äthanol wird 1 g 6-Methylen-androst-4-en-3~ on gelöst. Der lösung werden 0,05 g 5^ige Palladiumkohle
und 0,5 g Nätriumacetat zugesetzt. Die Lösung wird unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, wobei 5 ml einer
Ijbigen Lösung von Cyclohexen in Äthanol innerhalb von
1 Stunde zugetropft werden. Nachdem der Endpunkt der Reaktion durch einen UV-Monitor bestätigt worden ist,
wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Wasser
wird das Konzentrat mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Hierbei werden 0,8 g 6-Methy1-androsta-4,6-dien-3-on
erhalten, das nach Umkristallisation aus η-Hexan bei 95-96°O schmilzt.
Elementaranalyse: C! H
Berechnet für C20H25O: 84,45 9,92
Gefunden: , 84,44 9,89 UY ^Äthanol . 288 β = 20000)
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1) Zu einer Lösung von 3,5 g Androst-4-en-3-on in 40 ml
Dioxan werden 2,8 g Dichlordicyanbenzochinon gegeben» Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt.
Nach der Abkühlung wird ungelöstes Material abfiltriert. Dem Filtrat· werden 40 ml einer 10$igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung
zugesetzt, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit einer wässrigen
5$igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei 2,8 g Androsta-1,4-dien-3-on
erhalten werden.
2) Zu einer Lösung von 7f0 g Trimethylsulfoxoniumjodid
in 50 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd werden 0,7 g
Natriumhydrid gegeben, während die Temperatur durch Kühlen bei 50C gehalten wird. Anschließend wird 30 Minuten
gerührt. Der Reaktionslösung werden 2,5 g Androsta-1,4-dien-3-on, das auf die in Abschnitt (1) beschriebene
Weise erhalten worden ist, gegeben. Das Gemisch wird 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch
werden 150 ml 1N-Salzsäure zugesetzt, worauf das Gemisch
mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert
wird. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol gelöst und die Lösung auf eine mit Kieselgel gefüllte
Säule gegossen. Das adsorbierte Material wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Äther (5:1) eluiert.
Hierbei werden,0,6 g 1cc,2-Methylen-androst-4-en-3-on
erhalten.
3) Ein Gemisch von 10 g 1a,2-Methylenandrost-4-en-3-on,
40 ml Dioxan, 15 ml Äthylorthoformiat und 1 g p-Toluolsulfonsäure
wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt,
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worauf 1 ml Pyridin zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch
wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
worauf das lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Hierbei werden 4,5 g 3-Äthoxy-1a,
2-methylenandrosta-3,5-dien erhalten.
4) In einem Gemisch von 30 ml Äthylenchlorid und 0,4 ml Pyridin werden 4,5 g 3-Äthoxy-1a,2-methylen-androsta~
3,5-dien gelöst, das auf die in Abschnitt (3) beschriebene Weise erhalten worden ist. Getrennt hiervon werden
zwei Lösungen hergestellt, nämlich eine Lösung von 5,25 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid in 15 ml
Äthylenchlorid und eine Lösung von 75 ml dehydratisiertem Dimethylformamid in 10 ml Äthylenchlorid. Die Phosphoroxychlorid
lös ung wird unter Rühren auf 0° bis 5°C gekühlt, worauf die Dimethylformamidlösung "innerhalb
von 30 Minuten tropfenweise zugesetzt wird. Der erhaltenen Lösung wird sofort die bereits hergestellte Lösung
von 3-Ätboxy-1a,2-methylenandrosta-3j5-dien zugesetzt.
Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf eine 5^ige
wässrige Natriumacetatlösung zugesetzt wird. Das Gemisch wird 10 Minuten kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt»
Hierbei werden 3 g Kristalle von 3-Äthoxy-6-formyl-1a,2~
methylen-androsta-3,5-dien erhalten.
5) In 30 ml Äthanol wird 1 g des gemäß Abschnitt (4) hergestellten kristallinen 3-äthoxy-6-formyl-1a,2-methylenandrosta-3,5-dien
gegeben. Während die Lösung bei Raumtemperatur gerührt wird, wird 0,1 g Natriumborhydrid
zugesetzt» Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der
Extrakt wird mit V/asser geweschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert
wird. Hierbei werden 0,4 g 3-Äthoxy-6-
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hydröxymethyl-1a,2-methylenandrosta-3,5-dien erhalten»
6) In 10 ml 80$iger Essigsäure werden 0,3 g des gemäß
Abschnitt (5) hergestellten 3-Äthoxy-6-hydroxymethyl-1a,
2-metbylenandrosta-3,5-diens gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten auf 85°C erhitzt. Das ReaktionsgemisGh
wird in Wasser gegossen, mit "Äther extrahiert und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Es wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird in 2 ml Benzol gelöst und die Lösung auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegossen. Das
-adsorbierte Material wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Äther (10:1) eluiert. Hierbei werden
0,1g 6-Methylen-1a,2-methylen-androst~4-en-3-on vom
Schmelzpunkt 195-1960C erhalten.
7) In 5 ml Äthanol werden 0,1 g 6-Metbyien-1a,2-methylenandrost-4-en-3-on
gelöst. Der Lösung werden 0,01 g 5$ige Palladiumkohle und 0,05 g Natriumacetat zugesetzt.
Das Gemisch wird unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, während 1 ml einer 1$igen Lösung von Cyolohexen
in Äthanol allmählich zugesetzt wird. Der Katalysator wird abfiltriert und Wasser dem Filtrat zugesetzt. Die
erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Hierbei werden 0,05 g kristallines 1a,2-Methylen-6-methylandrosta~43 6-dien-3-on
erhalten. Nach Umkristallisation aus η-Hexan hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 204-205°C.
EIementaranalyse;
Berechnet für Cp.,HpgO: Gefunden:
| C | 9 | H | |
| 85 | ,08 | 9 | ,52 |
| 85 | ,21 | ,55 | |
409882/10.71
1) Ein Gemisch von 0,5 g Ändrost-4-en-3-ont 0,25 g
Natriumhydrid, 0,5 ml Äthylformiat und 10 ml Benzol wird
5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das überschüssige
Natriumhydrid mit Methanol zersetzt wird. Dem Reaktionsgemisch werden 50 ml Wasser zugesetzt, worauf
das Gemisch mit Äther extrahiert wird. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure auf p™ 2-3 eingestellt
und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der
Äther abdestilliert wird. Hierbei werden 0,4 g eines öligen gelben Materials erhalten, das in 20 ml Aceton
gelöst wird. Der Lösung werden 0,6 g Kaliumcarbonat und 2 ml Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden
am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionslösung wird
unter vermindertem Druck eingeengt. Der eingeengten Lösung werden 50 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch
mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und anschließend eingeengt, wobei ein öliges Material erhalten wird, das in etwa 10 ml Äthanol gelöst wird.
Nach Zusatz von 0,3 g Natriumäthoxyd wird die Äthanollösung über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach
Zusatz von 100 ml Wasser zur Lösung wird das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert, worauf mit Wasser gewaschen
wird. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel von der Ätherlösung abdestilliert,
wobei etwa 0,2-g 2a-Methyl-androst-4-en-3-on erhalten werden. :
2) Auf die in den Abschnitten (3), (4), (5), (6) und (7) von Beispiel 2 beschriebene Weise werden 0,53 g
6-Methylen-2ec-methylandrost-4-en-3-on als öliges Material
aus 5 g 2<x-Methylandrost-4-en~3-on erhalten.
409882/1071
IR-Spektrum V™~elos* cm 1: 1660, 1620, 1580, 1235, 1228,
1108, 885, 875, 730.
288
NMR ίρρ^3 : 0,78 (3H, s), 1,1 (3H, s) 1,14 (3H, d, J=6Hz)
1,83 (3H, d, J=O,5 Hz), 5,82 (1H, s) 5,98 (1H, "breites s)
409882/1071
Claims (13)
1) Verbindungen der Formel
12 x-
in der R und R jeweils für Wasserstoffatome oder |
Methylreste stehen oder gemeinsam einen Methylenrest
bilden, η für 2 oder 3 steht und die gestrichelte Linie
in Fällen, in denen η den Wert 2 hat, eine Doppelbindung in der 6-exo-Stellung und in Fällen, in denen η ; den Wert 3 hat, eine Doppelbindung zwischen der 6- und
7-Stellung ist. · j
bilden, η für 2 oder 3 steht und die gestrichelte Linie
in Fällen, in denen η den Wert 2 hat, eine Doppelbindung in der 6-exo-Stellung und in Fällen, in denen η ; den Wert 3 hat, eine Doppelbindung zwischen der 6- und
7-Stellung ist. · j
2) 6-Methylenandrost-4-en-3-on j
3) 6-Metbylen-2a-methylandrost-4-en-3-on
4) 6-Methylen-1a,2-metbylenandrost-4-en-3-on
5) 6-Methylandrosta-4,6-dien-3-on ι
6) 2a,6-Diniethylandrosta-4,6-dien-3-on ;
7) 1a,2-Methylen-6-methylandrosta-4,6-dien-3-on
8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach An- · Spruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen
der -formel :
CH2
1 2
in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben
und R ein Alkoxyrest oder Acyloxyrest ist, mit einer
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Säure umsetzt und das Produkt gegebenenfalls isomerisiert.
9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Säure eine niedere Fettsäure verwendet.
10) Verfahren nach Anspruch 8 und 9» dadurch gekennzeichnet,
daß man als niedere Eettsäure Essigsäure verwendet.
11) Verfahren nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierungsreaktion in
Gegenwart eines für die katalytische Reduktion geeigneten Katalysators durchführt.
12) Verfahren nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysatoren Palladium-, Ruthenium-,
Rhodium-, Platin-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren
als Trägerkataly.satoren oder trägerlose Katalysatoren
verwendet. j
13) Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine medizinisch wirksame Menge einer Verbindung
nach Anspruch 1 bis 7 als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern enthalten.
409882/1071
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6810773A JPS5614675B2 (de) | 1973-06-16 | 1973-06-16 |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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| CH (1) | CH599246A5 (de) |
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- 1974-06-15 ES ES427291A patent/ES427291A1/es not_active Expired
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