Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-gona- 1,3,5(1 0),7-tetraenen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 8-Hydroxy- 1 3-alkyl-gona- 1,3,5(10) trien dehydratisiert.
Insbesondere werden Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder Alkyl, Rl Alkyl, Y Wasserstoff oder eine bei elektrophiler aromatischer Substitution in ortho- oder para-Stellung dirigierende Gruppe und X eine Carbonylgruppe oder eine ketalisierte (einschliesslich thio- und hemithio ketalisierte) Carbonylgruppe, eine Aethyliden-, Hydroxymeth ylen-, Acyloxymethylengruppe, z.B.
eine Alkylsulfonyloxymethylengruppe oder die Gruppe > CR2R3, worin R einer gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkoxy gruppe substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und R3 einer Hydroxy- oder Acyloxygruppe entsprechen, bedeuten, zu einem entsprechenden 13-Alkyl-gona- 1 ,3,5( 10),7-tetraen
EMI1.2
<tb> <SEP> der <SEP> Formel
<tb> <SEP> x
<tb> Y4C
<tb> <SEP> (B)
<tb> dehydratisiert.
Zur Herstellung von Derivaten der Verfahrensprodukte kann man Hydroxygruppen zu Oxogruppen oxydieren, Oxo gruppen durch Hydrierung zu Hydroxygruppen reduzieren,
Hydroxygruppen mit einer Säure oder deren funktionellen Derivaten, z.B. Anhydrid oder Halogenid, verestern, Ester gruppen verseifen, Oxogruppen ketalisieren oder thioketalisie ren, Ketale und Thioketale in Oxogruppen umwandeln, veräthern, einer Aetherspaltung unterwerfen und durch die
Reaktion von Oxogruppen mit organometallischen Verbindun gen organische Substituenten einführen. Die Aetherspaltung mit Hilfe eines Grignardreagens, z.B. Alkylmagnesiumjodid, vorzugsweise bei etwa 100 bis 200 C und Abschrecken der
Reaktionsmischung in einem Kältebad auf weniger als 0 9=, vorzugsweise weniger als -50 hat sich dabei als sehr brauchbar erwiesen.
Im allgemeinen soll der Steroidkern nur inerte Funktionen tragen, oder solche die in die ursprünglichen
Funktionen zurückverwandelt werden können, oder aber solche die ebenfalls mit der Grignardverbindung reagieren sollen. So sind Hydroxylgruppen und deren Aequivalente, z.B.
Estergruppen, zulässig, während Carbonylgruppen, die durch die Grignard-Reaktion alkyliert werden, nur dann zugegen sein sollen, wenn deren Alkylierung erwünscht ist.
Der Alkylrest R hat zweckmässig höchstens 6 Kohlenstoffatome; besonders brauchbar sind Methyl und Aethyl.
Der Rest R1 enthält zweckmässig bis zu 20, vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome. Brauchbare Alkylreste sind Methyl, Aethyl, Propyl, vorzugsweise n-Propyl, Isopropyl, Butyl, vorzugsweise n-Butyl, Isobutyl, Pentyl, vorzugsweise n-Pentyl und Cetyl.
Brauchbare Gruppen Y sind Hydroxy-, Alkoxy-, Cyclo alkoxygruppen, z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Cyclopentyloxy und Butoxy. Auch Acyloxygruppen sind brauchbar.
Enthält X eine veresterte Hydroxylgruppe, kann deren
Esterrest von einer organischen oder anorganischen Säure abstammen. Die organische Säure ist zweckmässig eine
Carbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Decansäure und Benzoesäure.
Brauchbare anorganische Säuren sind Schwefelsäure und Phosphorsäure. Man kann Alkansulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, verwenden. Wenn X eine Organo-hydroxymethylengruppe ist, hat vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome und die Hydroxygruppe steht in SKonfiguration. Brauchbare Alkylreste sind Methyl, Aethyl, Propyl und Butyl. Brauchbare Alkenylgruppen sind Allyl und Vinyl und als Alkinylgruppen kommen Aethinyl und Propinyl in Frage.
Beispiele brauchbarer Substituenten der Reste R2 sind
Halogenatome, wie Chlor, und Alkoxygruppen, wie eine Meth oxygruppe. Die Chloräthinylgruppe ist die am besten geeignete substituierte Alkinylgruppe. Diese Substituenten sind relativ inert und in der medizinischen Chemie üblich.
Wenn X eine ketalisierte Carbonylgruppe ist, soll sie zweckmässig eine Aethylendioxy-, Propylendioxy- oder 21, 21- Dimethylpropylendioxygruppe sein.
Die Ausgangsstoffe können selbstverständlich solche Substituenten enthalten, die im Laufe des Verfahrens nicht beeinträchtigt werden, z.B. 11-, und 16-Hydroxygruppen oder z. B. die bei der Gruppe Y genannten Substituenten in anderen Stellungen des Ringes A, oder es können im Laufe des Verfahrens derartige Substituenten eingeführt werden.
Brauchbare Reagenzien für die Dehydratation sind Säurehalogenide in einem Alkohol, z.B. Acetylchlorid im Methanol, unter Rückfluss, oder Alkansulfonylhalogenide in einer organischen Base, z.B. Methansulfonylchlorid in warmem Pyridin. Wenn durch diese Behandlung eine andere Hydroxylgruppe in den Mesylester umgewandelt wird, kann man diese Estergruppe in bekannter Weise verseifen. Es kann gleichzeitig an einer anderen Stelle des Moleküls eine tertiäre Hydroxylgruppe unter Bildung eines 1,3,5(10),7-tetraens eliminiert werden.
Die Dehydratation kann, falls das Ausgangssteroid noch weitere Hydroxygruppen aufweist, allenfalls unter Abspalten eines weiteren Mols Wasser oder gegebenenfalls unter gleichzeitiger Veresterung solcher Hydroxygruppen erfolgen. So kann man ein Gona-1,3,5(10)-trien-8,17-diol mit einem Alkansulfonylhalogenid zum entsprechenden 17-Alkylsul fonyloxy-gona-1,3,5(10),7-tetraen, oder ein 1 7-Aethyl-gona 1,3,5(10)-trien-17-ol zum entsprechenden 17-Aethylidengona- 1,3,5(10),7-tetraen oder Gona-1,3,5(10)-trien-3,8, 17- triol zum entsprechenden Gona-1,3,5(10),7-tetraen-3,17-diol- dialkansulfonat überführen. Man kann die Dehydratation auch mit einem Alkansulfonylclilorid, z.B. Methansulfonylchlorid, in Pyridin und einem Dialkylformamid, z.B.
Dimethylformamid, durchführen, wobei die vorhandenen freien Hydroxygruppen formyliert werden. Diese Formylester kann man z. B. mit einem alkoholischen Metallhydroxyd hydrolysieren.
(1) Ein Dehydratationsprodukt, worin X einen von einer Carbonsäure oder einer Alkansulfonsäure abgeleitete Acyloxymethylengruppe ist, kann man nachträglich, z.B. mit Lithium aluminiumhydrid, zu einer Verbindung reduzieren, in welcher X eine Hydroxymethylengruppe ist.
(2) Ein Dehydratationsprodukt, worin X eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acyloxymethylengruppe ist, kann man auch sauer oder basisch, z. B. mit Natriumhydroxyd in Methanol, hydrolysieren, wobei man eine Verbindung erhält, worin X eine Hydroxymethylengruppe ist.
Weitere nachträgliche Reaktionen sind: (3) Reduktion einer Carbonylgruppe X mit einem Hydrid, z.B. Natriumborhydrid, zu einer Hydroxymethylengruppe X; (4) Aetherspaltung einer Alkoxygruppe Y mit einer Gringnardverbindung, z.B. mit ätherischem Methylmagnesiumbromid oder -jodid, zu einer Hydroxygruppe Y; (5) Oxydation einer Hydroxymethylengruppe X, z. B. im Wege der Oppenauer-Reaktion, oder mit Chromsäure oder mit Dimethylsulfoxyd/Essigsäureanhydrid, zu einer Carbonylgruppe X; (6) Eine Alkylsulfonyloxymethylengruppe X und eine Alkylsulfonyloxygruppe Y kann z.
B. mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Hydroxymethylengruppe X und eine Hydroxygruppe Y reduziert werden; (7) Hydrolyse einer von einer Carbonsäure abgeleiteten Acyloxymethylengruppe X und einer von einer Carbonsäure abgeleiteten Acyloxygruppe Y zu einer Hydroxymethylengruppe X, bzw. einer Hydroxygruppe Y, mit einer Säure oder Base, z.B. mit Natriumhydroxy in Methanol; (8) Veresterung oder Verätherung einer Hydroxygruppe; (9) Aetherspaltung einer Aethergruppe Y und einer Formyloxymethylengruppe X unter gleichzeitiger Entformylierung, z.
B.mit einer Grignardverbindung, und (10) Einführung einer Gruppe R2 in eine Carbonylgruppe X oder in eine in eine Carbonylgruppe umwandelbare Gruppe X mit einer organometallischen Verbindung, und wenn R2 ein Alkenyl- oder Alkinylrest ist, dessen Reduktion durch katalytische Hydrierung.
Alle genannten Reaktionen können an den dl-, d- oder 1 Formen der Ausgangsverbindungen durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden.
Man oxydiert ein Gona-1,3,5(10),8-tetraen (z.B. Verbindung I) mit einer Persäure zu einem 8,9-Epoxygona-1,3,5(10)trien der Formel A, worin die gestrichelte Linie eine 2',3'- Epoxybutylengruppe bedeutet (z.B. II) und öffnet die Epoxygruppe des 8,9-Epoxygona-1,3,5(10)-triens unter sauren Bedingungen, wobei man ein 8-Hydroxygona- 1 ,3,5(10),9(1 1)- tetraen der Formel A erhält, worin die gestrichelte Linie eine 3'-Hydroxybut-1'-enylengruppe bedeutet (z.B. III), welche Verbindung zu einem 8-Hydroxygona-1,3,5(10)-trien der Formel A, worin die gestrichelte Linie eine 3'-Hydroxybutylengruppe darstellt (z.B. IV) katalytisch hydriert, oder aber man erhält diese Verbindung unmittelbar aus dem 8,9-Epoxygona1,3,5(10)-trien (z.B. II) durch Reduktion mit einem Metallhydrid, z.B. Aluminiumhydrid.
Die 13-Alkyl-gona-1,3,5(10),8-tetraene (I) sind gemäss den britischen Patentschriften Nr. 991 594 und 1 024 911 durch selektive Hydrierung der entsprechenden Gonapentaene erhältlich.
Die Figur 1 veranschaulicht obige Reaktionen.
Es ist klar, dass an Stelle der 17-Ketogruppe, wie sie bei den Verbindungen in Figur I steht, andere Gruppen stehen können, welche die Reaktionen nicht stören. Es kann also an dieser Stelle eine Hydroxygruppe, eine Alkyl- und Hydroxygruppe, eine Acyloxy- oder Ketalgruppe stehen. Man kann auch die 17 Carbonylgruppe in Alkylhydroxymethylèn überführen, z.B. in die 1 7a-Methyl- 1 7ss-hydroxy oder 17a-Aethyl-17ss-hydroxy- Derivate, durch Addition der entsprechenden metallorganischen Verbindung, oder in Alkinylhydroxymethylen, z.
B. in das 17a-Aethinyl-17ss-Hydroxy-Derivat, inbegriffen Halogenalkinylhydroxymethylen, z.B. das 1 7a-Chloräthinyl- 17ss- hydroxy-Derivat, durch Addition des entsprechenden Alkalimetallacetylides oder in Alkenylhydroxymethylen, z.B. in das 17 < x-Allyl-17ss-hydroxy-Derivat, durch Reduktion der entsprechenden 17a-Alkinyl- 17ss-hydroxy-Verbindung.
Die 17-Carbonylgruppe kann man ketalisieren, thioketalisieren oder zur 17-Hydroxygruppe reduzieren und diese anschliessend verestern.
Das erfindungsgemässe Verfahren bietet einen neuen und leicht durchführbaren synthetischen Weg zur Herstellung des natürlichen Sexualhormons Equilin. Diese Synthese ist in Figur II veranschaulicht.
Das Oestratetraenol (VI) wird z.B. über die Zwischen produkte (VII), (VIII) und (IX) in das Mesylat (X) übergeführt. Dieser Ester wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid gespalten und der erhaltene Alkohol durch
Erhitzen auf über 100 C mit Methylmagnesiumhalogenid in das Oestratetraendiol (XII) umgewandelt. Diese Verbindung wird nach Oppenauer oder mit Essigsäureanhydrid/Dimethylsulfoxyd zu Equilin (XIII) oxydiert.
Alternativ kann man die Verbindung (IX) durch Erhitzen mit einem Methylmagnesiumhalogenid entmethylieren, das erhaltene Diol (XIV) durch Erhitzen mit Methansulfonylchlorid in Pyridin in Östratetraen (XV) überführen, das man durch Reduktion mit Lithiumhydrid zum Diol (XII) spaltet, welche Verbindung, wie oben beschrieben, zu Equilin oxydiert wird.
Bei einerVariante dieserAlternative wird einTriol (XIV) in das 3,17-Diacylat, z.B. in das 3,17-Diformiat oder -Diacetat, übergeführt, das in das entsprechende Östratetraen-3,17diacylat umgewandelt wird, woraus man durch Verseifung Equilin (XIII) gewinnt. Bei einer anderen Variante wird ein Diol (IX) mit Methansulfonylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid zum Formylester des Alkohols (XI) dehydratiert, den man, z.B. mit einer Base, verseift.
Das erfindungsgemässe Verfahren bietet auch einen neuen brauchbaren Weg zur Herstellung von Steroiden, in denen R1 mehrere Kohlenstoffatome enthält, und die aus in der Natur vorkommenden Stoffen nicht oder nur sehr schwer gewonnen werden können.
Die Verbindungen der Struktur A bilden im allgemeine weisse Kristalle, sind in Wasser praktisch unlöslich und im allgemeinen in polaren organischen Lösungsmitteln, z.B. in Dimethylacetamid, löslich. Die Prüfung der erfindungsgemäss erhaltenen Stoffe durch IR- und UV-Spektroskopie und kernmagnetische Resonanz beweist ihre oben angegebene Molekularstruktur. Diese physikalischen Eigenschaften, in Verbindung mit der Natur der Ausgangsstoffe, sowie die Elementaranalyse bilden eine feste Grundlage für die angege- bene Struktur.
Die erhaltenen Produkte, die bei ihrer Herstellung nicht in ihre optisch aktiven Enantiomere gespalten werden und die 13ss-Konfiguration aufweisen, sind Racemate, wie in den Beispielen angegeben. Die Racemate werden gemäss der Konvention Horeau-Rechstein, die durch Fieser und Fieser (Steroids, 1959, Seite 336) bestätigt worden ist, und gemäss welcher das Enanthiomer mit der 13ss-Konfiguration als d Form und dessen Antipode mit der 13a-Konfiguration als 1-13ss-Form bezeichnet wird, so dass das Racemat der dl-13,8 oder (::::)-13ss-Verbindung entspricht, als (+)-13ss-Verbindun- gen bezeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren berührt diese Konfiguration nicht, so dass, wenn man von einem Racemat ausgeht, auch das Produkt ein Racemat ist, während optisch aktive Ausgangsstoffe zu Produkten gleicher optischer Aktivität führen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe zeigen verschiede ne hormonale Wirkungen, Tierversuche haben erwiesen, dass viele von ihnen oestrogene und lipid-depressive Wirkung haben. Ausserdem sind sie als Zwischenprodukte für die Synthese anderer Steroide mit hormonaler Wirkung zu verwenden. Sie können in bekannter Weise in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in C angegeben, IR-Absorptionswerte beziehen sich auf die Maxima, die in cm-' angegeben sind, UV-Absorptionswerte auf die Lage der Maxima in mfl; die eingeklammerten Zahlen bezeichnen die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen.
Beispiel 1
0,50 g (+)-8-Hydroxy-3-methoxy-östra-1,3,5 (10)-trien17-on in 25 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 10 ml Acetylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit behandelt, dass ein übermässiges Sprudeln des spontan rückfliessenden Lösungsmittels vermieden wird. Die Lösung wird auf einem Dampfbad auf Siedetemperatur gehalten, bis das Volumen des Lösungsmittels bis auf weniger als 10 ml reduziert ist. Die Lösung wird zum Absetzen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und man erhält 0,37 g ( + )- 3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen- 1 7-on als weisse Kristalle, Schmelzpunkt 126 bis 128 C, Infrarotspektrum: 1740.
Für C19H22O2 berechnet: C 80,81% H 7,85% gefunden: C 80,68% H 7,65%
Beispiel 2 4,0 g (::::)-8-Hydroxy-3-methoxy-östra- 1,3,5 (10)-trien- 17- on in 50 ml Pyridin werden mit 20 ml Methansulfonylchlorid behandelt und die gelbe Lösung auf einem Dampfbad in einem mit einem Rückflusskühler ausgestatteten Kolben erhitzt. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis eine xotherme Reaktion beginnt und ein spontanes Rückfliessen erfolgt. Man hört mit dem Erhitzen auf, bis die Reaktion nachlässt, (ungefähr 5 Minuten), und es wird t Stunde erhitzt, um die Reaktion zu beenden. Das schwarze Gemisch wird gekühlt, mit 200 ml Eiswasser und anschliessend mit Aether, der dann mit Stickstoff abgeblasen wird, behandelt.
Die Kristallisation wird durch Reiben mit einem Glasstab an der Gefässwand eingeleitet und der erhaltene dunkelbraune Feststoff filtriert und an der Luft getrocknet.
Der Feststoff wird in Methylenchlorid mit aktivierter Holzkohle ( Nuchar ) behandelt, zum Sieden gebracht und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Danach wird die dunkelrote Lösung durch Supercel filtriert. Durch Kochen auf dem Dampfbad wird das Methylenchlorid durch absoluten Aethanol verdrängt. Nach Abkühlen erhält man 2,74 g des Rohproduktes in Form roter Kristalle, Schmelzpunkt 129 bis 131 C. Dieses Produkt wird in Benzol gelöst und durch eine kurze Florex -Säule filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Methanol bedeckt.
Nach dem Filtrieren erhält man 2,32 g ( + )-3-Methoxy-östra1,3,5 (10),7-tetraen-17-on in Form rosaroter Kristalle; Schmelzpunkt 130-132 qC.
Infrarotspektrum: 1740.
Für C19H22O2 berechnet: C 80,81% H 7,85% gefunden: C 80,68% H 7,55%
Beispiel 3
2,0 g (1 )-8-Hydroxy-3-methoxy- 1 3-äthyl-gona- 1,3,5 (10)-trien-17-on in 25 ml Methanol werden tropfenweise mit 15 ml Acetylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit behandelt, dass ein übermässiges Sprudeln der siedenden Lösung vermieden wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung mit 25 ml Aethanol verdünnt, auf einem Dampfbad gekocht, bis sich das Volumen der Lösung auf ungefähr 15 ml vermindert hat, abkühlen gelassen und dann mit einigen Tropfen Aether behandelt, um ein Trübwerden zu vermeiden.
Nach Kratzen mit einem Glasstab und Filtrieren erhält man 1,45 g des Rohprodukts, Schmelzpunkt 110-116 C, das in Methylenchlorid gelöst, mit aktivierter Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wird. Das Methylenchlorid wird durch Kochen auf einem Dampfbad durch Aethanol verdrängt.
Die Lösung wird dann bei Zimmertemperatur stehen gelassen und es setzen sich als weisse Prismentrauben 1,23 g (1 )-3- Methoxy-l 3-äthyl-gona-1,3,5 (10),7-tetraen- 17-on ab, Schmelzpunkt 110115 t. Infrarotspektrum 1740.
Für C20H2402 berechnet: C 81,04% H 8,16% gefunden: C 80,68% H 7,89%
Beispiel 4
In genau der gleichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben werden 4,00 g ( + )-8-Hydroxy-3-methoxy- 1 3-äthylgona- 1,3,5 (10)-trien-17-on mit 20 ml Methansulfonylchlorid in 50 ml Pyridin umgesetzt, um aus Aethanol 2,45 g Rohprodukt als rote Plättchen zu erhalten, Schmelzpunkt 118-122 ec. Dieses Produkt in Benzol wird durch eine Florex -Säule filtriert und nach Entfernung des Benzols im Vakuum wird der Rückstand mit Methanol verrieben. Es setzen sich als ein rosaroter kristalliner Feststoff 2,17 g (t )-3-Methoxy- 1 3-äthyl-gona-
1,3,5 (10),7-tretraen-17-on ab, Schmelzpunkt 122 bis 124 C.
Infrarotspektrum: 1730.
Für C20H24O2 berechnet: C 81,04% H 8,16% gefunden: C 81,11% H 8,31%
Beispiel 5
1,50 g (f)-3-Methoxy-8-hydroxy-östra-1,3,5 (10)-trien
17-on-äthylenketal, in 15 ml Pyridin werden mit 7 ml Methan sulfonylchlorid behandelt und die Lösung auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion das Lösungsmittel rückfliessen lässt. Die Hitze wird dann entfernt, bis die Reak tion beendet ist. Dann wird nochmals 15 Minuten lang Hitze angelegt, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eiswasser und
Aether behandelt. Die Aetherschicht wird mit Stickstoff abgeblasen. Nach Filtrieren und Lufttrocknen wird der erhaltene Feststoff in Methylenchlorid mit Nuchar -Holzkoh le behandelt und durch Supercel filtriert.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das erhaltene gelbe Öl in
Methanol gekocht. Zwecks Kristallisation wird das Gemisch stehen gelassen und liefert 0,90 g eines hellgelben kristallinen
Feststoffs, Schmelzpunkt 106109 C. Dieses Produkt in Benzol wird durch eine kurze Säule von Florex XXS geleitet.
Der Benzoleluent wird im Vakuum verdampft und man erhält ein Öl, das nach Verreiben mit Methanol 0,77 g (+)-3 Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen- 1 7-on-äthylenketal, als hellgelbe Prismen liefert, Schmelzpunkt 119-121 ec.
FürC2lH2603berechnet: C 77,27% H 8,03% gefunden: C 77,07% H 7,87%
Beispiel 6
1,50 g ( + )-3-Methoxy-8-hydroxy- 13-äthyl-gona-1,3,5 (10)-trien-17-on-äthylenketal, in 15 ml Pyridin werden mit 7 ml Methansulfonylchlorid behandelt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion das Lösungsmittel zum Rückfliessen bringt. Darauf wird die Wärmequelle entfernt, bis die Reaktion aufhört. Anschliessend wird nochmals während weiteren 15 Minuten erhitzt, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eiswasser und Aether versetzt; danach wird die Aetherschicht mit Stickstoff abgeblasen. Darauf wird filtriert und der erhaltene Feststoff an der Luft getrocknet.
Dieser Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst, mit Nuchar
Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Nach
Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene gelbe Öl in Methanol zum Sieden gebracht und kristallisieren gelassen. Man erhält 1,20 g eines gelben kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 128 bis 131 "C, der in Benzol gelöst und durch eine kurze Säule von Florex XXS geleitet wird. Nach
Entfernung des Benzols im Vakuum wird das Öl mit Methanol bedeckt und ergibt 0,92 g (+)-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5 (10),7-tetraen-17-on-äthylenketal in Form feiner hellgelber
Kristalle, Schmelzpunkt 131 bis 133 C.
FürC22H28O3 berechnet: C 77,61% H 8,29% gefunden: C 77,70% H 8,14%
Beispiel 7
1,0 g (+ )-3-Methoxy-östra- 1,3,5 (10)-trien-8, 17ss-diol in
10 m Pyridin wird mit 5 ml Methansulfonylchlorid behandelt und die Lösung auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion das Lösungsmittel rückfliessen lässt. Die
Wärmequelle wird entfernt, bis die Reaktion aufhört. Danach wird nochmals 15 Minuten lang erhitzt um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eiswasser und Aether versetzt. Danach wird die Aetherschicht mit Stickstoff abgeblasen der erhaltene Feststoff filtriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird in Methylenchlorid mit Nuchar Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert.
Das Lösungsmittel wird mit absolutem Aethanol durch Kochen auf dem Dampfbad verdrängt und das Gemisch stehen gelassen, damit die Kristallisation beendet werden kann. Man erhält das rohe Produkt als ein schmutzigweisses kristallines Material, Schmelzpunkt 137-139 C. Eine Probe von 0,72 g in Benzol wird durch eine kurze Säule von Florex XXS geleitet. Nach Verdampfen des Benzols im Vakuum und Verreiben des erhaltenen Öls mit Methanol erhält man 0,61 g (+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17ss-olmethansulfonat als weissen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 138-140 "C.
FürC20H2604Sberechnet:C 66,27% H 7i23% S 8,9% gefunden: C 66,53% H 7,11% S 9,2%
Beispiel 8
1,00 g (+)-3-Methoxy-13,17ss-diäthyl-gona-1,3,5 (10)trien-8,17-diol in 12 ml Pyridin wird mit 5 ml Methansulfonylchlorid behandelt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion das Lösungsmittel rückfliessen lässt. Dann wird die Wärmequelle entfernt, bis die Reaktion zum Erliegen kommt. Anschliessend wird nochmals 15 Minuten lang erhitzt, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eiswasser und Aether behandelt; danach wird die Aetherschicht mit Stickstoff abgeblasen. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff in Methylenchlorid wird mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert.
Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Ö1 mit Aethanol in Berührung gebracht. Das erhaltene kristalline Material liefert in zwei Fraktionen 0,44 g Rohprodukt, Schmelzpunkt 105 bis 110 C.
Die beiden vereinigten Fraktionen werden in Benzol gelöst und durch eine kurze Säule von Florex XXS geleitet. Der Benzoleluent wird im Vakuum verdampft und das erhaltene gelbe Öl mit Methanol verrieben. Man erhält 0,33 g (+ )-3- Methoxy- 13,1 7-diäthylgona- 1,3,5 (10),7,17(20)-pentaen als gelblichen kristallinen Rückstand. Schmelzpunkt 110 bis
112 "C.
FürC22H28Oberechnet: C 85,66% H 9,15% gefunden: C 85,12% H 8,89%
Beispiel 9
3,50 g (+ )-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10)-trien-8,17ss-diol- 17-acetat, in 25 ml Pyridin werden mit 8 ml Methansulfonyl chlorid behandelt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion ein Rückfliessen des Lösungsmittels hervorruft. Dann wird die Wärmequelle entfernt, bis die Reaktion aufhört. Danach wird 15 Minuten lang nochmals erhitzt, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt und mit Eiswasser und Aether behandelt sodann wird die Aetherschicht mit Stickstoff abgeblasen. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und an der Luft getrocknet.
Dieser Feststoff wirdinMethylenchloridgelöst, mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das gelbe Öl in Methanol zur Vervollständigung der Kristallisation stehen gelassen. Man erhält 2,57 g schmutzigweissen kristallinen Niederschlag, Schmelzpunkt 106-108 "C. Eine Probe von 0,75 g wird durch Lösen in Benzol und Hindurchleiten durch eine kurze Säule von Florex XXS gereinigt. Nach Verdampfen des Benzoleluenten im Vakuum wird das erhaltene Öl in Methanol zwecks Kristallisation stehen gelassen und liefert 0,40 g (+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (1 0),7-tetraen- 17ss- ol-acetat, als feines kristallines weisses Material, Schmelzpunkt 115-118 "C. Infrarotspektrum: 1740.
Für C21H26O3- berechnet: C 77,27% H 8,03% gefunden: C 76,97% H 7,85% Beispiel 10
1,50 g d-(+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10)-trien-8, 17ss-diol in 15 ml Pyridin werden mit 7 ml Methansulfonylchlorid behandelt und die Lösung auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion ein Rückfliessen des Lösungsmittels verursacht. Dann wird die Wärmezufuhr unterbrochen, bis die Reaktion aufhört, danach wird nochmals erhitzt, und zwar 15 Minuten lang, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt und dann Eiswasser und Aether zugesetzt. Die Aetherschicht wird mit Stickstoff abgeblasen und der erhaltene Feststoff filtriert und an der Luft getrocknet.
Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst, mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert; anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird mit Methanol verrieben und liefert 1,38 g d-( + )-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen- 17ss-ol-methansulfonat als hellgelbes kristallines
Material, Schmelzpunkt 150 bis 152 C, [a] 24 = + 105 "C (cl 1 in Dioxan). D
Beispiel 11
1,0 g (+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17ss-olmethansulfonat, in 25 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu
1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugesetzt.
Nach beendeter Zugabe (15 Minuten) wird das Reaktionsgemisch 22 Stunden unter Stickstoff rückfliessen gelassen. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Mischung sorgfältig tropfenweise mit 15 ml Aethylacetat, Wasser und verdünnter Essigsäure versetzt und darauf mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Öl in einer kleinen Menge Aether mit Petroläther bis zur Trübung behandelt. Die Lösung wird beimpft und bis zur vollständigen Kristallisation stehen gelassen. Man erhält 0,54 g (#)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen- 1 7ss-ol in Form schmutzig weisser Prismen, Schmelzpunkt 121 bis
124 C.
Infrarotspektrum: 3280.
Beispiel 12
0,70 g (+- )-3-Methoxy-östra- 1,3,5 (10),7-tetraen- 1 7ss-ol- acetat, werden zu 0,50 g warmem Natriumhydroxyd in 20 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren erwärmt, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hat.
Dann wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert.
Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene farblose Öl in einer kleinen Menge Benzol mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt. Die Lösung wird beimpft, und bis zur Beendigung der Kristallisation stehen gelassen. Man erhält 0,37 g (-t-)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17ssol in Form, weisserNadeltrauben, Schmelzpunkt 126-128 Cc.
Infrarotspektrum: 3280.
Für C19H2402 berechnet: C 80,24% H 8,51% gefunden: C 80,47% H 8,59%
Beispiel 13
2,08 g (+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10)-7-tetraen-17-on und 50 ml Methanol werden mit 2,0 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen während einer Stunde behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt.
Nach Beimpfen der Lösung, Filtrieren des gebildeten Niederschlages und Trocknen an der Luft erhält man 2,00 g ( + )-3- Methoxy-östra- 1,3,5 (1 0),7-tetraen- 1 7ss-ol, Schmelzpunkt 121-124 cC.
Beispiel1 4
1,30 g d-( + )-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen- 17ss- ol-methansulfonat in 25 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu 1,30 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach beendeter Zugabe (15 Minuten) wird das Reaktionsgemisch 2+ Stunden unter Stickstoff rückfliessen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, vorsichtig mit Aethylacetat, Wasser und verdünnter Essigsäure behandelt und dann mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Öl gekühlt und durch Reiben mit einem Glasstab an der Gefässwand zur Kristallisation gebracht, worauf sich ein teilweise kristalliner Feststoff bildet, der, in einem kleinen Volumen Benzol gelöst, durch eine kurze Säule von Florex XXS > geleitet wird. Der Benzoleluent wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene farblose Öl in einer kleinen Menge Benzol mit Hexan verdünnt und beimpft. Man erhält 0,71 g d-(+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10)-7-tetraen-17ss-ol, in Form weisser federiger Kristalle, Schmelzpunkt 80-82 Cc.
Infrarotspektrum: 3280, [or], = +1680(c=1 in Dioxan).
Eine zweite Fraktion wird aus den obigen Mutterlaugen als weisser kristalliner Feststoff (170 mg) erhalten, Schmelzpunkt 79-82 Cc.
Beispiel 15
2,0 g ( + )-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen- 17ss-ol werden in 70 ml 3M-ätherischem Methylmagnesiumbromid zugegeben und unter Argon auf 185 Cc erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 1¸ Stunden gehalten und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird weiter in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und dann schnell mit Eiswasser abgeschreckt. Das Gemisch wird mit 5-%iger Salzsäure auf pH 7 angesäuert, filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhält einen gelben Feststoff, der - gelöst in Tetrahydrofuran - mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wird.
Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene gelbe Öl mit Methylenchlorid behandelt und der erhaltene gelbe Feststoff filtriert. Man erhält 0,95 g (+)-Ostra-1,3,5 (10),7-tetraen 3,17ss-diol, Schmelzpunkt 210-213 C. Ein Teil davon, 0,35 g, in Methanol wird mit Nuchar -Holzkohle behandelt und zum Sieden erhitzt. Nach Filtrieren durch Supercel wird das Methanol durch Sieden auf dem Dampfbad durch Aethylacetat verdrängt und die Lösung zwecks Kristallisierens stehen gelassen. Man erhält 0,20 g der reinen Verbindung in Form weisser blattförmiger Kristalle, Schmelzpunkt 22 > 222 9C.
Infrarotspektrum: 3390 und 3220.
Für C18H22O2 berechnet: C 79,96% H 8,20% gefunden: C 79,68% H 8,13%
Beispiel 16 200 mg (#)-Oestra-1,3,5(10),7-tetraen-3, 17ss-diol in
20 ml Methyläthylketon und 30 ml Benzol werden unter Stick stoff in einen Wasserabscheider rückfliessen gelassen. Nach
Zugabe von 1,0 g Aluminiumisopropoxyd in 10 ml trockenem
Benzol wird das Rückfliessen 2 Stunden fortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1,0 g Aluminiumisopropoxyd in
10 ml trockenem Benzol behandelt und das Rückfliessen 4 weitere Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen und Stehen über
Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, worauf der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 herabgesetzt wird.
Das Gemisch wird mit Aethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen der
Lösungsmittel im Vakuum wird das erhaltene, teilweise kristalline Öl mit Aether verrieben und ergibt 98 mg (::t:)-3-
Hydroxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17-on in Form gelber
Prismen, Schmelzpunkt 213-216 C. Infrarotspektrum: 3330 und 1725. Das Infrarotspektrum (Tetrahydrofuran) und das
Kernresonanzspektrum (CD C13) sind mit den entsprechenden
Spektren für das natürliche Produkt Equilin identisch.
Beispiel 17
30 ml 3M-ätherisches Methylmagnesiumjodid werden zu
0,80 g d(+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17ssol zugesetzt und unter einer Argonatmosphäre auf 160 Cc erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen.
Das Gemisch wird durch Eintauchen in ein Methanol-Eis-Bad weiter gekühlt und dann durch Ansäuern mit verdünnter
Essigsäure auf pH 7 abgeschreckt. Nach dem Filtrieren und
Trocknen an der Luft erhält man einen gelben Feststoff, welcher - gelöst in Tetrahydrofuran - mit < Nuchar -Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert wird, worauf man das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das erhaltene gelbe Öl wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst mit Aether verdünnt und liefert in zwei Fraktionen 0,40 g Rohprodukt in Form eines gelben Kristallinen Feststoffs; Schmelzpunkt 200-203 Cc mit vorherigem Sintern bei 165 QC. Ein Teil des Produktes, 210 mg, wird aus siedendem 30-%igem Aethanol umkristallisiert und ergibt 160 mg d-(+)-Östra-1,3,5 (10),7 tetraen-3,17diol in Form langer schmutzigweisser Nadeln;
Schmelzpunkt 200-203 Cc. Infrarotspektrum: 3230 und 3160.
Beispiel 18
300 mg d-(+)-Oestra-1,3,5 (10),7-tetraen-3,17ssdiol in 25 ml Methyläthylketon und 35 ml Benzol werden unter Stickstoff in einen Wasserabscheider rückfliessen gelassen. Man gibt 1,0 g Aluminiumisopropoxyd in 10 ml trockenem Benzol zu und setzt das Rückfliessen 2 Stunden fort. Dann wird nochmals 19 Aluminiumisopropoxyd in 10 ml trockenem Benzol zugegeben und das Rückfliessen weitere 4 Stunden fortgesetzt.
Nach Kühlen und Stehen über Nacht wird Wasser zugesetzt und der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 herabgesetzt. Das Gemisch wird mit Aethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach Filtrieren und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand mit Aether verrieben und ergibt d-( + )-3 Hydroxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17-on (Equilin).
Beispiel 19
1,0 g (+)-Oestra-1,3,5 (10)-trien-3,8,17ss-triol in 12 ml Pyridin wird mit 5 ml Methansulfonylchlorid behandelt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion ein Rückfliessen des Lösungsmittels verursacht. Das Gemisch wird gekühlt, bis die Reaktion abbricht, dann wird nochmals 15 Minuten lang erhitzt, um die Reaktion zu beenden. Nach Kühlen auf Zimmertemperatur, Behandeln mit Wasser und Aether, Abblasen des Aethers mit Stickstoff, Filtrieren und Lufttrocknen erhält man einen kristallinen Stoff, welcher gelöst in Methylenchlorid - mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Methanol verrieben und ergibt (+)-Oestra-1,3,5 (10),7-tetraen-3,17ss diol-dimethansulfonat.
Beispiel 20
1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff wird tropfenweise mit 0,50 g (+)-Oestra-1,3,5 (10),7-tetraen-3, 17P-diol-dimethansulfonat in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch lässt man unter Stickstoff 3 Stunden rückfliessen und kühlt es dann auf Zimmertemperatur ab. Es wird sorgfältig tropfenweise mit Aethylacetat, Wasser und verdünnter Essigsäure behandelt und dann mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und darauf über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Aether verrieben und liefert (+)-Oestra- 1,3,5 (10),7-tetraen-3,17ssdiol.
Beispiel 21
1,0 g (+)-Oestra-1,3,5 (10)-trien-3,8,17ss-triol-3,17- diacetat, in 12 ml Pyridin wird mit 5 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Die Lösung wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion ein Rückfliessen des Lösungsmittels hervorruft. Das Erhitzten wird unterbrochen, bis die Reaktion abbricht, dann wird 15 Minuten lang nochmals erhitzt, um die Reaktion zu beenden. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden Wasser und Aether zugegeben und der Aether in einem Stickstoffstrom abgeblasen. Nach Filtrieren und Trocknen an der Luft erhält man einen Feststoff, welcher - gelöst in Methylenchlorid - mit Nuchar -Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert wird, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird mit Methanol verrieben und man erhält (+)-Oestra-1,3,5 (10),7 tetraen-3,17ss-diol-diacetat.
Beispiel 22
0,50 g (i)-Oestra-1,3,5 (10),7-tetraen-3,17ss-diol-diacetat und 0,40 g Natriumhydroxyd in 10 ml Methanol werden 15 Minuten auf einem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Man lässt die Lösung abkühlen, verdünnt mit Wasser und säuert mit verdünnter Essigsäure auf pH 7 an. Man erhält (+)-Oestra1,3,5 (10),7-tetraen-3,17-diol.
Beispiel 23
1,0 g dl-3-Methoxy-8-hydroxy-östra- 1;3,5(10)-trien- 17-on in 10 ml Dimethylformamid und 5 ml Pyridin wird mit 2 ml
Methansulfonylchlorid behandelt. Die Lösung wird schnell unter Argon auf 85-90 Cc erhitzt und 10 Minuten bei dieser
Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen, der Niederschlag filtriert und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wird in Benzol gelöst durch eine kurze Säule von Florex XXS geleitet, das Benzol im Vakuum entfernt und das Produkt aus 95-%igem Aethanol kristallisiert.
Nach Filtrieren erhält man 0,70 g Rohprodukt, Schmelzpunkt
125-128 Cc. Eine Probe von 0,60 wird in Aether gelöst und durch eine Säule von 10- %igem silbernitritimprägnierter
Tonerde geleitet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus 95-%igem Aethanol kristallisiert. Man erhält 0,46 g dl-3-Methoxy-östra- 1,3,5 (10),7-tetraen-17-on,
Schmelzpunkt 129-132 "C.
Beispiel 24
5,0 g dl-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10)-trien-8,17ss-diol in
60 ml Dimethylformamid und 14 ml Pyridin werden mit 8 ml
Methansulfonylchlorid behandelt und die Lösung unter Argon
15 Minuten auf 85 Cc erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und in Wasser gegossen. Nach Filtrieren und Trocknen an der Luft wird der erhaltene Feststoff in Benzol gelöst durch eine kurze
Säule von Florex XXS und dann durch eine Säule von 10 %iger silbernitratimprägnierter Tonerde geleitet. Das Lösungs mittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand kristalli siert. Man erhält das Rohprodukt vom Schmelzpunkt
120-122 Cc. Eine Probe von 1,0 g wird in Methylenchlorid gelöst mit Nuchar -Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Methylenchlorid unter Sieden durch Isopro panol verdrängt.
Der erhaltene weisse kristalline Feststoff wird filtriert und liefert 0,86 g dl-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7 tetraen-17ss-ol-formiat, Schmelzpunkt 123-125 Cc.
Infrarotspektrum: 1725.
Für C20H24O3 berechnet: C 76,89% H 7,74% gefunden: C 76,69% H 7,57%
Beispiel 25
5,0 g dl-3-Methoxy- 1 3-äthyl-gona- 1,3,5 (10)-trien-8,17ss diol in 55 ml Dimethylformamid und 10 ml Pyridin werden mit
6 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Die Lösung wird 30
Minuten auf 95 Cc erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen.
Nach Filtrieren und Trocknen an der Luft wird das Material in
Benzol gelöst und durch eine Säule von Florex XXS geleitet.
Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der
Rückstand aus Methanol kristallisiert. Nach dem Filtrieren fallen 2,73 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 111-114 Cc an.
Eine Probe von 2,65 g wird in Benzol gelöst durch eine Säule mit 10-%iger mit Silbernitrat imprägnierter Tonerde geleitet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus
Aethanol kristallisiert. Man erhält nach dem Filtrieren 1,83 g dl-3-Methoxy- 13-äthyl-gona- 1,3,5 (10)-7-tetraen-17ss-ol-for miat, Schmelzpunkt 117-118 C. Infrarotspektrum: 1710.
Für C21H26O3 berechnet: C 77,27% H 8,03% gefunden: C 77,45% H 7,70%
Beispiel 26
23,5 gd-(+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10)-trien-8,17ss-diol in 320 ml Dimethylformamid werden mit 64 ml Pyridin und
40 ml Methansulfonylchlorid behandelt und unter Argon schnell auf 85 "C erhitzt, wobei man auch ein anderes inertes Gas verwenden kann. Die Mischung wird 10 Minuten bei 85 "C gehalten und dann schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Mischung wird durch Eingiessen in Eiswasser zersetzt, danach wird der kristalline Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Der Feststoff in Benzol gelöst, wobei erwärmt werden muss und durch eine kurze Säule, die aus einer oberen Schicht von Florex XXS und einer unteren Schicht von 10- %iger mit Silbernitrat imprägnierter Tonerde besteht, geführt. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und das erhaltene Öl in warmem 95-%igem Aethanol bis zur vollständigen Kristallisation stehen gelassen. Nach dem Abfiltrieren des erhaltenen weissen kristallinen Feststoffs erhält man 18,0 g d (+ )-3-Methoxy-östra- 1,3,5 (1 0),7-tetraen- 1 7ss-ol-formiat, Schmelzpunkt 147 bis 150 Cc; eine analytische Probe aus 95 %igem Aethanol zeigt einen Schmelzpunkt von 154 bis 156 Cc, [a] 24 = + 133 Cc (c= 1 in Dioxan). Infrarotspek
D trum: 1710; Ultraviolettspektrum: 222 (8260).
FürC20H2403berechnet: C 76,89% H 7,74% gefunden: C 76,74% H 7,70%
Beispiel 27
Zu 0,60 g Natriumhydroxyd in 75 ml Methanol werden 2,18 g dl-3-Methoxy-östra- 1,3,5 (10),7-tetraen- 1 7ss-ol- formiat, zugesetzt und das Gemisch kurz auf dem Dampfbad erwärmt, dann wird eine halbe Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Um das Produkt vollständig auszufällen, gibt man zu der Lösung unter Rühren 150 ml Wasser tropfenweise zu. Der gebildete weisse Feststoff wird filtriert, an der Luft getrocknet, dann in Methylenchlorid gelöst, mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert.
Anschliessend wird das Lösungsmittel unter Sieden durch
Isopropanol verdrängt. Man lässt die Mischung zur Beendigung der Kristallisation stehen. Nach dem Abfiltrieren erhält man
1,18 g dl-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17ssol, Schmelzpunkt 124 bis 126 Cc, Infrarotspektrum: 3300.
Beispiel 28
Zu 1,3 g Natriumhydroxyd in 100 ml Methanol werden
4,24 g dl-3-Methoxy-13-äthyl-gona-1,3,5 (10),7-tetraen- 17ss- ol-formiat, zugegeben; die Mischung wird kurz auf einem
Dampfbad erwärmt und eine Stunde lang bei Zimmertempera tur gerührt. Dann werden 250 ml Wasser tropfenweise zugegeben, um das Produkt vollständig auszufällen. Nach dem
Filtrieren und Trocknen erhält man 3,85 g dl-3-Methoxy-13 äthyl-gona-1,3,5 (1 0),7-tetraen- 1 7ss-ol, Schmelzpunkt 133 bis
137 C.
Beispiel 29
Zu 1,00 g dl-3-Methoxy-13-äthyl-gona- 1,3,5 (10),7tetraen-17-on in 50 ml Methanol setzt man unter Rühren 1,0 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen während 2 Stunden zu.
Das Gemisch wird dann eine Stunde gerührt und mit Wasser versetzt; der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert.
Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der
Rückstand aus Benzol-Hexan auskristallisiert. Man erhält
0,78 g dl-3-Methoxy-13-äthyl-gona-1,3,5 (10),7-tetraen- 17ss- ol, Schmelzpunkt 145 bis 146 "C; Infrarotspektrum: 3440.
Für C20H2602 berechnet: C 80,49% H 8,78% gefunden: C 80,26% H 8,76%
Beispiel 30
Zu 6,0 g Natriumhydroxyd in 250 ml wasserfreiem Methanol gibt man unter Rühren 18,0 g d-( + )-3-Methoxy-östra1,3,5 (10),7-tetraen- 1 7ss-ol-formiat. Das Rühren wird i Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt (das Steroidsubstrat wird vollständig gelöst und durch einen feinen Niederschlag von Natriumformiat ersetzt). Die Mischung wird mittels eines Eis- bades gekühlt, unter Rühren tropfenweise mit Wasser versetzt, bis eine Trübung eintritt. Danach wird mit einem Keim der gewünschten Verbindung geimpft und mit insgesamt 250 ml Wasser versetzt. Der erhaltene weisse kristalline Niederschlag wird abfiltriert und vollständig getrocknet (P2O5/Vakuum).
Man erhält 16,3 g Rohprodukt, Schmelzpunkt 128-130 C, [a]D = + 1280(c= 1 in Dioxan). Eine Probe von 1,30 g wird in Methylenchlorid gelöst mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Methylenchlorid wird unter Sieden durch Isopropanol verdrängt (Dampfbad), das Gemisch beimpft und vollständig kristallisieren gelassen. Nach dem Filtrieren der erhaltenen langen feinen Nadeln erhält man 0,70 g d(+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17ssol, Schmelzpunkt 136138 9C, [ar], = +208 (c= 1 in Dioxan).
Infrarotspektrum: 3530; Ultraviolettspektrum: 222 (7600).
Für C19H24O2 berechnet: C 80,24% H 8,51% gefunden: C 80,00% H 8,25%
Beispiel 31
4,40 g dl-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen- 17ss-ol werden mit 60 ml 3M-ätherischem Methylmagnesiumjodid bedeckt und in einem Ölbad unter Stickstoff auf 165 Cc erhitzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 165-170 "C gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad wird das Reaktionsgefäss weiter gekühlt. Man gibt Tetrahydrofuran und Aethylacetat zu, entfernt das Bad und rührt das Gemisch bis zur Beendigung der Zersetzung. Dann werden Wasser, Ammoniumchloridlösung und verdünnte Essigsäure bis zum Erreichen der Neutralität zugegeben.
Das Gemisch wird mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, der in Tetrahydrofuran mit < Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lässt man das Produkt aus dem Öl auskristallisieren und erhält 3,60 g dl-Oestra-1,3,5 (10),7-tetraen-3,17ssdiol, Schmelzpunkt 213-215 Cc. Infrarotspektrum: 3410,3140.
Beispiel 32
3,85 g dl-3-Methoxy- 1 3-äthyl-gona- 1,3,5- (10),7-tetraen 17Diol werden mit 50 ml 3M-ätherischem Methylmagnesiumjodid bedeckt und in einem Ölbad unter Argon auf 165 Cc erhitzt. Das Ölbad wird 3 Stunden lang auf 165-170 Cc gehalten. Dann wird die Mischung zunächst auf Zimmertemperatur und anschliessend durch Eintauchen des Kolbens in ein Trockeneis-Acetonbad weiter abgekühlt. Nach Zugabe von
100 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Aethylacetat wird das Bad entfernt und das Gemisch bis zur Beendigung der Zersetzung gerührt. 60 ml Aethylacetat, 50 ml Wasser und 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung sowie verdünnte Essigsäure werden bis zur Neutralität zugesetzt.
Darauf wird das Gemisch mit Aethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, der in Tetrahydrofuran mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert und ergibt 2,86 g dl-13-Aethyl-gona-1,3,5 (10),7 tetraen-3,17ssdiol, Schmelzpunkt 212-216 Cc. Eine analytische Probe aus Isopropanol wird als Isopropanolsolvat abge trennt und zeigt einen Schmelzpunkt von 218-220 "C.
Infrarotspektrum: 3370, 3160.
Für C19H22O2 C3HsO berechnet: C 76,70% H 9,36% gefunden: C 77,11% H 9,01%
Beispiel 33
200 ml 3M-ätherisches Methylmagnesiumjodid werden zu d-( + )-3-Methoxy-östra- 1,3,5 (10),7-tetraen- 1 7ss-ol zugesetzt und das Gemisch unter Argon oder einem anderen inerten Gas auf 165 Cc erhitzt. Die Temperatur wird 3 Stunden bei 165-170 "C gehalten, das Gemisch dann auf Zimmertemperatur und anschliessend durch Eintauchen in ein Trockeneis Aceton-Bad auf -78 "C abgekühlt. Man gibt 400 ml Tetrahydrofuran zu und zersetzt das Gemisch teilweise. Nach Zugabe von 200 ml Aethylacetat wird das Bad entfernt und das Rühren fortgesetzt. Dann wird das Gemisch erwärmt und zersetzt.
Kleine Mengen Wassers (10 bis 20 ml) werden gelegentlich zugesetzt, wobei man ein Trockeneisbad verwendet, um die Temperatur gut unter Zimmertemperatur zu halten. Wenn das Gemisch vollständig zersetzt ist, werden gesättigte Ammoniumchloridlösung und dann verdünnte Essigsäurelösung bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wird erschöpfend mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, der in Tetrahydrofuran mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wird.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das erhaltene Öl in Chloroform zum Kristallisieren stehen gelassen (-10 C). Der weisse kristalline Feststoff wird abfiltriert und liefert 12,3 g Rohprodukt, Schmelzpunkt
172-173 "C; [a]D = + 188 (c= 1 in Dioxan). Eine Probe davon wird in heissem Isopropanol gelöst und mit Wasser verdünnt und ergibt d-(+)-Oestra-1,3,5- (10),7-tetraen 3,1 7ss-diol (d( + )-17ss-Dihydroequilin) in Form feiner weisser Nadeln, Schmelzpunkt 174 bis 175 C; [a] 24 = +211 "C
D (c= 1 in Dioxan). Infrarotspektrum: 3340, 3180; Ultraviolettspektrum: 222 (8250).
Beispiel 34
60 ml 3M-ätherisches Methylmagnesiumjodid werden zu 3,0 g d-(+)-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17ss-olformiat, zugegeben und unter Argon oder einem anderen inerten Gas auf 165 "C erhitzt. Die Temperatur wird 3 Stunden auf 165 bis 170 "C gehalten. Dann wird das Gemisch auf Zimmertemperatur und anschliessend durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad auf - 78 "C gekühlt. Nach Zugabe von 100 ml Tetrahydrofuran wird das Gemisch gerührt und dann mit 60 ml Aethylacetat versetzt. Nach dem Entfernen aus dem Bad wird das Rühren fortgesetzt, dabei erwärmt und zersetzt sich das Gemisch. Von Zeit zu Zeit werden kleine Mengen Wasser zugegeben, um die Zersetzung zu beschleunigen. Dabei verwendet man ein Kältebad, um die Temperatur gut unter Zimmertemperatur zu halten.
Wenn die Zersetzung beendet ist, gibt man 50 ml Wasser, 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zu. Das Gemisch wird mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Öl, das in Tetrahydrofuran gelöst, mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das gelbe Öl in Chloroform stehen gelassen.
Man erhält 1,55 g d-(+)-Oestra-1,3,5 (10)-tetraen-3,17-diol [d(+)-17ss-Dihydroequilin] in Form eines weissen kristallinen Feststoffs, Schmelzpunkt 170 bis 172 "C; [] 24 = + 195 "C (c= 1 in Dioxan), und eine zweite Fraktion von 0,50 g, Schmelzpunkt 165 bis 169 "C.
Beispiel 35
3,52 g dl-Oestra-1,3,5 (10),7-tetraen-3,17ss-diol in 60 ml Methyläthylketon und 100 ml Benzol werden unter einem Wasserabscheider eine Stunde rückfliessen gelassen und 10 ml Destillat entfernt. Man gibt 3,0 g Aluminiumisopropoxyd zu und lässt weitere 31 Stunden rückfliessen. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt, mit 100 ml Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt, bis der pH-Wert 6 beträgt, die Mischung unter Rühren mit Aethylacetat versetzt, extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst, mit Nuchar Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Dann wird das Lösungsmittel unter Sieden durch Isopropanol verdrängt.
Nach Stehen setzen sich 2,12 g Rohprodukt, Schmelzpunkt 212 bis 214 "C, ab; dieses wird in siedendem methanolischem Tetrahydrofuran gelöst mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wird abermals unter Sieden durch Isopropanol verdrängt. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man 1,08 g dl-3-Hydroxyoestra1,3,5 (10),7-tetraen-17-on (dl-Equilin), Schmelzpunkt 222 bis 224 "C. Infrarotspektrum: 3330, 1720.
Für C18H20O2 berechnet: C 80,56% H 7,51% gefunden: C 80,68% H 7,62%
Beispiel 36 2,85 gdl-Aethyl-gona-l gdl-Aethyl-gona-1,3,5 (10),7-tetraen-3,17ss-diol in
50 ml Methyläthylketon und 100 ml Benzol werden unter einem Wasserabscheider eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und 10 ml Destillat werden entfernt. Nach Zugabe von 2,50 g
Aluminiumisopropoxyd wird das Rückfliessen 4- Stunde lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 100 ml Wasser und Aethylacetat zugegeben. Das
Gemisch wird dann unter Rühren mit verdünnter Salzsäure behandelt, bis sich ein pH-Wert von 6 einstellt. Die organische
Schicht wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und
Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Aether kristallisiert.
Nach dem Filtrieren erhält man 1,23 g
Rohprodukt, Schmelzpunkt 187-190 "C, das in Tetrahydro furan gelöst, mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wird. Das Lösungsmittel wird unter Sieden durch Isopropanol verdrängt. Das erhaltene Gemisch lässt man stehen und abkühlen, bis die Kristallisation beendet ist. Nach dem Abfiltrieren erhält man 0,83 g dl-3-Hydroxy-13-äthyl gona -1,3,5 (10),7-tetraen-17-on, Schmelzpunkt 189-191 "C.
Infrarotspektrum: 3380, 1720.
Für C19H22O2 berechnet: C 80,81% H 7,85% gefunden: C 80,51% H 7,70%
Beispiel 37
12,0 gd(+)-Oestra-1,3,5 (10),7-tetraen-3, 17ss-diol in 150 ml Methyläthylketon und 200 ml Benzol werden unter Stickstoff in einen Wasserabscheider rückfliessen gelassen.
Nach einer halben Stunde werden 25 ml Destillat entfernt und nach einer weiteren halben Stunde weitere 25 ml 10 g filtriertes Aluminiumisopropoxyd in 100 ml Benzol werden zugegeben und das Rückfliessen 6 Stunden fortgesetzt. Eine weitere Charge von 10 g Aluminiumisopropoxyd in 100 ml Benzol wird zugemischt und das Rückfliessen weitere 10 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann werden 500 ml Wasser und anschliessend verdünnte Salzsäure zugegeben, bis der pH-Wert 6 beträgt. Das Gemisch wird mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kodasalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in siedendem Tetrahydrofuran gelöst mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das erhaltene gelbe Öl in Isopropanol beimpft und bei -10 "C stehen gelassen. Nach dem Filtrieren fallen 7,0 g Rohprodukt, Schmelzpunkt 228-233 C. Infrarotspektrum: 3300, 1720; [a] D = +286 (c= 1 in Dioxan), an.
Das Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst mit Nuchar Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wird unter Sieden auf einem Dampfbad durch Isopropanol verdrängt. Die Lösung wird beimpft und bis zur vollständigen Kristallisation bei 10 "C stehen gelassen. Nach dem Filtrieren erhält man 5,08 g d-( + )-3-Hydroxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17-on [d( + )-Equilin in Form weisser Plättchen, Schmelzpunkt 236-239 C; Infrarotspektrum: 3300, 1720; [al2D4 +282"(c=1 in Dioxan). Die Mutterlaugen liefern eine zweite Fraktion von insgesamt 1,27 g; daraus erhält man nach der Reinigung, wie oben beschrieben, weitere 0,64 g d(+ )-Equilin, Schmelzpunkt 232-234 "C.
Beispiel 38
2,00 g d( + )-3-Hydroxy-östra- 1,3,5 (10),7-tetraen- 17-on werden zu 0,60 g Natriummethoxyd in 30 ml absolutem Aethanol und anschliessend 2,5 g Cyclopentylchlorid zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann Wasser und Aethylacetat zugesetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 0,91 g Rohprodukt. Weiteres Rohprodukt wird aus dem Filtrat durch Waschen der organischen Schicht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten. Die vereinigten Feststoffe werden in Methylenchlorid gelöst, mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wird unter Sieden durch Isopropanol verdrängt.
Das erhaltene Produkt wird gekühlt und bis zur vollständigen Kristallisation stehen gelassen. Nach dem Filtrieren fallen 1,70 g d-( + )-3-Cyclopentyloxyoestra- 1,3,5 (1 0),7-tetraen- 1 7-on, Schmelzpunkt 190-192 "C, an; Infrarotspektrum: 1725, [a] 24 = +247 (c= 1 in Chloroform).
D Für C23H28O2 berechnet: C 82,10% H 8,39% gefunden: C 82,14% H 8,71%
Beispiel 39
4,0 g dl-3-Hydroxy- 1 3-äthyl-gona- 1,3,5 (1 0),7-tetraen- 17- on werden zu 1,0 g Natriummethoxyd in 100 ml absolutem Aethanol und anschliessend 5,0 g Cyclopentylbromid zugesetzt. Die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Dann gibt man 300 ml Wasser zu und extrahiert die Mischung mit Aethylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Öl, welches in Benzol gelöst und durch eine Säule von Tonerde, die mit 10-%igem Silbernitrat imprägniert ist, geleitet wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid mit Nuchar -Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wird. Das Lösungsmittel wird unter Sieden durch Isopropanol verdrängt. Nach Kühlen und Stehenlassen erhält man einen Niederschlag von 2,0 g dl-3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-gona-1,3,5 (10),7-tetraen- 17-on, Schmelzpunkt 13o136 C, Infrarotspektrum: 1730.
Für C24H3002 berechnet: C 82,24% H 8,63% gefunden: C 82,25% H 8,90%
Beispiel 40
Durch 3,0 g dl-3-Methoxy-östra- 1,3,5 (10),7-tetraen- 1 7-on in 75 ml Dimethylacetamid wird gereinigtes Acetylen hindurchgeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. Nach Zugabe von Lithiumacetylid-Äthylendiamin (1,0 g) wird die Mischung 4 Stunden lang unter Acetylen gerührt. Dann wird eine weitere Menge von Lithiumacetylid-Aethylendiamin (1,0 g) zugesetzt und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, mit Aether extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält einen Rückstand, der in Benzol durch eine Säule von Florex XXS geleitet wird.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol auskristallisiert. Man erhält 0,725 g dl-3-Methoxy- 1 7a-äthinyl-östra- 1,3,5 (10),7-tetraen17ss-ol, Schmelzpunkt 126-128 "C; Infrarotspektrum: 3420, 3260; eine analytische Probe aus Methanol zeigte einen Schmelzpunkt bei 171-172 "C.
Für C21H24O2 berechnet: C 81,78% H 7,846es gefunden: C 81,64% H 7,58%
Beispiel 41
Man lässt Acetylen durch 2,0 g dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5 (10),7-tetraen-17-on in 50 ml Dimethylacetamid perlen, bis eine Sättigung erfolgt ist, was eine halbe Stunde in Anspruch nimmt.
Dann werden 1,0 g Lithiumacetylid-Aethylendiamin zugegeben und die Mischung 5 Stunden unter Acetylen bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem das Gemisch über Nacht stehen gelassen worden ist, wird es in Wasser gegossen, mit
Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Abfiltrieren und Verdamp fen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Methylenchlorid-Hexan auskristallisiert und ergibt 0,875 g dl3-Methoxy- 13-äthyl- 17a- äthinyl-gona- 1,3,5 (10),7-tetraen-
17ss-ol, Schmelzpunkt 148-151 C; Infrarotspektrum: 3410, 3240. Eine analytische Probe aus Isoproanol-Hexan zeigte einen Schmelzpunkt bei 153-155 "C.
Für C22H26O2 berechnet: C 81,95% H 8,13% gefunden: C 81,61% H 7,85%
Beispiel 42
2,0 g d-3-Cyclopentyloxy-östra- 1,3,5 (10),7-tetraen-1 7-on in 50 ml Dimethylacetamid werden mit Acetylen gesättigt. Man gibt 1,0 g Lithiumacetylid-Aethylendiamin zu und rührt das
Gemisch 5 Stunden lang unter Acetylen bei Zimmertempera tur. Dann giesst man das Gemisch in Wasser, extrahiert mit
Aether, wäscht den Extrakt und trocknet über Na2SO4. Darauf wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Benzol-Hexan auskristallisiert und ergibt d-3-Cyclopentyloxy- 17a-äthinyl-östra- 1,3,5 (10),7 tetraen-17ss-ol.
Beispiel 43
3,0 g dl-3-Cyclopentyloxy- 1 3-äthyl-gona- 1,3,5- (10),7tetraen-17-on in 75 ml Dimethylacetamid werden mit Acetylen gesättigt und dann mit 2,0 g Lithiumacetylid-Aethylendiamin versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Acetylen bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und extrahiert.
Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Hexan auskristallisiert und liefert dl-3-Cyclopentyl oxy- 13-äthyl-17a-äthynyl-gona- 1,3,5(10),7-tetraen- 17ss-ol.
Beispiel 44
0,43 g d-( + )-3-Methoxy-östra-1,3,5 (10),7-tetraen-17ss-ol in 6 ml Dimethylsulfoxyd und 2 ml Essigsäureanhydrid werden über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird in Benzol gelöst und durch eine Säule von Tonerde, die mit 10- %iger Silbernitrat imprägniert ist, geleitet. Das Benzol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid mit Nuchar -Holzkohle behandelt und die Mischung durch Supercel abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter Sieden durch absoluten Äthanol verdrängt, das Gemisch gekühlt und zwecks Vervollständigung der Kristallisation stehen gelassen.
Nach dem Abfiltrieren erhält man 0,24 g Rohprodukt, Schmelzpunkt 156-158 "C, das aus Methanol auskristallisiert wird. Man erhält 0,20 g d( + )-3-Methoxy- östra-1,3,5 (10),7-tetraen- 17-on, Schmelzpunkt 159-161 "C, Infrarotspektrum: 1735, [a] 24 = +277 (c= 1 in Chloroform). D
The invention relates to a process for the preparation of 13-alkyl-gona-1,3,5 (1 0), 7-tetraenes, which is characterized in that an 8-hydroxy-1 3-alkyl-gona-1,3 , 5 (10) triene dehydrated.
In particular, compounds of the formula
EMI1.1
where R is hydrogen or alkyl, Rl is alkyl, Y is hydrogen or a group directing electrophilic aromatic substitution in the ortho or para position and X is a carbonyl group or a ketalized (including thio- and hemithio-ketalized) carbonyl group, an ethylidene, hydroxymethylene , Acyloxymethylene group, e.g.
an alkylsulfonyloxymethylene group or the group> CR2R3, in which R is an alkyl, alkenyl or alkynyl group optionally substituted by a halogen atom or an alkoxy group and R3 is a hydroxy or acyloxy group, to a corresponding 13-alkyl-gona- 1, 3 , 5 (10), 7-tetraene
EMI1.2
<tb> <SEP> of the <SEP> formula
<tb> <SEP> x
<tb> Y4C
<tb> <SEP> (B)
<tb> dehydrated.
To prepare derivatives of the products of the process, hydroxyl groups can be oxidized to oxo groups, oxo groups can be reduced to hydroxyl groups by hydrogenation,
Hydroxyl groups with an acid or their functional derivatives, e.g. Anhydride or halide, esterify, saponify ester groups, ketalize or thioketalize oxo groups, convert ketals and thioketals into oxo groups, etherify them, subject them to an ether cleavage and through the
Introduce organic substituents to reaction of oxo groups with organometallic compounds. The ether cleavage with the aid of a Grignard reagent, e.g. Alkyl magnesium iodide, preferably at about 100 to 200 C and quenching the
Reaction mixture in a cold bath to less than 0 9 =, preferably less than -50 has proven to be very useful.
In general, the steroid core should only have inert functions, or those that are in the original
Functions can be converted back, or those that should also react with the Grignard connection. Thus, hydroxyl groups and their equivalents, e.g.
Ester groups, permissible, while carbonyl groups that are alkylated by the Grignard reaction should only be present if their alkylation is desired.
The alkyl radical R advantageously has a maximum of 6 carbon atoms; methyl and ethyl are particularly useful.
The radical R1 advantageously contains up to 20, preferably up to 5, carbon atoms. Usable alkyl radicals are methyl, ethyl, propyl, preferably n-propyl, isopropyl, butyl, preferably n-butyl, isobutyl, pentyl, preferably n-pentyl and cetyl.
Useful groups Y are hydroxy, alkoxy, cycloalkoxy groups, e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy,
Cyclopentyloxy and butoxy. Acyloxy groups can also be used.
If X contains an esterified hydroxyl group, its
Ester radical derived from an organic or inorganic acid. The organic acid is conveniently one
Carboxylic acid with up to 20 carbon atoms, e.g. B. acetic acid, propionic acid, butyric acid, decanoic acid and benzoic acid.
Useful inorganic acids are sulfuric acid and phosphoric acid. One can use alkanesulfonic acids, e.g. B. methanesulfonic acid, use. When X is an organohydroxymethylene group, it preferably has 6 carbon atoms and the hydroxy group is in the S configuration. Usable alkyl radicals are methyl, ethyl, propyl and butyl. Usable alkenyl groups are allyl and vinyl, and the alkynyl groups are ethynyl and propynyl.
Examples of useful substituents of the radicals R2 are
Halogen atoms such as chlorine and alkoxy groups such as methoxy group. The chloroethinyl group is the most suitable substituted alkynyl group. These substituents are relatively inert and common in medicinal chemistry.
If X is a ketalized carbonyl group, it should expediently be an ethylenedioxy, propylenedioxy or 21, 21-dimethylpropylenedioxy group.
The starting materials can of course contain those substituents which are not impaired in the course of the process, e.g. 11- and 16-hydroxyl groups or e.g. B. the substituents mentioned for group Y in other positions of the ring A, or such substituents can be introduced in the course of the process.
Useful reagents for dehydration are acid halides in an alcohol, e.g. Acetyl chloride in methanol, under reflux, or alkanesulfonyl halides in an organic base, e.g. Methanesulfonyl chloride in warm pyridine. If another hydroxyl group is converted into the mesyl ester by this treatment, this ester group can be saponified in a known manner. At the same time, a tertiary hydroxyl group at another point in the molecule can be eliminated to form a 1,3,5 (10), 7-tetraene.
If the starting steroid also has further hydroxyl groups, the dehydration can, if necessary, take place with elimination of a further mol of water or, if appropriate, with simultaneous esterification of such hydroxyl groups. A gona-1,3,5 (10) -triene-8,17-diol can be mixed with an alkanesulfonyl halide to give the corresponding 17-alkylsulfonyloxy-gona-1,3,5 (10), 7-tetraene, or a 1 7-Aethyl-gona 1,3,5 (10) -trien-17-ol to the corresponding 17-Aethylidengona-1,3,5 (10), 7-tetraene or Gona-1,3,5 (10) -triene -3,8,17-triol to the corresponding gona-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17-diol-dialkane sulfonate. Dehydration can also be carried out with an alkanesulfonyl chloride, e.g. Methanesulfonyl chloride, in pyridine and a dialkylformamide, e.g.
Dimethylformamide, perform, whereby the free hydroxyl groups present are formylated. This formyl ester can be used, for. B. hydrolyze with an alcoholic metal hydroxide.
(1) A dehydration product in which X is an acyloxymethylene group derived from a carboxylic acid or an alkanesulfonic acid can be added subsequently, e.g. with lithium aluminum hydride, reduce to a compound in which X is a hydroxymethylene group.
(2) A dehydration product in which X is an acyloxymethylene group derived from a carboxylic acid can also be acidic or basic, e.g. B. with sodium hydroxide in methanol, hydrolyze to give a compound in which X is a hydroxymethylene group.
Other post reactions are: (3) Reduction of a carbonyl group X with a hydride, e.g. Sodium borohydride, to a hydroxymethylene group X; (4) Ether cleavage of an alkoxy group Y with a Gringnard compound, e.g. with essential methyl magnesium bromide or iodide, to form a hydroxyl group Y; (5) Oxidation of a hydroxymethylene group X, e.g. B. by way of the Oppenauer reaction, or with chromic acid or with dimethyl sulfoxide / acetic anhydride, to form a carbonyl group X; (6) An alkylsulfonyloxymethylene group X and an alkylsulfonyloxy group Y may e.g.
B. be reduced with lithium aluminum hydride to a hydroxymethylene group X and a hydroxyl group Y; (7) Hydrolysis of an acyloxymethylene group X derived from a carboxylic acid and an acyloxy group Y derived from a carboxylic acid to a hydroxymethylene group X and a hydroxymethylene group Y, respectively, with an acid or base, e.g. with sodium hydroxy in methanol; (8) esterification or etherification of a hydroxy group; (9) ether cleavage of an ether group Y and a formyloxymethylene group X with simultaneous deformylation, e.g.
B. with a Grignard compound, and (10) introduction of a group R2 into a carbonyl group X or into a group X which can be converted into a carbonyl group with an organometallic compound, and if R2 is an alkenyl or alkynyl radical, its reduction by catalytic hydrogenation.
All of the reactions mentioned can be carried out on the dl, d or 1 forms of the starting compounds. The starting materials can be prepared as follows.
A gona-1,3,5 (10), 8-tetraene (for example compound I) is oxidized with a peracid to give an 8,9-epoxy-gona-1,3,5 (10) triene of the formula A, in which the dashed line means a 2 ', 3'-epoxybutylene group (eg II) and opens the epoxy group of the 8,9-epoxygona-1,3,5 (10) -triene under acidic conditions, whereby an 8-hydroxygona-1,3,5 (10), 9 (1 1) - tetraene of the formula A is obtained, in which the dashed line means a 3'-hydroxybut-1'-enylene group (e.g. III), which compound to an 8-hydroxygona-1,3,5 ( 10) -triene of the formula A, in which the dashed line represents a 3'-hydroxybutylene group (e.g. IV) catalytically hydrogenated, or this compound is obtained directly from the 8,9-epoxygona1,3,5 (10) -triene (e.g. II) by reduction with a metal hydride, e.g. Aluminum hydride.
The 13-alkyl-gona-1,3,5 (10), 8-tetraenes (I) are obtainable according to British Patent Nos. 991 594 and 1,024 911 by selective hydrogenation of the corresponding gonapentaenes.
Figure 1 illustrates the above reactions.
It is clear that instead of the 17-keto group, as it is in the case of the compounds in FIG. I, there can be other groups which do not interfere with the reactions. A hydroxyl group, an alkyl and hydroxyl group, an acyloxy or ketal group can therefore be present at this point. The 17 carbonyl group can also be converted into alkyl hydroxymethylene, e.g. in the 17a-methyl-17ss-hydroxy or 17a-ethyl-17ss-hydroxy derivatives, by addition of the corresponding organometallic compound, or in alkynylhydroxymethylene, e.g.
The 17a-ethynyl-17ss-hydroxy derivative, including haloalkynylhydroxymethylene, e.g. the 17a-chloroethinyl-17ss-hydroxy derivative, by addition of the corresponding alkali metal acetylide or in alkenylhydroxymethylene, e.g. into the 17 <x -allyl-17ss-hydroxy derivative, by reduction of the corresponding 17a-alkynyl-17ss-hydroxy compound.
The 17-carbonyl group can be ketalized, thioketalized or reduced to the 17-hydroxy group and then esterified.
The method according to the invention offers a new and easily feasible synthetic way of producing the natural sex hormone equilin. This synthesis is illustrated in Figure II.
The oestratetraenol (VI) is e.g. converted into the mesylate (X) via the intermediates (VII), (VIII) and (IX). This ester is cleaved by reduction with lithium aluminum hydride and the alcohol obtained through
Heat to over 100 C with methyl magnesium halide converted into the estratetraenediol (XII). This compound is oxidized to equilin (XIII) according to Oppenauer or with acetic anhydride / dimethyl sulfoxide.
Alternatively, the compound (IX) can be demethylated by heating with a methylmagnesium halide, the resulting diol (XIV) can be converted into estratetraene (XV) by heating with methanesulfonyl chloride in pyridine, which is cleaved by reduction with lithium hydride to the diol (XII), which compound as described above, is oxidized to equilin.
In a variation of this alternative, a triol (XIV) is incorporated into the 3,17 diacylate, e.g. converted into the 3,17-diformate or diacetate, which is converted into the corresponding estratetraene-3,17 diacylate, from which equilin (XIII) is obtained by saponification. In another variant, a diol (IX) is dehydrated with methanesulphonyl chloride in pyridine and dimethylformamide to give the formyl ester of the alcohol (XI) which is, e.g. with a base, saponified.
The process according to the invention also offers a new, useful way of producing steroids in which R1 contains several carbon atoms and which cannot be obtained, or only with great difficulty, from naturally occurring substances.
The compounds of structure A generally form white crystals, are practically insoluble in water and generally in polar organic solvents, e.g. in dimethylacetamide, soluble. The examination of the substances obtained according to the invention by IR and UV spectroscopy and nuclear magnetic resonance proves their molecular structure given above. These physical properties, in conjunction with the nature of the starting materials, as well as the elemental analysis form a solid basis for the specified structure.
The products obtained, which are not split into their optically active enantiomers during their preparation and which have the 13ss configuration, are racemates, as indicated in the examples. The racemates are according to the Horeau-Rechstein convention, which has been confirmed by Fieser and Fieser (Steroids, 1959, page 336), and according to which the enanthiomer with the 13ss configuration as d form and its antipode with the 13a configuration as 1 -13ss form, so that the racemate corresponds to the dl-13.8 or (::::) - 13ss compound, referred to as (+) - 13ss compounds.
The process according to the invention does not affect this configuration, so that if one starts out from a racemate, the product is also a racemate, while optically active starting materials lead to products with the same optical activity.
The substances obtainable according to the invention show various hormonal effects; animal experiments have shown that many of them have estrogenic and lipid-depressive effects. They can also be used as intermediate products for the synthesis of other steroids with hormonal effects. They can be incorporated into pharmaceutical compositions in a known manner.
In the following examples, the temperatures are given in C, IR absorption values relate to the maxima which are given in cm- ', UV absorption values relate to the position of the maxima in mfl; the numbers in brackets denote the molecular extinction coefficients at these wavelengths.
example 1
0.50 g of (+) - 8-hydroxy-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien17-one in 25 ml of methanol are treated dropwise at room temperature with 10 ml of acetyl chloride at such a rate that a excessive bubbling of the spontaneously refluxing solvent is avoided. The solution is kept at boiling temperature on a steam bath until the volume of the solvent is reduced to less than 10 ml. The solution is left to settle at room temperature and 0.37 g of (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-1 7-one are obtained as white crystals, melting point 126 bis 128 C, infrared spectrum: 1740.
For C19H22O2 calculated: C 80.81% H 7.85% found: C 80.68% H 7.65%
Example 2 4.0 g (::::) - 8-Hydroxy-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 50 ml pyridine are treated with 20 ml methanesulfonyl chloride and the yellow Solution heated on a steam bath in a flask equipped with a reflux condenser. Heating is continued until an xothermic reaction begins and spontaneous reflux occurs. The heating is stopped until the reaction subsides (about 5 minutes) and heated for t hour to complete the reaction. The black mixture is cooled, treated with 200 ml of ice water and then with ether, which is then blown off with nitrogen.
Crystallization is initiated by rubbing the wall of the vessel with a glass rod, and the dark brown solid obtained is filtered and air-dried.
The solid is treated in methylene chloride with activated charcoal (Nuchar), brought to the boil and allowed to cool to room temperature. The dark red solution is then filtered through Supercel. By boiling on the steam bath, the methylene chloride is displaced by absolute ethanol. After cooling, 2.74 g of the crude product are obtained in the form of red crystals, melting point 129 to 131 ° C. This product is dissolved in benzene and filtered through a short Florex column. After removing the solvent in vacuo, the residue is covered with methanol.
After filtering, 2.32 g of (+) -3-methoxy-oestra1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one are obtained in the form of pink crystals; Melting point 130-132 qC.
Infrared spectrum: 1740.
For C19H22O2 calculated: C 80.81% H 7.85% found: C 80.68% H 7.55%
Example 3
2.0 g of (1) -8-hydroxy-3-methoxy-1 3-ethyl-gona-1,3,5 (10) -trien-17-one in 25 ml of methanol are added dropwise with 15 ml of acetyl chloride with such Speed is handled to avoid excessive bubbling of the boiling solution. After the addition is complete, the solution is diluted with 25 ml of ethanol, boiled on a steam bath until the volume of the solution has reduced to about 15 ml, allowed to cool and then treated with a few drops of ether to avoid becoming cloudy.
After scratching with a glass rod and filtering, 1.45 g of the crude product, melting point 110-116 ° C., is obtained, which is dissolved in methylene chloride, treated with activated charcoal and filtered through Supercel. The methylene chloride is displaced by ethanol by boiling on a steam bath.
The solution is then left to stand at room temperature and 1.23 g of (1) -3-methoxy-l 3-ethyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one set as white prism clusters from, melting point 110115 t. Infrared spectrum 1740.
For C20H2402 calculated: C 81.04% H 8.16% found: C 80.68% H 7.89%
Example 4
4.00 g of (+) -8-hydroxy-3-methoxy-1 3-äthylgona-1,3,5 (10) -trien-17-one with 20 ml are obtained in exactly the same way as described in Example 2 Methanesulfonyl chloride reacted in 50 ml of pyridine to obtain 2.45 g of crude product as red platelets from ethanol, melting point 118-122 ec. This product in benzene is filtered through a Florex® column and, after removal of the benzene in vacuo, the residue is triturated with methanol. It set as a pink crystalline solid 2.17 g (t) -3-methoxy- 1 3-ethyl-gona-
1,3,5 (10), 7-tretraen-17-one ab, melting point 122 to 124 C.
Infrared spectrum: 1730.
For C20H24O2 calculated: C 81.04% H 8.16% found: C 81.11% H 8.31%
Example 5
1.50 g (f) -3-methoxy-8-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene
17-one ethylene ketal in 15 ml of pyridine is treated with 7 ml of methane sulfonyl chloride and the solution is heated on a steam bath until a vigorous exothermic reaction causes the solvent to reflux. The heat is then removed until the reaction has ended. Heat is then applied again for 15 minutes to stop the reaction. The reaction mixture is cooled to room temperature and washed with ice water and
Aether treated. The ether layer is blown off with nitrogen. After filtering and air drying, the solid obtained is treated with Nuchar wood charcoal in methylene chloride and filtered through Supercel.
The solvent is removed in vacuo and the yellow oil obtained in
Boiled methanol. The mixture is left to stand for crystallization and yields 0.90 g of a light yellow crystalline
Solid, melting point 106109 C. This product in benzene is passed through a short column of Florex XXS.
The benzene eluent is evaporated in vacuo and an oil is obtained which, after trituration with methanol, contains 0.77 g of (+) - 3 methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-1 7-one ethyl ketal, supplies as light yellow prisms, melting point 119-121 ec.
Calculated for C2 / H2603: C 77.27% H 8.03% found: C 77.07% H 7.87%
Example 6
1.50 g of (+) -3-methoxy-8-hydroxy-13-ethyl-gona-1,3,5 (10) -trien-17-one-ethyl ketal in 15 ml of pyridine are treated with 7 ml of methanesulfonyl chloride and heated on a steam bath until a violent exothermic reaction causes the solvent to reflux. The heat source is then removed until the reaction stops. The mixture is then heated again for a further 15 minutes in order to end the reaction. The reaction mixture is cooled to room temperature and mixed with ice water and ether; then the ether layer is blown off with nitrogen. It is then filtered and the solid obtained is dried in the air.
This solid is dissolved in methylene chloride with Nuchar
Treated charcoal and filtered through Supercel. To
Removal of the solvent in vacuo, the yellow oil obtained is boiled in methanol and allowed to crystallize. 1.20 g of a yellow crystalline solid, melting point 128 to 131 ° C., is obtained, which is dissolved in benzene and passed through a short column of Florex XXS
Removal of the benzene in vacuo, the oil is covered with methanol and gives 0.92 g of (+) - 3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one ethyl ketal in the form of finer light yellow
Crystals, melting point 131 to 133 C.
For C22H28O3 calcd: C 77.61% H 8.29% found: C 77.70% H 8.14%
Example 7
1.0 g of (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-8,17ss-diol in
10 M pyridine is treated with 5 ml methanesulfonyl chloride and the solution is heated on a steam bath until a vigorous exothermic reaction causes the solvent to reflux. The
Heat source is removed until the reaction stops. Then it is heated again for 15 minutes to stop the reaction. The reaction mixture is cooled to room temperature and mixed with ice water and ether. The ether layer is then blown off with nitrogen, the solid obtained is filtered and air-dried. The solid is treated with Nuchar charcoal in methylene chloride and filtered through Supercel.
The solvent is displaced with absolute ethanol by boiling on the steam bath and the mixture is left to stand so that the crystallization can be ended. The crude product is obtained as an off-white crystalline material, melting point 137-139 C. A 0.72 g sample in benzene is passed through a short column of Florex XXS. After evaporation of the benzene in vacuo and trituration of the oil obtained with methanol, 0.61 g of (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol methanesulfonate is obtained as a white crystalline solid, Melting point 138-140 "C.
Calculated for C20H2604S: C 66.27% H 7i23% S 8.9% found: C 66.53% H 7.11% S 9.2%
Example 8
1.00 g of (+) - 3-methoxy-13,17ss-diethyl-gona-1,3,5 (10) triene-8,17-diol in 12 ml of pyridine is treated with 5 ml of methanesulfonyl chloride and heated on a steam bath until a violent exothermic reaction causes the solvent to reflux. The heat source is then removed until the reaction stops. The mixture is then heated again for 15 minutes in order to end the reaction. The reaction mixture is cooled to room temperature and treated with ice water and ether; then the ether layer is blown off with nitrogen. The solid obtained is filtered and air-dried. The solid in methylene chloride is treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel.
After removing the solvent in vacuo, the oil obtained is brought into contact with ethanol. The crystalline material obtained gives 0.44 g of crude product in two fractions, melting point 105 to 110 C.
The two combined fractions are dissolved in benzene and passed through a short column of Florex XXS. The benzene eluent is evaporated in vacuo and the yellow oil obtained is triturated with methanol. 0.33 g of (+) -3-methoxy-13.1 7-diethylgona-1,3,5 (10), 7,17 (20) -pentaene are obtained as a yellowish crystalline residue. Melting point 110 to
112 "C.
Calculated for C22H28O: C 85.66% H 9.15% found: C 85.12% H 8.89%
Example 9
3.50 g of (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-8,17ss-diol-17-acetate, in 25 ml of pyridine are treated with 8 ml of methanesulfonyl chloride and put on a steam bath heated until a violent exothermic reaction causes the solvent to reflux. Then the heat source is removed until the reaction stops. Thereafter, heating is continued for 15 minutes to stop the reaction. The reaction mixture is cooled to room temperature and treated with ice water and ether, then the ethereal layer is blown off with nitrogen. The solid obtained is filtered and air-dried.
This solid is dissolved in methylene chloride, treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel. After removing the solvent in vacuo, the yellow oil is left to stand in methanol to complete the crystallization. 2.57 g of dirty white crystalline precipitate are obtained, melting point 106-108 "C. A sample of 0.75 g is purified by dissolving in benzene and passing through a short column of Florex XXS. The oil obtained is after evaporation of the benzene eluent in vacuo Left to stand in methanol for the purpose of crystallization and yields 0.40 g of (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol acetate, as a fine crystalline white material, melting point 115 -118 "C. Infrared spectrum: 1740.
For C21H26O3- calcd: C 77.27% H 8.03% found: C 76.97% H 7.85% Example 10
1.50 g of d - (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-8, 17ss-diol in 15 ml of pyridine are treated with 7 ml of methanesulfonyl chloride and the solution is heated on a steam bath, until a violent exothermic reaction causes the solvent to reflux. The supply of heat is then interrupted until the reaction has ceased, after which heating is continued for 15 minutes to stop the reaction. The reaction mixture is cooled to room temperature and then ice water and ether are added. The ether layer is blown off with nitrogen and the solid obtained is filtered and air-dried.
The solid is dissolved in methylene chloride, treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel; the solvent is then removed in vacuo. The oil obtained is triturated with methanol and yields 1.38 g of d- (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol methanesulfonate as a pale yellow crystalline
Material, melting point 150 to 152 C, [a] 24 = + 105 "C (cl 1 in dioxane). D
Example 11
1.0 g of (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol methanesulfonate, in 25 ml of tetrahydrofuran is added dropwise
1.0 g of lithium aluminum hydride in 25 ml of tetrahydrofuran was added under nitrogen.
After the addition has ended (15 minutes), the reaction mixture is refluxed under nitrogen for 22 hours. After cooling to room temperature, the mixture is carefully treated dropwise with 15 ml of ethyl acetate, water and dilute acetic acid and then extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution and dried over Na2SO4. After filtering and removing the solvent in vacuo, the oil obtained is treated in a small amount of ether with petroleum ether until it becomes cloudy. The solution is inoculated and left to stand until crystallization is complete. 0.54 g of (#) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-1 7ss-ol in the form of dirty white prisms, melting point 121 bis
124 C.
Infrared spectrum: 3280.
Example 12
0.70 g (+ -) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-1 7ss-ol acetate, are added to 0.50 g of warm sodium hydroxide in 20 ml of anhydrous methanol. The mixture is heated with stirring until all of the solid has dissolved.
The reaction mixture is then stirred for half an hour at room temperature and water is added. The precipitate obtained is filtered and air-dried. The solid is dissolved in methylene chloride, treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel.
After removing the solvent in vacuo, the colorless oil obtained is diluted in a small amount of benzene with an equal volume of hexane. The solution is inoculated and left to stand until crystallization has ended. 0.37 g (-t -) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraene-17ssol are obtained in the form of white needle grapes, melting point 126-128 Cc.
Infrared spectrum: 3280.
For C19H2402 calculated: C 80.24% H 8.51% found: C 80.47% H 8.59%
Example 13
2.08 g of (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -7-tetraen-17-one and 50 ml of methanol are treated with 2.0 g of sodium borohydride in small portions for one hour. After the addition has ended, the reaction mixture is stirred for one hour at room temperature and then treated with water.
After inoculating the solution, filtering the precipitate formed and drying in air, 2.00 g of (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol, melting point are obtained 121-124 cC.
Example1 4
1.30 g of d- (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol methanesulfonate in 25 ml of tetrahydrofuran are added dropwise to 1.30 g of lithium aluminum hydride in 25 ml of tetrahydrofuran added under nitrogen. After the addition has ended (15 minutes), the reaction mixture is refluxed under nitrogen for 2+ hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature, carefully treated with ethyl acetate, water and dilute acetic acid and then extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution and dried over Na2SO4.
After filtering and removing the solvent in vacuo, the oil obtained is cooled and crystallized by rubbing the wall of the vessel with a glass rod, whereupon a partially crystalline solid forms, which, dissolved in a small volume of benzene, passes through a short column of Florex XXS > is directed. The benzene eluent is evaporated in vacuo and the colorless oil obtained is diluted with hexane in a small amount of benzene and seeded. 0.71 g of d - (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -7-tetraen-17ss-ol, in the form of white feathery crystals, melting point 80-82 ° C. are obtained.
Infrared spectrum: 3280, [or], = +1680 (c = 1 in dioxane).
A second fraction is obtained from the above mother liquors as a white crystalline solid (170 mg), melting point 79-82 ° C.
Example 15
2.0 g of (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol are added in 70 ml of 3M ethereal methylmagnesium bromide and heated to 185 ° C. under argon. The reaction mixture is kept at this temperature for 1¸ hours and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture is further cooled in an ice-salt bath and then quickly quenched with ice water. The mixture is acidified to pH 7 with 5% hydrochloric acid, filtered and air-dried. A yellow solid is obtained which - dissolved in tetrahydrofuran - is treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel.
After removing the solvent in vacuo, the yellow oil obtained is treated with methylene chloride and the yellow solid obtained is filtered. 0.95 g of (+) - Ostra-1,3,5 (10), 7-tetraene 3,17ss-diol, melting point 210-213 C. A portion of it, 0.35 g, in methanol is mixed with Nuchar -Charcoal treated and heated to the boil. After filtering through Supercel, the methanol is displaced by ethyl acetate by boiling on the steam bath and the solution is left to stand to crystallize. 0.20 g of the pure compound is obtained in the form of white leaf-shaped crystals, melting point 22> 222 9C.
Infrared spectrum: 3390 and 3220.
For C18H22O2 calculated: C 79.96% H 8.20% found: C 79.68% H 8.13%
Example 16 200 mg (#) - Oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-3, 17ss-diol in
20 ml of methyl ethyl ketone and 30 ml of benzene are allowed to reflux into a water separator under stick material. To
Add 1.0 g of aluminum isopropoxide in 10 ml of dry
Benzene, the reflux is continued for 2 hours. Then the reaction mixture with 1.0 g of aluminum isopropoxide in
Treated 10 ml of dry benzene and continued reflux for 4 more hours. After cooling down and standing over
The reaction mixture is treated with water overnight, after which the pH is reduced to 7 with acetic acid.
The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated sodium chloride solution and then dried over Na2SO4. After filtering and removing the
Solvent in vacuo, the partially crystalline oil obtained is triturated with ether and gives 98 mg (:: t:) - 3-
Hydroxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one in the form of yellow
Prisms, melting point 213-216 C. Infrared spectrum: 3330 and 1725. The infrared spectrum (tetrahydrofuran) and the
Nuclear magnetic resonance spectrum (CD C13) are with the corresponding
Identical spectra for the natural product equilin.
Example 17
30 ml of 3M essential methyl magnesium iodide will become
0.80 g of d (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraene-17ssol were added and the mixture was heated to 160 ° C. under an argon atmosphere.
The reaction mixture is kept at this temperature for 2 hours and then allowed to cool to room temperature.
The mixture is further cooled by immersion in a methanol-ice bath and then acidified with dilute
Acetic acid quenched to pH 7. After filtering and
Drying in air gives a yellow solid which - dissolved in tetrahydrofuran - treated with <Nuchar charcoal, filtered through Supercel, whereupon the
Solvent removed in vacuo.
The yellow oil obtained is dissolved in a small amount of methylene chloride, diluted with ether and gives 0.40 g of crude product in two fractions in the form of a yellow crystalline solid; Melting point 200-203 Cc with previous sintering at 165 ° C. Part of the product, 210 mg, is recrystallized from boiling 30% strength ethanol and gives 160 mg of d - (+) - oestra-1,3,5 (10), 7 tetraene-3,17diol in the form of long off-white needles;
Melting point 200-203 Cc. Infrared spectrum: 3230 and 3160.
Example 18
300 mg of d - (+) - Oestra-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17ssdiol in 25 ml of methyl ethyl ketone and 35 ml of benzene are allowed to reflux into a water separator under nitrogen. 1.0 g of aluminum isopropoxide in 10 ml of dry benzene are added and reflux is continued for 2 hours. Then another 19 aluminum isopropoxide in 10 ml dry benzene is added and reflux is continued for a further 4 hours.
After cooling and standing overnight, water is added and the pH value is reduced to 7 with acetic acid. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over Na2SO4.
After filtering and removing the solvent in vacuo, the residue is triturated with ether and gives d- (+) -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one (equilin).
Example 19
1.0 g of (+) - Oestra-1,3,5 (10) -triene-3,8,17ss-triol in 12 ml of pyridine is treated with 5 ml of methanesulfonyl chloride and heated on a steam bath until a violent exothermic reaction occurs Caused reflux of the solvent. The mixture is cooled until the reaction stops, then heated again for 15 minutes to stop the reaction. After cooling to room temperature, treatment with water and ether, blowing off the ether with nitrogen, filtering and air drying, a crystalline substance is obtained which, dissolved in methylene chloride, is treated with Nuchar charcoal and filtered through Supercel. After removal of the solvent in vacuo, the residue is triturated with methanol and gives (+) - Oestra-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17ss diol-dimethanesulfonate.
Example 20
1.0 g of lithium aluminum hydride in 25 ml of tetrahydrofuran under nitrogen is added dropwise with 0.50 g of (+) - Oestra-1,3,5 (10), 7-tetraene-3, 17P-diol-dimethanesulphonate in tetrahydrofuran. The mixture is refluxed under nitrogen for 3 hours and then cooled to room temperature. It is carefully treated dropwise with ethyl acetate, water and dilute acetic acid and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution and then dried over Na2SO4. After filtering and removing the solvent in vacuo, the residue is triturated with ether and gives (+) - Oestra- 1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17ssdiol.
Example 21
1.0 g of (+) - Oestra-1,3,5 (10) -triene-3,8,17ss-triol-3,17-diacetate, in 12 ml of pyridine is treated with 5 ml of methanesulfonyl chloride. The solution is heated on a steam bath until a violent exothermic reaction causes the solvent to reflux. The heating is suspended until the reaction stops, then heating is continued for 15 minutes to stop the reaction. After cooling to room temperature, water and ether are added and the ether is blown off in a stream of nitrogen. After filtering and drying in air, a solid is obtained which - dissolved in methylene chloride - is treated with Nuchar charcoal, filtered through Supercel, whereupon the solvent is removed in vacuo.
The residue is triturated with methanol and (+) - Oestra-1,3,5 (10), 7 tetraene-3,17ss-diol diacetate is obtained.
Example 22
0.50 g of (i) -Oestra-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17ss-diol diacetate and 0.40 g of sodium hydroxide in 10 ml of methanol are heated to the boil for 15 minutes on a steam bath. The solution is allowed to cool, diluted with water and acidified to pH 7 with dilute acetic acid. (+) - Oestra1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17-diol are obtained.
Example 23
1.0 g of dl-3-methoxy-8-hydroxy-estra-1; 3.5 (10) -trien-17-one in 10 ml of dimethylformamide and 5 ml of pyridine is mixed with 2 ml
Treated methanesulfonyl chloride. The solution is quickly heated to 85-90 Cc under argon and 10 minutes at this
Temperature held. After cooling, the mixture is poured into water, the precipitate is filtered off and dried in the air. This solid is dissolved in benzene and passed through a short column of Florex XXS, the benzene is removed in vacuo and the product is crystallized from 95% ethanol.
Filtration gives 0.70 g of crude product, melting point
125-128 cc. A sample of 0.60 is dissolved in ether and impregnated through a column of 10% silver nitrite
Alumina conducted. The solvent is removed in vacuo and the residue is crystallized from 95% strength ethanol. 0.46 g of dl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one,
Melting point 129-132 "C.
Example 24
5.0 g dl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-8,17ss-diol in
60 ml of dimethylformamide and 14 ml of pyridine are mixed with 8 ml
Methanesulfonyl chloride treated and the solution under argon
Heated to 85 Cc for 15 minutes. The mixture is cooled and poured into water. After filtering and drying in air, the solid obtained is dissolved in benzene by a short
Column of Florex XXS and then passed through a column of 10% silver nitrate impregnated clay. The solvent is removed in vacuo and the residue is crystallized. The crude product is obtained from the melting point
120-122 cc. A sample of 1.0 g is dissolved in methylene chloride and treated with Nuchar® charcoal, filtered through Supercel and the methylene chloride is displaced by boiling isopropyl alcohol.
The white crystalline solid obtained is filtered and yields 0.86 g of dl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol formate, melting point 123-125 ° C.
Infrared spectrum: 1725.
Calculated for C20H24O3: C 76.89% H 7.74% found: C 76.69% H 7.57%
Example 25
5.0 g of dl-3-methoxy-1 3-ethyl-gona-1,3,5 (10) -triene-8,17ss diol in 55 ml of dimethylformamide and 10 ml of pyridine are with
6 ml methanesulfonyl chloride treated. The solution turns 30
Heated to 95 Cc for minutes, cooled and poured into water.
After filtering and air drying, the material is in
Dissolved benzene and passed through a column of Florex XXS.
Then the solvent is removed in vacuo and the
Residue crystallized from methanol. After filtration, 2.73 g of crude product with a melting point of 111-114 Cc are obtained.
A sample of 2.65 g, dissolved in benzene, is passed through a column of 10% strength alumina impregnated with silver nitrate, the solvent is removed in vacuo and the residue is removed
Ethanol crystallizes. After filtration, 1.83 g of dl-3-methoxy-13-ethyl-gona-1,3,5 (10) -7-tetraen-17ss-ol formate, melting point 117-118 C. Infrared spectrum: 1710, are obtained .
For C21H26O3 calculated: C 77.27% H 8.03% found: C 77.45% H 7.70%
Example 26
23.5 gd - (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-8,17ss-diol in 320 ml of dimethylformamide are mixed with 64 ml of pyridine and
Treated 40 ml of methanesulfonyl chloride and heated rapidly to 85 "C under argon, although another inert gas can be used. The mixture is kept at 85" C for 10 minutes and then quickly cooled to room temperature. The mixture is decomposed by pouring it into ice water, then the crystalline precipitate is filtered off and dried in the air.
The solid is dissolved in benzene, which has to be heated and passed through a short column consisting of an upper layer of Florex XXS and a lower layer of 10% alumina impregnated with silver nitrate. The benzene is removed in vacuo and the oil obtained is left to stand in warm 95% strength ethanol until crystallization is complete. After filtering off the white crystalline solid obtained, 18.0 g of (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol formate, melting point 147 to 150 ° C. are obtained ; an analytical sample of 95% ethanol shows a melting point of 154 to 156 Cc, [a] 24 = + 133 Cc (c = 1 in dioxane). Infrared spec
D strand: 1710; Ultraviolet spectrum: 222 (8260).
Calculated for C20H2403: C 76.89% H 7.74% found: C 76.74% H 7.70%
Example 27
To 0.60 g of sodium hydroxide in 75 ml of methanol, 2.18 g of dl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol formate, are added and the mixture is briefly on the Steam bath is heated, then stirred for half an hour at room temperature. In order to completely precipitate the product, 150 ml of water are added dropwise to the solution with stirring. The white solid formed is filtered, air-dried, then dissolved in methylene chloride, treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel.
The solvent is then boiled through
Isopropanol displaced. The mixture is allowed to stand to complete the crystallization. After filtering off, one obtains
1.18 g of dl-3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 7-tetraene-17ssol, melting point 124 to 126 Cc, infrared spectrum: 3300.
Example 28
To 1.3 g of sodium hydroxide in 100 ml of methanol
4.24 g of dl-3-methoxy-13-ethyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol formate, were added; the mixture will briefly on one
Steam bath heated and stirred for one hour at room temperature. Then 250 ml of water are added dropwise to completely precipitate the product. After this
Filtration and drying gives 3.85 g of dl-3-methoxy-13 ethyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol, melting point 133 bis
137 C.
Example 29
To 1.00 g of dl-3-methoxy-13-ethyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one in 50 ml of methanol, 1.0 g of sodium borohydride is added in small portions over a period of 2 hours to.
The mixture is then stirred for one hour and water is added; the solid obtained is filtered off and dried in the air. The product is dissolved in methylene chloride, treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel.
The solvent is then removed in vacuo, the
The residue crystallized from benzene-hexane. You get
0.78 g dl-3-methoxy-13-ethyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol, melting point 145 to 146 "C; infrared spectrum: 3440.
For C20H2602 calculated: C 80.49% H 8.78% found: C 80.26% H 8.76%
Example 30
To 6.0 g of sodium hydroxide in 250 ml of anhydrous methanol are added 18.0 g of d- (+) -3-methoxy-oestra1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol formate with stirring. Stirring is continued for 1 hour at room temperature (the steroid substrate is completely dissolved and replaced with a fine precipitate of sodium formate). The mixture is cooled by means of an ice bath, and water is added dropwise with stirring until it becomes cloudy. A germ of the desired compound is then inoculated and a total of 250 ml of water are added. The white crystalline precipitate obtained is filtered off and completely dried (P2O5 / vacuum).
16.3 g of crude product are obtained, melting point 128-130 ° C., [a] D = + 1280 (c = 1 in dioxane). A 1.30 g sample is dissolved in methylene chloride, treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel. The methylene chloride is displaced by isopropanol while boiling (steam bath), the mixture is seeded and allowed to crystallize completely. After filtering the long fine needles obtained, 0.70 gd (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraene-17ssol, melting point 136138 9C, [ar], = +208 (c = 1 in dioxane).
Infrared spectrum: 3530; Ultraviolet spectrum: 222 (7600).
For C19H24O2 calculated: C 80.24% H 8.51% found: C 80.00% H 8.25%
Example 31
4.40 g of dl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol are covered with 60 ml of 3M-ethereal methyl magnesium iodide and heated to 165 ° C. in an oil bath under nitrogen. The mixture is kept at 165-170 "C for 2 hours and then cooled to room temperature. The reaction vessel is further cooled by immersion in a dry ice-acetone bath. Tetrahydrofuran and ethyl acetate are added, the bath is removed and the mixture is stirred until it is complete Then water, ammonium chloride solution and dilute acetic acid are added until neutrality is achieved.
The mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water and saturated sodium chloride solution and then dried over Na2SO4. After filtration and evaporation of the solvent in vacuo, a residue is obtained which is treated with <Nuchar® charcoal in tetrahydrofuran and filtered through Supercel. After the solvent has been removed in vacuo, the product is allowed to crystallize out of the oil and 3.60 g of dl-Oestra-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17ssdiol, melting point 213-215 ° C. are obtained. Infrared spectrum: 3410.3140.
Example 32
3.85 g of dl-3-methoxy-1 3-ethyl-gona-1,3,5- (10), 7-tetraene 17-diol are covered with 50 ml of 3M-ethereal methyl magnesium iodide and heated to 165 ° C. in an oil bath under argon . The oil bath is held at 165-170 Cc for 3 hours. The mixture is then cooled further first to room temperature and then by immersing the flask in a dry ice-acetone bath. After adding
100 ml of tetrahydrofuran and 60 ml of ethyl acetate are removed from the bath and the mixture is stirred until the decomposition has ended. 60 ml of ethyl acetate, 50 ml of water and 100 ml of saturated ammonium chloride solution and dilute acetic acid are added until neutral.
The mixture is then extracted with ethyl acetate and the extract is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over Na2SO4. After filtering and removing the solvent in vacuo, a residue is obtained which is treated with Nuchar® charcoal in tetrahydrofuran and filtered through Supercel. After removing the solvent in vacuo, the residue is crystallized from isopropanol and gives 2.86 g of dl-13-ethyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17ssdiol, melting point 212-216 Cc. An analytical sample of isopropanol is separated as isopropanol solvate and has a melting point of 218-220 "C.
Infrared spectrum: 3370, 3160.
For C19H22O2 C3HsO calculated: C 76.70% H 9.36% found: C 77.11% H 9.01%
Example 33
200 ml of 3M-ethereal methylmagnesium iodide are added to d- (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol and the mixture to 165 under argon or another inert gas Cc heated. The temperature is kept at 165-170 "C for 3 hours, the mixture is then cooled to room temperature and then to -78" C by immersion in a dry ice acetone bath. 400 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is partially decomposed. After adding 200 ml of ethyl acetate, the bath is removed and stirring is continued. Then the mixture is heated and decomposed.
Small amounts of water (10-20 ml) are occasionally added using a dry ice bath to keep the temperature well below room temperature. When the mixture is completely decomposed, saturated ammonium chloride solution and then dilute acetic acid solution are added until neutral. The mixture is extracted exhaustively with ethyl acetate, the extract is washed with water and with saturated sodium chloride solution and dried over Na2SO4. After filtering and removing the solvent in vacuo, a residue is obtained which is treated with Nuchar® charcoal in tetrahydrofuran and filtered through Supercel.
The solvent is removed in vacuo and the oil obtained is left to crystallize in chloroform (-10 C). The white crystalline solid is filtered off and yields 12.3 g of crude product, melting point
172-173 "C; [a] D = + 188 (c = 1 in dioxane). A sample of this is dissolved in hot isopropanol and diluted with water and gives d - (+) - Oestra-1,3,5- ( 10), 7-tetraene 3,1 7ss-diol (d (+) -17ss-dihydroequilin) in the form of fine white needles, melting point 174 to 175 C; [a] 24 = +211 "C
D (c = 1 in dioxane). Infrared spectrum: 3340, 3180; Ultraviolet spectrum: 222 (8250).
Example 34
60 ml of 3M ethereal methyl magnesium iodide are added to 3.0 g of d - (+) - 3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol formate, and under argon or another inert gas heated to 165 "C. The temperature is held at 165 to 170" C for 3 hours. The mixture is then cooled to room temperature and then by immersion in a dry ice-acetone bath to -78 "C. After adding 100 ml of tetrahydrofuran, the mixture is stirred and then 60 ml of ethyl acetate are added. After removal from the bath, the Continuing to stir, heats and decomposes the mixture, adding small amounts of water from time to time to accelerate the decomposition, using a cold bath to keep the temperature well below room temperature.
When the decomposition has ended, 50 ml of water, 100 ml of saturated ammonium chloride solution and dilute acetic acid are added until neutral. The mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over Na2SO4. After filtering and removing the solvent in vacuo, an oil is obtained which is dissolved in tetrahydrofuran, treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel. The solvent is removed in vacuo and the yellow oil is left to stand in chloroform.
1.55 g of d - (+) - Oestra-1,3,5 (10) -tetraen-3,17-diol [d (+) - 17ss-dihydroequilin] are obtained in the form of a white crystalline solid, melting point 170 bis 172 "C; [] 24 = + 195" C (c = 1 in dioxane), and a second fraction of 0.50 g, melting point 165 to 169 "C.
Example 35
3.52 g of dl-Oestra-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17ss-diol in 60 ml of methyl ethyl ketone and 100 ml of benzene are refluxed for one hour under a water separator and 10 ml of distillate are removed. 3.0 g of aluminum isopropoxide are added and the mixture is refluxed for a further 31 hours. The mixture is cooled to room temperature, 100 ml of water and dilute hydrochloric acid are added until the pH is 6, the mixture is mixed with ethyl acetate while stirring, extracted, the extract is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over Na2SO4. After filtering off and removing the solvent in vacuo, the residue is dissolved in tetrahydrofuran, treated with Nuchar charcoal and filtered through Supercel. Then the solvent is displaced by isopropanol while boiling.
After standing, 2.12 g of crude product, melting point 212 to 214 "C, settle out; this is dissolved in boiling methanolic tetrahydrofuran, treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel. The solvent is again displaced by isopropanol while boiling. After cooling and filtering 1.08 g of dl-3-hydroxyoestra1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one (dl-equilin), melting point 222 to 224 "C. Infrared spectrum: 3330, 1720.
Calculated for C18H20O2: C 80.56% H 7.51% found: C 80.68% H 7.62%
Example 36 2.85 gdl-ethyl-gona-1 gdl-ethyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,17ss-diol in
50 ml of methyl ethyl ketone and 100 ml of benzene are heated under reflux for one hour under a water separator and 10 ml of distillate are removed. After adding 2.50 g
Aluminum isopropoxide reflux is continued for 4 hours. After cooling to room temperature, 100 ml of water and ethyl acetate are added. The
The mixture is then treated with dilute hydrochloric acid while stirring until a pH of 6 is established. The organic
Layer is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over Na2SO4. After filtering and
Removal of the solvent in vacuo, the residue is crystallized from ether.
After filtration, 1.23 g are obtained
Crude product, melting point 187-190 "C, which is dissolved in tetrahydrofuran, treated with Nuchar® charcoal and filtered through Supercel. The solvent is displaced by isopropanol while boiling. The mixture obtained is left to stand and cool until crystallization has ended. After filtering off, 0.83 g of dl-3-hydroxy-13-ethyl gona -1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one, melting point 189-191 "C.
Infrared spectrum: 3380, 1720.
For C19H22O2 calculated: C 80.81% H 7.85% found: C 80.51% H 7.70%
Example 37
12.0 gd (+) - Oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-3, 17ss-diol in 150 ml of methyl ethyl ketone and 200 ml of benzene are allowed to reflux under nitrogen into a water separator.
After half an hour, 25 ml of distillate are removed and after a further half hour a further 25 ml of 10 g of filtered aluminum isopropoxide in 100 ml of benzene are added and reflux is continued for 6 hours. Another batch of 10 g of aluminum isopropoxide in 100 ml of benzene is added and the reflux is continued for a further 10 hours. The mixture is cooled to room temperature, then 500 ml of water and then dilute hydrochloric acid are added until the pH is 6. The mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and kodasalt solution and dried over Na2SO4. After filtering and evaporating the solvent in vacuo, the residue, dissolved in boiling tetrahydrofuran, is treated with Nuchar charcoal and filtered through Supercel.
The solvent is removed in vacuo and the yellow oil obtained is seeded in isopropanol and left to stand at -10 "C. After filtration, 7.0 g of crude product, melting point 228-233 C. Infrared spectrum: 3300, 1720; [a] D = +286 (c = 1 in dioxane).
The product is dissolved in tetrahydrofuran, treated with Nuchar charcoal and filtered through Supercel. The solvent is displaced by isopropanol while boiling on a steam bath. The solution is inoculated and left to stand at 10 "C until complete crystallization. After filtering, 5.08 g of d- (+) -3-hydroxy-estra-1,3,5 (10), 7-tetra- 17-one [d (+) -equiline in the form of white platelets, melting point 236-239 C; infrared spectrum: 3300, 1720; [al2D4 +282 "(c = 1 in dioxane). The mother liquors provide a second fraction totaling 1.27 g; from this, after purification as described above, a further 0.64 g of d (+) -equiline, melting point 232-234 "C.
Example 38
2.00 g of (+) -3-hydroxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one are added to 0.60 g of sodium methoxide in 30 ml of absolute ethanol and then 2.5 g of cyclopentyl chloride . The solution is refluxed for 2 hours, the mixture is cooled to room temperature and then water and ethyl acetate are added. After filtration, 0.91 g of crude product is obtained. Further crude product is obtained from the filtrate by washing the organic layer with water and saturated sodium chloride solution, drying over Na2SO4, filtering and evaporating the solvent in vacuo. The combined solids are dissolved in methylene chloride, treated with Nuchar® charcoal, and filtered through Supercel. The solvent is displaced by isopropanol while boiling.
The product obtained is cooled and left to stand until crystallization is complete. After filtering, 1.70 g of d- (+) -3-cyclopentyloxyoestra- 1,3,5 (10), 7-tetraen- 1 7-one, melting point 190-192 "C, are obtained; infrared spectrum: 1725, [a] 24 = +247 (c = 1 in chloroform).
D Calculated for C23H28O2: C 82.10% H 8.39% found: C 82.14% H 8.71%
Example 39
4.0 g of dl-3-hydroxy- 1 3-ethyl-gona- 1,3,5 (1 0), 7-tetraen-17- one become 1.0 g of sodium methoxide in 100 ml of absolute ethanol and then 5, 0 g of cyclopentyl bromide added. The mixture is refluxed for 5 hours and then allowed to cool to room temperature. Then 300 ml of water are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over Na2SO4.
After filtering and removing the solvent in vacuo, an oil is obtained which is dissolved in benzene and passed through a column of alumina impregnated with 10% silver nitrate. The solvent is removed in vacuo, the residue is treated with Nuchar® charcoal in methylene chloride and filtered through Supercel. The solvent is displaced by isopropanol while boiling. After cooling and allowing to stand, a precipitate of 2.0 g of dl-3-cyclopentyloxy-13-ethyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one, melting point 130 ° C., infrared spectrum: 1730 is obtained.
For C24H3002 calcd: C 82.24% H 8.63% found: C 82.25% H 8.90%
Example 40
Purified acetylene is passed through 3.0 g of dl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-1 7-one in 75 ml of dimethylacetamide until the solution is saturated. Lithium acetylide-ethylenediamine (1.0 g) is added and the mixture is stirred under acetylene for 4 hours. Another amount of lithium acetylide-ethylenediamine (1.0 g) is then added and stirring is continued overnight. The mixture is poured into water, extracted with ether and the extract washed with water, dried over Na2SO4, filtered and the solvent removed in vacuo. A residue is obtained which is passed through a column of Florex XXS in benzene.
The solvent is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from methanol. 0.725 g of dl-3-methoxy-17a-ethinyl-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen17ss-ol, melting point 126-128 ° C.; infrared spectrum: 3420, 3260; an analytical sample from methanol are obtained showed a melting point at 171-172 "C.
For C21H24O2 calculated: C 81.78% H 7.846 found: C 81.64% H 7.58%
Example 41
Acetylene is bubbled through 2.0 g of dl-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5 (10), 7-tetraen-17-one in 50 ml of dimethylacetamide until it is saturated, which is half an hour takes.
Then 1.0 g of lithium acetylide-ethylenediamine are added and the mixture is stirred for 5 hours under acetylene at room temperature. After the mixture has been left to stand overnight, it is poured into water with
Aether extracted, the extract washed with water and dried over Na2SO4. After filtering off and evaporating the solvent in vacuo, the residue is crystallized from methylene chloride-hexane and gives 0.875 g of dl3-methoxy-13-ethyl-17a-äthinyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraene
17ss-ol, melting point 148-151 C; Infrared spectrum: 3410, 3240. An analytical sample from isopropanol-hexane showed a melting point at 153-155 "C.
Calculated for C22H26O2: C 81.95% H 8.13% found: C 81.61% H 7.85%
Example 42
2.0 g of d-3-cyclopentyloxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-1 7-one in 50 ml of dimethylacetamide are saturated with acetylene. 1.0 g of lithium acetylide-ethylenediamine are added and the mixture is stirred
Mixture for 5 hours under acetylene at room temperature. The mixture is then poured into water and extracted with
Aether, washes the extract and dries over Na2SO4. It is then filtered off and the solvent is evaporated in vacuo.
The residue is crystallized from benzene-hexane and gives d-3-cyclopentyloxy-17a-ethinyl-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol.
Example 43
3.0 g of dl-3-cyclopentyloxy-1 3-ethyl-gona-1,3,5- (10), 7tetraen-17-one in 75 ml of dimethylacetamide are saturated with acetylene and then with 2.0 g of lithium acetylide-ethylenediamine offset. The mixture is stirred under acetylene at room temperature overnight, poured into water and extracted.
The extract is washed, dried and filtered and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is crystallized from benzene-hexane and yields dl-3-cyclopentyl oxy-13-ethyl-17a-ethynyl-gona-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol.
Example 44
0.43 g of d- (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7-tetraen-17ss-ol in 6 ml of dimethyl sulfoxide and 2 ml of acetic anhydride are left to stand overnight. The mixture is poured into water, the precipitate obtained is filtered off and dried in the air. The solid is dissolved in benzene and passed through a column of clay impregnated with 10% silver nitrate. The benzene is removed in vacuo, the residue is treated with Nuchar® charcoal in methylene chloride and the mixture is filtered off through Supercel. The solvent is displaced by boiling with absolute ethanol, the mixture is cooled and left to stand in order to complete the crystallization.
After filtering off, 0.24 g of crude product, melting point 156-158 ° C., is obtained, which is crystallized from methanol. 0.20 g of (+) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 7 is obtained -tetraen- 17-one, melting point 159-161 "C, infrared spectrum: 1735, [a] 24 = +277 (c = 1 in chloroform). D.