DE2807611C2 - - Google Patents

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DE2807611C2
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die Erfindung betrifft zunächst Verbindungen der an­ spruchsgemäßen Formel I.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Produkte. Zwar geben die US-Patentschriften 31 27 428 und 32 21 033 allgemeine Formeln für Ausgangsprodukte an, die die Verbindungen der Formel I umfassen, jedoch sind diese Formeln außerordentlich umfassend und überdies ziehen die genannten Patentschriften weder die vorstehende allgemeine Formel I in Betracht noch legen sie diese nahe und geben weiterhin keine Herstellungsmethode an.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man insbesondere nennen:
11β,17β-Dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on,
11β,17β-Dihydroxy-21-äthyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on,
11β,17b-Dihydroxy-21-isopropenyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on.
Bisher wurde keine pharmakologischen Eigenschaften, noch irgendeine therapeutische Anwendung für die Produkte der allgemeinen Formel I beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß die Produkte der allgemeinen Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen:
Sie weisen insbesondere eine bemerkenswerte antiinflammatorische Aktivität bei der lokalen Verabreichung auf, die ihre Verwendung als Arzneimittel rechtfertigt:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr interessante Dissoziation der antiinflammatorischen Eigenschaften bei der lokalen und bei der allgemeinen Verabreichung, da sie es gestattet, die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel in Dosen, bei denen man nicht die klassischen Sekundärwirkungen vom Cortisontyp befürchten muß, zu verwenden, um insbesondere lokale inflammatorische Reaktionen zu bekämpfen, wie beispielsweise Ödeme, Dermatosen, Juckreize, verschiedene Ekzemformen und Sonnenerytheme. Indessen können die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung von Polyarthritis, Arthrose und Lumbalneuralgien verwendet werden.
Unter diesen Arzneimitteln kann man insbesondere nennen:
11β,17β-Dihydroxy-21-äthyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on,
11b,17β-Dihydroxy-21-isopropenyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on und insbesondere:
11β,17β-Dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die vorstehend definierten Arzneimittel enthalten, können auf lokalem Weg durch tropische Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicher Weise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie Pulver, Pomaden, Cremes, Gele und Aerosol­ präparate.
Sie können auch über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg verabreicht werden und in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, Lösungen und injizierbaren Suspensionen vorliegen.
Diese Zusammensetzungen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Stärke, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die geeignete Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit des zu behandelnden Individuums und der zur Rede stehenden Erkrankung. Sie kann beispielsweise zwischen 1 und 4 Anwendungen je Tag einer Pomade umfassen, die 0,1 bis 5% des Produkts von Beispiel 3 enthält. Bei der oralen Verabreichung kann sie zwischen 10 mg und 1 g des Produkts von Beispiel 3 je Tag umfassen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der anspruchsgemäßen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IIA
worin K eine in Form des Ketals oder Oxims blockierte Ketofunktion darstellt,
oder eine Verbindung der Formel IIB
worin Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkinylmagnesiumhalogenid der Formel
HalMgC≡CR
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweist, umsetzt, anschließend sauer hydrolisiert und die erhaltene Verbindung der Formel IA
dehydriert.
Bedeutet K eine Ketalgruppe, so handelt es sich vorzugsweise um eine cyclische Alkylketalgruppe mit 2 oder 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere um Äthylenketal oder Propylenketal oder auch ein Dialkylketal, beispielsweise Dimethyl- oder Diäthylketal.
Bedeutet K eine in Form des Oxims blockierte Ketogruppe, so handelt es sich vorzugsweise um eine NOH- oder NOAlk-Gruppe, wobei Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Y bedeutet vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest. Hal bedeutet vorzugsweise ein Bromatom.
Das bei der sauren Hydrolyse eingesetzte Hydrolysemittel ist vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure oder Paratoluolsulfonsäure.
Die Dehydrierung erfolgt vorzugsweise auf biochemischem Weg und insbesondere mit Hilfe des Bakteriums "Arthrobacter Simplex", das unter der Bezeichnung UC 1047 in dem Instituto di Patologia Vegetale Università Cattolica del S. Cuore, Piacenza, Italien (sowie unter der Bezeichnung ATCC 6946 bei der American Type Culture Collection) hinterlegt ist. Man kann auch den chemischen Weg mit Hilfe von Chloranil oder anderen Derivaten des p-Benzochinons, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, verwenden.
Ebenso unterwirft man für die Herstellung des Zwischenprodukts 11β, 17β-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on entweder eine Verbindung der Formel IIA oder eine Verbindung der Formel IIB der Einwirkung eines Propinylmagnesiumhalogenids der Formel
HalMgC≡CCH₃
und anschließend der sauren Hydrolyse, um das 11β,17β-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on zu erhalten. Die bevorzugtesten Bedeutungen für K, Y und Hal sind die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform für die Herstellung von 11β,17β-Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on unterwirft man ein 3-Alkoxy-11β-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on, beispielsweise das 3-Äthoxy-11β-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on, der Einwirkung eines Propinylmagnesiumhalogenids und unterzieht anschließend die erhaltene Verbindung der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels, beispielsweise derjenigen von Chlorwasserstoffsäure, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man als eine Verbindung der Formel III
in Anwesenheit eines tertiären Alkoholats mit einer Verbindung der Formel HC ≡ R, worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweist, umsetzt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als tertiäres Alkoholat ein Alkalimetall-ter.-butylat oder -tert.- amylat, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithium-tert.- butylat oder -tert.-amylat.
Die als Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Verbindungen der Formel III sind bekannte Produkte; sie können nach den in den US-Patentschriften 30 72 684 und 30 10 957 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IIA und IIB sind ebenfalls bekannt und können gemäß dem in der US-PS 30 72 684 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 1 11β,17b-Dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on
Man bringt 3,1 g Kalium-tert.-butylat in 50 ccm Dioxan ein. Man leitet in die erhaltene Lösung Propin ein.
Man fügt darauf 2 g 11β-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion, hergestellt gemäß dem in der US-PS 29 02 498 beschriebenen Verfahren, und 25 ccm Dioxan zu. Man rührt 5 Std. bei Raumtemperatur. Man gießt unter Rühren in 50 ccm eines Essigsäure- Wasser-Gemisches (1 : 3), verdünnt mit 500 ccm und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Phase mit Natriumbicarbonat und mit Wasser und trocknet sie. Man erhält so 2,2 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxid chromatogra­ phiert (Eluierungsmittel Chloroform-Aceton 8 : 2). Man isoliert 760 mg eines Produkts mit einem Rf=0,24, das man durch Um­ kristallisieren in Isopropyläther reinigt. Man gewinnt so 391 mg des gewünschten Produkts, F=230°C.
[a]=-6,5°±2 (c=0,6%, Chloroform).
Beispiel 2 11β,17β-Dihydroxy-21-äthyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man, ausgehend von 11β-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion und 1-Butin, das gewünschte Produkt, F=192°C.
[α]=-6,5°±1,5 (c=0,6% CHCl₃).
Beispiel 3 11β,17β-Dihydroxy-21-isopropenyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man, ausgehend von 11β-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion und Isopropenyl- acetylen, das gewünschte Produkt, F=218°C.
[α]=-20°±1,5 (c=0,8% CHCl₃).
Beispiel 4 Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte eine Pomade für die topische Anwendung entsprechend der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1|0,5 g
Exzipient q. s. für 100 g
Bestandteile des Exzipienten: Lanolin und Vaselin.
Beispiel 5 Beispiel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1|5 mg
Exzipient q. s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 350 mg
Bestandteile des Exzipienten: Talk, Stärke, Magnesiumstearat.
Pharmakologische Untersuchung von Hydrocortison, von 11β,17β- Dihydroxy-21-methyl-pregn-4-en-20-in-3-on(Produkt A) und von anspruchsgemäßen 11β,17β- Dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on (Produkt B)
Die Produkte A, B und Hydrocortison werden in einem wäßrigen Dispersionsmittel, das 0,25% Carboxymethylcellulose und 0,20% Polysorbat 80 enthält, verwendet.
1.) Untersuchung der antiinflammatorischen Aktivität bei der oralen Verabreichung
Die antiinflammatorische Aktivität wurde nach dem klassischen Granulomtest untersucht.
Bei der verwendeten Technik, einer Modifikation der Methode von R. Meier und Mitarbeitern (Experientia, 1950, 6, 469), erhalten übliche weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g eine Implantation von zwei Baumwollpellets von jeweils 10 mg unter die Haut des Thorax. Die orale Behandlung, die unmittelbar nach dieser Implantation beginnt, dauert 2 Tage und umfaßt zwei Verabreichungen je Tag. 16 Std. nach der letzten Einnahme, entsprechend dem 3. Tag, werden die Tiere getötet.
Die von dem gebildeten Granulomgewebe umgegebenen Pellets werden in frischem Zustand und danach nach einer Verweilzeit von 18 Std. bei 60°C gewogen; das Granulomgewicht wird durch Abziehen des Anfangsgewichts der Baumwolle erhalten.
Die Ergebnisse werden als AD 50 (d. h. als Dosis, die eine 50%ige Inhibierung des Granuloms bewirkt) ausgedrückt und sind die folgenden:
Granulom
Produkt A
50 mg/kg
Produkt B 8 mg/kg
Hydrocortison 15 mg/kg
2.) Untersuchung der dermischen Aktivität der Produkte A und B
Die dermische Aktivität wurde gemäß dem Ödemtest mit Croton untersucht.
Ödemtest mit Croton:
Die verwendete Technik wurde durch diejenige von Tonelli und Mitarbeitern (Endocrinology 1965, 77, Seite 265) inspiriert: man ruft ein Ödem bei der Maus durch Aufbringen von Crotonöl auf einem Ohr hervor.
Bei den Mäusen der ersten Gruppe bringt man die Crotonöllösung auf das rechte Ohr auf.
Bei den Mäusen der zweiten Gruppe bringt man auf dem rechten Ohr die Crotonöllösung, versetzt mit dem zu untersuchenden Produkt oder mit Hydrocortison, auf.
Man bringt überhaupt kein Produkt an den linken Ohren der Mäuse auf.
Nach 6 Std. schneidet man die Ohren ab und wiegt sie. Der Gewichtsunterschied zwischen dem rechten und dem linken Ohr ergibt den Inflammationsgrad.
Die Ergebnisse werden als AC 50 oder als aktive Konzentration ausgedrückt, die das durch Crotonöl bei den Vergleichstieren hervorgerufene Ödem um die Hälfte herabsetzt.
AC₅₀ in mg/ccm
Produkt A
0,6
Produkt B 0,08
Hydrocortison 2,5
Schlußfolgerung:
Das Produkt B ist bei der lokalen Anwendung deutlich aktiver als Produkt A und Hydrocortison.

Claims (4)

1. 11β,17β-Dihydroxy-pregna-1,4-dien-20-in-3-on-Derivate der allgemeinen Formel I worin R Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl- n-Hexyl, 2-Methyl-pentyl, 2,3-Dimethyl- butyl, n-Octyl, 2,2-Dimethylhexyl, Vinyl, Isopropenyl, Isobutenyl, Allyl oder 2-Methylallyl bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIA worin K eine in Form des Ketals oder Oxims blockierte Ketofunktion darstellt,
oder eine Verbindung der Formel IIB worin Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkinylmagnesiumhalogenid der FormelHalMgC≡CRworin Hal ein Halogenatom bedeutet und R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweist, umsetzt, anschließend sauer hydrolisiert und die erhaltene Verbindung der Formel IA dehydriert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines tertiären Alkoholats mit einer Verbindung der Formel HC≡CR, worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweist, umsetzt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten.
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