DE1618070A1 - Steroidverbindungen - Google Patents

Description

DR. EULE OR₄ BERG ÖJPL.-HSIÖ* StAf³F ~ ^.; - --

PATENTANWÄLTE 1 R ί fi fl 7 Π

0 MÜNCMEÜi &i HIt-BLESTRASSE 20

Dr. Eule Df. Berg Dipl.-Ing. Stdpf, 8 Mönchen 2, HilblesfraBe 20 Unser Zeichen Dqlüiii

20, Juni 1967

Anwaltsakte Ϊ6347

American Home Products Corporation Few Yo^ki ITSA

St eroi dve riindungen

Bie vorliegende Erfindung bet idfft ein Verfahren züf stellung von Öönä-t_r3j5(tö)i,7"tetiäenen| ZwiSöiieäfrödukte zu deren Heiätellung und phafMageutiäclie ^uaäfiltäiBftäe-ijMUiigiii die diese Verbindungen enthalten*

Die Erfindung betrifft ein Vorfahren äur HersteliuHg von i3>^Alkylgona-i »3,5(10) iJ-tetraenen, das die folgeiidin Ver« fahrensBchrittö ümfaasti . .

a) Oxydation eines- 3-Y-I 3«Alkylgona-1,3,5(1O),8-tetraens zu einem 3«-Y-8,9~Epoxy-1 3~alkylgona-1,3,5(10)-trien,

b) Öffnung des Epoxydrings unter Bildung eines 3-Y-6-Hydroxy-13-alkylgona-1,3,5(1O),9(11)~tetraens,

c) selektive katalytische Hydrierung des 3-Y-8ⁱ-Hydroxy— ^-alkylgona-i^^dOj^CHJ-tetraens unter Bildung eines 3~Y-8-Hyäroxy-I^alkylgona-1,3,5(10)-triens und

d) Dehydratisierung des 3-Y-8-Hydroxy-13-alkylgGna^ 1»3,5(1O)-triens über die 7,8-Steilungen unter Bildung eines 3"Y^I 3-Alkylgona-1, 3/5(1 Oj^^

wobei Y eine aktivierende öruppe darstellt, die imstande ist, den Benzölring A für eine elektropMle aromatische Substitution zu aktivieren.

Die Erfindung wird insbesondere erläutert durch die Herstellung einer Steroidverbindung der Struktur (A)

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wobei R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R eine Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder eine Gruppe bedeutet, die bei elektrophiler aromatischer Substitution ortho-para dirigiert, X ein Carbonyl, ketalisiertes Carbonyl (einschliesslich thiOketalisiertes oder hemithioketalisiertes Carbonyl), Athyliden, Hydroxymethylen, Acyloxymethylen, Alkansulfonyloxymethylen oder eine

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Organohydroxymethylengruppe -CR R darstellt, wobei R eine unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- Alkiny!gruppe, oder eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiny1-gruppe praktisch mit dem Charakter einer unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und Ir eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeuten, und wobei die gestrichelte Linie eine 2',3^f-Epoxybutylengruppe, eine t> · -Hydroxybut-1' -enylengruppe, e ine 3' -Hydroxybutylengruppe oder eine But-3 *-eilylengruppe darstellt und sich das gegebenenfalls in 9-Stellung vorhandene WasserstoffaW.in OC-Konfiguration befindet, und wobei (z.B. unter Bezugnahme auf Fig. 1) ein Gona-1,3»5(10),8-tetraen (z.B. I) oxydiert wird unter Bildung eines 8,9-Epöxygona-1,3,5(TQ)~triens der Struktur A (z.B. II) und gewünschtenfalls entweder die Epoxygruppe des 8,9-Epoxygona-1,3,5(io)-triens (z.B. II) geöffnet wird unter Bildung eines 8-Hydroxygona-1,3,5 (10), 9.(11 )-tetraens der Struktur A (z.B. III) und gewünsehtenfalls die so ge-

bildete Verbindung selektiv hydriert wird unter Bildung eines 8-Hydroxygona-1,3,5(1O)-triens der Struktur A (z.B. IV) j oder wobei die letztere Verbindung direkt aus dem 8,9-Epaxygona-1,3,5(1O)-trien (z.B. II) erhalten wird durch Reduktion mit einem Metallhydrid und insbesondere einem Aluminiumhydrid; und wobei gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung dehydratisiert wird unter Bildung eines Gona-1,3»5(10) ,7-tetraens der Struktur A (z.B V) ι und wobei in den Fällen, wo das Produkt einer der obigen Reaktionen eine andere e Gruppe X oder Y aufweist als die gewünschte, die gewünschte Gruppe X oder Y in einem nachfolgenden Verfahrensschritt gebildet wird.

Die Erfindung betrifft auch neue Verbindungen der obigen Struktur A, unter der Voraussetzung, dass R vorzugsweise eine Alkylgruppe mit mehr als einem Kohlenstoffatom bedeutet, wenn die gestrichelte Linie eine But-3'-enylengruppe, Y die Gruppen OH oder Alkoxy und X ein Carbonyl, ketalisiertes Carbonyl oder Hydroxymethylen darstellt.

Es ist offensichtlich, dass beim erfindungsgemässen Vernotwendiger

fahren ein/Substituent, der bei einer der Verfahrensstufen in' Reaktion tritt, anschliessend in einer geeigneten Folgereaktion gebildet wird und dass in jedem

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Stadium, wo es zweckmässig oder wünschenswert- ist* eine der üblichen Methoden der organischen Chemie angewandt werden kann* so z.B. die Oxydation einer Hydroxy- zur Oxogruppe, die Reduktion einer Oxo- zur Hydroxygruppe, beispielsweise mit einem Hydridüberführungsmittel, die Veresterung einer Hydroxygruppe, beispielsweise unter Verwendung einer Säure oder deren funktioneilen Derivats_s wie einem Anhydrid.oder Halogenid, öder Hydrolyse von Estergruppen zu Hydroxygruppen, Ketalisierung oder Thio- ketalisierung von öxogruppen und Deketalisierung und Bethioketalisierung zu Öxogruppen, Verätherung undEntätherung und Umsetzungen von Oxogruppen mit metallorganischen Reagentien zur Einführung von organischen Substi** ttienten. Ausser derartigen Reaktionen wurde auch die Entätherung unter Verwendung eines Grignard-Reagensf, z.B. von Alkylmagnesiumjadid, vorzugsweise bei hoher Temperatur im Bereich von TOO bis 20O⁰ Q und vorzugsweise mit änschliessendem Abkühlen des Reaktionsgemisches au:f eine niedrige temperatur unter 0° bevorzugt unter Verwendung eines Kühlbades unter -50⁰O, als brauehbare Methode in vielen Stadien des vorliegenden Syntheseveiifahreiis ge** funden. Me einzigen strukturellen Erfordernisse sind^ dass das Steroidgerüst nur inerte funktionelle jöriippen enthält, nämlich solche»die zu den Ausgangsfunktionen rücküberfüiirt werden können oder solche j die mit dem

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Grignard-Reagens reagieren, was ebenfalls erwünscht ist* So sind Hydroxylgruppen und deren Äquivalente (z.B. Estergruppen) zulässig, während Carbonyl- und ähnliche Gruppen, die durch Grignard-Reagentien alkyliert werden, dies nicht sind, es sei denn, dass eine Alkylierung ebenfalls gewünscht wird«

Wenn der lest R eine Alkylgruppe ist, stellt er vorzugsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar; Beispiele für geeignete Gruppen sind Methyl- und Äthylgruppen.

Der Rest R hat vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome» Beispiele für geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, insbesondere n-Propyl, Isopropyl, Butyl, insbesondere n-Butyl, Isobutyl, Pentyl, insbesondere n-Pentyl und Cetyl.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise derart, dass sie bei den nachfolgenden Reaktionen nicht angegriffen wird bzw* nicht selbst dieselben ungünstig beeinflusst, die jedoch genügend aktivierend wirkt, um die Öffnung des 8,9-Epoxyringes zu Begünstigen. Geeignete Gruppen sind Hydroxy- und Alkoxygruppen (dieser Ausdruck schliesst üycloalkyloxygruppen mit ein), beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-,

Propoxy-, Isopropoxy—, uyclopentyloxy- und Butoxygruppen. Acyloxygruppen können ebenfalls angewandt werden.

Wenn die Gruppe X eine veresterte Hydroxylgruppe enthält, kann der üsteranteil entweder von einer organischen oder anorganischen Saure abstammen. Die organische bäure ist vorzugsweise eine Carbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Decylsäure und Benzoesäure. Geeignete anorganische Säuren sind Schwefel- und Phosphorsäuren. Alkansulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäuren,können ebenfalls verwendet werden. Wenn die Gruppe X eine Organohydroxymethylengruppe darstellt, ist sie vorzugsweise eine Organohydroxymethylen~ gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in der sich die Hydroxygruppe in ß-Stellung zum Steroidgerüst befindet. Geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl. Geeignete Alkenylgruppen sind Allyl- und Mnylgruppen, während geeignete Alkinylgruppen Ithinyl- und Propinylgruppen sind.

Unter dem Ausdruck "substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die praktisch den Charakter einer unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe hat" ist eine Gruppe "zu Tersiehen, die mit einem relativ inerten Atom Oder Substituenten-der Art substituiert ist, die in

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der medizinischen Chemie üekannt sind und verwendet werden. Mit dem Ausdruck "relativ inert" ist gemeint, dass das Atom oder die ü-ruppe nicht sauer oder basisch und frei von aktiven Wasserstoffatomen und Mehrfachbindungen (Doppel--, Dreifach- oder koordinativen Bindungen) ist. Beispiele für geeignete Substituenten sind Halogenatome, beispielsweise Chlor, und Alkoxygruppen, z.B. Methoxygruppen_e Die ühioräthinylgruppe ist eine besonders geeignete substituierte Alkinylgruppe.

Wenn der Hest X ein ketalisiertes Carbonyl ist, handelt es eich vorzugsweise um eine Äthylendioxy-, Jfropylendioxy- oder 2'^'-Dimethylpropylendioxygruppe.

Pur den Fachmann ist es offensichtlich, dass die Ausgangsverbindungen andere übliche, in der öteroidchemie verwendete Öubstituenten tragen können, die bei den erfindungsgemässen Verfahrensstufen nicht angegriffen werden, wie 11-, 12- und 16-Hydroxygruppen- oder üubstituenten (insbesondere solche, die oben für die Gruppe Y genannt wurden) an anderen Stellen des Hinges A des Steroidgerüsts, oder dass solche Gruppen anschliessend nach an sich bekannten Methoden eingeführt werden können, und dass Verbindungen' mit derartigen geringeren Abweichungen als innerhalb des Kahmens der das erfindungsgemässe Verfahren

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"betreffenden und auf Seite 2 der Beschreibung» in Anspruch 1 und durch die-allgemeine 3?ormel (Ajwiedergegebenen Verfeindungen liegend angesehen werden müssen.

IJie uxydationsreaktion wird vorzugsweise /bei niedrigen Temperaturen mit einer Persäure durchgeführt, z*B. einer Alkyl- oder ArylpercarbOnsäure, beispielsweise Peressigsäure, Per benzoesäure,^ Per phthalsäure oder m^-Ghlorperbenzoesäure und vorzugsweise bei' einer niedrigen iCemperatur, wie etwa bei -2Ö bis O⁰U, in einem Lösungsmittel von massiger Polarität \ζ■■»B. Benzol, 'üpluol, uhioroform oder Methylenchlorid, das ein flüssiges Alkan; enthalten kann? ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Benzol/Hexan! das bet^uemerweise eine anorganische Base enthält, z«B. ein Alkalimetallcarbonatj, wie Kaliumcarbonat oder -bicarbonat·;). Bequemerweise wird die Umsetzung in einem flüssigen Allcan und Benzol oder ioluol durchgeführt in Anwesenheit Von Alkalimetallearbonat oder~bacärbonat bei einer lemperatur unter 1O⁰C für Bine Dauer von bis zu 2 Stunden* Kach einer bevorzugteren Ausfuhrungsform^ wird die Oxydation mit m-Öhlörper'-benzoesäure in einem Lösuhgsmittelgemisch aus Hexan/Benzol oder einem anderen Lösungsmittel mit massigerPolarität in Gegenwarteiner anorganischen Böse, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat bei etwa -10° bis O°0 etwa 15 Minuten lang durchgeführt» '■♦ ■■'■■--■ '

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Ein Oxydationsprodukt, bei dem Y eine Carbonsäure-Acyloxygruppe bedeutet, kann anschliessend unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet, hydrolysiert werden. Ein geeignetes Reagens für diese Hydrolyse ist IFatriummethylat in Methanol. Ebenso kann ein Produkt, bei dem X eine Carbonylgruppe bedeutet, reduziert werden, z.B. mit einem Hydridüberführungsmittel unter Bildung eines Produktes, bei dem X eine Hydroxymethylengruppe darstellt, und ein Produkt, in dem Y eine Alkoxygruppe bedeutet, kann desalkyliert werden unter Bildung einer Hydroxygruppe Y, beispielsweise unter Verwendung eines Grignard-Reagens, vorausgesetzt, dass andere funktionelle Gruppen nicht vorhanden sind, die irreversibel zu.einer unerwünschten Gruppe verändert wurden, wie oben beschrieben.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel (A), in der R, R , Y und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und die gestrichelte Linie eine 3'-Hydroxybut-1'-enylengruppe darstellt, in der die -Epoxygruppe eines 8,9-*Epoxygona-1,3,5(1O)-triens der Struktur (A) geöffnet isti falls das Produkt eine andere Gruppe X oder Y aufweist als die gewünschte, wird die gewünschte Gruppe X oder Y in einer nachfolgenden Verfahrensstufe gebildet.

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Ein geeignetes Reagens für dieses Verfahren ist eine schwache Säure, z.B. eine organische Carbonsäure, wie z.B. Benzoesäure, Furancarbonsäure oder'2-Chlor-5-n±trobenzöesäure oder 2,4-Dinitrobenzoesäure, und bequemerweise in einem Lösungsmittel von massiger Polarität, wie oben beschrieben. .

Bei diesem Verfahren ist der aktivierende Effekt eines Substituenten in 3-Stellung durch Elektronendonatorwirkung von Wert und man nimmt an, dass er durch Resonanzstabilisierung eines Zwischenstadiums oder einer Zwischenverbindung auftritt, die den Charakter eines Benzylcarboniumions unter Einbeziehung der Stellung 9 des Steroidgerüsts aufweist. Wenn daher Y eine stark resonanz- · aktivierende Gruppe, wie eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, darstellt, ist Benzoesäure eine genügend starke Säure, um eine Ringöffnung in guter Ausbeute zu bewirken, wenn jedoch Y eine Aeylöxygruppe bedeutet, ist Benzoesäure nicht stark genug zur wirkungsvollen Umsetzung und es wird bevorzugt, eine stärkere Säure zu verwenden, wie 2,4-Mnitrobenzoesäure", wobei Säuren, die in ihrer Stärke zwischen Benzoesäure und 2,4-Binitrobenzoesäure liegen, d.h. m-Chlorbenzoesäure, Furancafbonsäure und 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure, Ringöffnung bis zu einem Grad bewirken, der ihrer Säurestärke entspricht. Andererseits müssen sehr

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starke Säuren, wie Mineralsäuren, vermieden werden, da sie eine Dehydratisierung des Produkts oder Ausgangsmaterials zu Equileninen und Grona-1,3»5(10) ,8,14-pentaenen zur Folge haben, unabhängig von der Natur von Y. Die Epoxydringoffnungsreaktion wird vorzugsweise durch Rühren des Epoxyds in Chloroformlösung, die die schwache Säure enthält, für einen Zeitraum von mehreren Stunden durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (A), in der R, R ,Y, X und die gestrichelten Linien die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei ein Gona-1,3,5(10),8-tetraen der Struktur (A) epoxydiert und der gebildete Epoxyring in ein und derselben Verfahrensstufe geöffnet wird.

Während der Oxydationsreaktion besteht eine Neidung des Epoxyds, sich zurüekzubilden oder zum 8-Hydroxygona-113»5(1O),9(11)-tetraen zu öffnen, beispielsweise wie in Beispiel 63 gezeigt wird, und bei höheren Temperaturen als bei Zimmertemperatur, wie in den Beispielen 65 bis gezeigt wird, wobei die Rückbildung praktisch nur unter Bildung des 8-Hydroxygona-1,3,5(10),9(11)-tetraens stattfindet und wobei die Reaktion möglicherweise durch die vorhandenen freien organischen Carbonsäuren katalysiert

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wird. Die Rückbildungs- oder Epoxydringöffnungsreaktion ohne Isolierung des Epoxyds wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass man das Epoxydierungsreaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen lässt, bei welcher Temperatur es etwa 1/2 bis 2 Stunden gerührt wird.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (A), in der R, B , Y, X und die Konfiguration des Wasserstoffatoms in 9-Stellung die oben angegebene Bedeutung besitzen ,und die gestrichelte linie eine 3'-Hydroxybutylengruppe darstellt, wo bei ein 8-Hydroxygona-i,3»b(10 %_t 9(11)-tetraen der Struktur (A) selektiv hydriert wird und wobei bei einem Produkt» das eine andere Grruppe X oder Ϊ als die gewünschte aufweist, die gewünschte Gruppe X oder Y in einer nachfolgenden Verfahrensstufe gebildet wird.

"Die Hydrierung wird geeigneterweise nach-in der organischen Chemie bekannten Methoden mid unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Katalysatoren durehgeführt, vorzugsweise in Segenwart eines auf Kohlenstoff aufgebrachten Palladiumkatalysators j vorzugsweise wird der Katalysator mit Wasserstoff vorbehandelt, bis die Sasaufnahme vollständig ist. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Hydrierung ist Äthanol.

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Ein Hydrierprodukt, bei dem X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, kann anachliessend verestert werden, beispielsweise mit einem Säureanhydrid in Pyridin unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Carboxyl-Acyloxymethylengruppe 'darstellt, während ein Hydrierprodukt, in dem Y eine Alkoxygruppe bedeutet, ansehliessend entäthert werden kann, beispielsweise mit ätherischem Methylmagnesiumbromid, beispielsweise wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet, und ein Hydrierprodukt, bei dem Y eine Hydroxygruppe und X eine Hydroxymethylehgruppe darstellt, kann anschliessend verestert werden, beispielsweise mit einem öäureanhydrid in Pyridin unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Carboxyl-Acyloxygruppe und X eine Carboxyl-Acyloxymethylengruppe bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (A), in der H, R , X oder Y und die Konfiguration des Wasserstoff atoms in 9-Stellung die obige Definition besitzen und die gestrichelte Linie eine 3·-Hydroxybutylengruppe darstellt, wobei ein 8,9-Epoxygona-1 ,J,5(iO)-trien der allgemeinen Formel (AJ mit einem Metallhydrid, vorzugsweise einem Aluminiumhydrid, reduziert wird und wobei bei einem Produkt, das eine andere als die gewünschte Gruppe X oder Y aufweist,

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die gewünschte Gruppe X oder Y in einer anschliessenden Verfahrensstufe gebildet wird. Das Aluminiumhydrid kann Aluminiumhydrid oder ein !complexes Aluminiumhydrid sein, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid," und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer massig hohen temperatur durchgeführt, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluss in einem hochsiedenden Äther, wie Tetrahydrofuran.

Die Jürfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (A), in der R, R , Υ» Χ und die Konfiguration des Wasserstoff atoms in 9-*Stellung die oben angegebene Bedeutung besitzen und in der die gestrichelte Linie eine But— 3^f-enylengruppe darstellt, wobei ein ö-Hydroxygona-1,3,5(iu)-trien der Struktur (A) dehydratisiert wird und wobei bei einem Produkt, das eine andere Gruppe X oder Y als die gewünschte aufweist, die gewünschte Gruppe X oder Y in einer nachfolgenden Verfahrens stufe gebildet wird.

Geeignete Reagentien für die Dehydratisierungsreaktion sind Aeylhalogenide in einem Alkohol, beispielsweise Acetylchiorid in zum Rückfluss erhitzten Methanol, oder Alkansulfonylhalogenide in einer organischen Base, z.B. Büethansulfonylchlorid in heissem Pyridin» Wenn eine Hydroxylgruppe an anderer Stelle des Moleküls in eine

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Mesylestergruppierung durch eine derartige Behandlung überführt wird, kann die jüstergruppierung in eine Hydroxylgruppe nach dem Fachmann bekannten Methoden rücküberführt werden. Eine tertiäre Hydroxygruppe an anderer Stelle des Moleküls kann eine gleichzeitige Eliminierung erleiden unter Bildung des entsprechenden ü-ona- i ,:>,!}(,Tu) ,7-tetraens mit einer zusätzlichen Äthylenbindung.

Die Erfindung umfasst also auch die Verfahren, in denen die Dehydratisierung mit einem Al^aneulfonyllialogenid an'einem ü-ona-ι ,3,5Aio)-trien-8,1 7-diol durchgeführt wird unter Bildung des entsprechenden G-ona—1 ,3,5(10) , 7-tetraen-T7-ol-17-alkansulfonats, bzw. bei denen die Dehydrati-, sierung an einem 17-Äthylgona-i,3,5(1O)-trien-8,17-diol durchgeführt wird, unter Bildung des entsprechenden 17-Äthylidengona-i,3,5(10),7-tetraens und bei denen die Dehydratisierung mit einem Alkansulfonylhalοgenid an einem Gkma-1,3,5(10)-trien-3,8,17-triol durchgeführt wird unter Bildung des entsprechenden Gona-1,3,5(10),7-.tetraen-3,17-diol-dialkansulfonats. ■

Die Dehydratisierung kann auch beispielsweise mit einem Alkansulfonylchlorid durchgeführt werden, insbesondere mit Methansulfonylchlorid, in Pyridin und einem Dialkyl-

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formamid, z.B. Dimethy!formamid, wobei Jede vorhandene freie Hydroxygruppe formyliert wird unter Bildung der entsprechenden Formiatestergruppe. Die lormiatgruppe kann durch Hydrolyse entfernt werden, z.B. mit einer Base, wie einem alkoholischen Metallhydrοxyd, um die Hydroxygruppe zu regenerieren»

Ein Oehydratisierungsprodukt,. bei dem (1.) X eine Carboxy 1-acyl oxymethylengr up pe oder eine alkansulfonierte Hydroxymethylengruppe darstellt, kann anschliessend reduziert werden durch■ beispielsweise ein Metallhydrid, z.B. Mthiumaluminiumhydrid unter Bildung einer Verbindung, in der X eine HydrOxymethylengruppe bedeutet; in dem (2.) X eine Garboxyl-acyloxymethylengruppe darstellt, kann anschliessend hydrolysiert werden, ζ*B* durch eine Säure oder Base, beispielsweise Fatriumhydroxyd in Methanol unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet; in der (3.) X eine Carbonylgruppe bedeutet, kann anschliessend reduziert werden, z.B. durch ein Hydrid^,überführungsmittel, beispielsweise Natriumborhydrid, unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet; in der (4·) Y eine Alkoxygruppe darstellt, kann anschliessend entäthert werden durch beispielsweise ein Grignard-Reagens, z.B. ätherisches Methylmagnesiumbromid oder -Jodid, z.B. wie oben beschrie-

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ben, unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet} in der (5.) X eine Hydroxymethylengruppe darstellt ι kann anschliessend oxydiert werden, z.B. durch die Oppenauer-Eeaktion oder mit Chromsäure «ahydrid oder Dimethylsulfoxyd-Essigsäureanhydridreagens unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Carbonylgruppe darstellt j in der (6.) X eine alkansulfonierte Hydroxymethylengruppe bedeutet und Y eine alkansulfonierte Hydroxygruppej kann anschliessend reduziert werden, z.B. mit einem Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Hydroxygruppe bedeutet; in der (7.) X eine Carboxyl-acyloxymethylengruppe und Y eine ßarboxyl-acyloxygruppe bedeutet, kann anschliessend hydrolysiert werden ,z.B. mit einer Säure oder Base, beispielsweise Uatriumhydroxyd in Methanol unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Hydroxygruppe darstellt; in der (8.) Y eine Hydroxygruppe bedeutet, kann anschliessend verestert oder veräthert werden unter .Bildung einer Verbindung, in der Y eine Ester- oder Ithergruppe bedeutet} in der (9.) Y eine Äthergruppe und X eine Formyloxymethylengruppe darstellt, kann anschliessend entäthert werden unter gleichzeitiger Deförmylierung, beispielsweise unter Verwendung eines Grignard-Reagens, wie oben beschrieben, unter BiI-

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dung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Hydroxygruppe bedeutet \ und in der (10.) X eine Garbonylgruppe oder einen Rest bedeutet, der in eine solche Gruppe umgewandelt wird, kann an-"sGhIiessend mit einem metallorganischen Reagens umgesetzt werden zur Einführung einer Gruppe R und eine derartige Gruppe, falls es sich um/eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe handelt, kann anschliessend durch katalytische Hydrierung reduziert werden.

Jede der obigen Umsetzungen kann gewünschtenfalls mit der dl-, der d- oder der 1-Form des betreffenden Ausgangsmaterials durchgeführi; werden.

Die Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemässen Verfahren, d.h. die 13-Alkylgona-1,3,5(10),8-tetraene, werden, wie in den britischen Patentschriften 991 594^ und 1 024 911 beschrieben, durch selektive Hydrierung des entsprechenden Gonapentaens hergestellt.

Die oben beschriebenen erfindungsgemässen Verfahren sind in Fig. I erläutert.

Es ist klar, dass anstelle der Ketogruppe in 17-Stellung, wie in Pig. I gezeigt^wird, andere Gruppen an dieser

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Stelle sitzen können, die bei der gewünschten Umsetzung nicht reagieren. So kann in dieser Stellung eine Hydroxygruppe, ein Alkyl und eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Ketalgruppe oder eine andere G-ruppe sitzen, die bei den Verfahren der Umsetzung nicht beeinflusst wird. Ausserdem kann die 17-Carbonylgruppe in Alkylhydroxymethylen umgewandelt werden, z.B. das 17 0(-Methyl-17ßhydroxy- oder 17 #-Äthyl-17ß-~hydroxyderivat durch Zugabe der entsprechenden metallorganischen Verbindung, Alkinylhydroxymethylen, beispielsweise das 17oc-Athinyl-17ßhydroxyderivat, einschliesslich des Halogenalkinylhydroxymethylens, z.B. das 170^-Chloräthinyl-ITß-hydroxyderivat, durch Zugabe des entsprechenden Alkalimetallacetylids, zu Alkenylhydroxymethylen, z.B. das 170(-Allyl-17ßhydroxyderivat durch Reduktion der entsprechenden 17ÖC-Alkinyl-17ß-hydroxy-verbindung; das 17-Carbonyl kann ketalisiert, thioketalisiert oder es kann reduziert werden zu einer 17-Hydroxygruppe und die letztere kann verestert werden.

Die erfindungsgemässen Verfahren schaffen eine neue, eigenartige und gangbare öynthesemöglichkeit zum entsprechenden

natürlichen Sexualhormon UJq₁UiIIn, wenn die Gruppe R Methyl bedeutet, wie in fig. II gezeigt wird, was im folgenden ausführlicher beschrieben wirdi

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Das Ös-cratetraenol (ITI) wird nach den oben beschriebenen eri'indungsgemässen Verfahren über die Zwisehenverbindungen (YII), (VIII) und (IX) in das Mesylat (X) überfuhrt. Dieser Jasper wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid gespalten und der' entstandene Alkohol \XI) wird " durch Erhitzen mit Methylmagnesiuiühalogenid bei einer !Temperatur über 1UO⁰C in das Östratetraendiol (XII) überführt, das unter Oppenauer-Bedingungen oder mit iissigsäureanhydrid-Dimethylsulföxyd-reagens zu Bquilin (XIlI) oxydiert wird.

Wahlweise wird das Dial (IX) durch JSrhitzen mit einem . Methylmagnesiumhalogenid^ wie oben dem^hyliert, das entstandene !rial (XIV) v/ird durch Erhitzen mit Methansulfonylchlorid in Pyridin in das Östratetraen (XV) überführt und das letztere wird durch Lithiumhydridreduktion zu dem Diol (XII) gespalten, das wie oben zu Jüquilin oxydiert wird. In einer Variante dieses wahlweisen Synthesewegs wird das 'friol (XIVJ in ein 5,17-Diacylat (z.B. t>, 1 Y-r-Diformiat oder -diacetat) umgewandelt» das in das entsprechende östratetraen-5,17-diacylat überführt und durch Esterhydrolyse in BquiTin (XIII) umgew.eindelt wird. Wach einer anderen Abwandlung wird das Diol (IX) dehydratisiert durch Umsetzung mit Methansüifonylchlorid in ryridin und Dimethylfarmamid unter Bildung des iOrmylesters

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des Alkohols. CXI)» der hydrolysiert wird zu (XII),-beispielsweise mit einer Base.

Die erfindungsgemässen Verfahren bieten auch einen neuen, eigenartigen und gangbaren Syntheseweg zu Verbindungen, die schwierig oder überhaupt nicht aus natürlichen Steroiden erhalten werden können, wenn die GrruppejR mehr als ϊ Kohlenstoffatom aufweist.

Die Verbindungen der Struktur (A) besitzen die allgemeinen physikalischen Eigenschaften-, dass sie weisse kristalline Feststoffe darstellen, praktisch unlöslich in Wasser und im allgemeinen löslich in polaren organischen Lösungsmitteln sind, wie in Dimethylacetamid. Die Untersuchung der nach dem in folgenden beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen ergibt bei Infrarot-, UltravioiettundliMRtkernmagnetische Resonanz)-Spektralanalyse, dass die bpektraldaten die oben angegebene Molekülstruktur Destätigen. Der oben erwähnte physikalische uharakter zusammen mit der Natur der Ausgangsverbindungen, der Elementaranalyse und den daraus gewonnenen Produkten erhärtet weiterhin die oben angegebene Molekülstruktur«

in dem Produkt einer Totalsynthese, die keinen geeigneten b'paltungsschritt umfasst, liegen die erfindungsgemässen

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Verbindungen, die die i3ii-Konfiguration aufweisen, in Racematform vor, wie in den meisten der folgenden Beispiele. Die Jiaeemate werden als i-)-1^ß-Verbindungen bezeichnet, unter Verwendung der Horeau-Keichstein-ubereinkunft, die von Fieser und Fieser, Bteroids \1y59)» üeite 3^6, anerkannt wurde, wobei das Enantiomer der f3i3-K.oni;iguratiun als jtie d-Form un^t dessen Antipode, _% das JSnantiomer von 1;>οί -Konfiguration als 1-1.3is-Form bezeichnet wird, so dass das Kacemat die dl-T3B- oder I- )-1 ;>ß-Verbindung darsteliic. iüs muss hervorgehoben werden, dass die enantiomorphe Konfiguration durch die erfindungsgemassen Verfalaren nicht beeinflusst wird,"'"so· dass, wenn das Äusgangsmaterial ein Kacemat ist, auch das Verfshrensprodukt ein Racemat darstellt, und, wenn das Ausgangsmaterial eine bestimmte enantiomörphe Konfiguration aufweist, auch das Verfalirensprodukt derselben enantiomorphen Reihe angehört.

Im allgemeinen zeigen die" nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen qualitativ variierende hormonale" Wirkungen im Tierversuch, wie durch pharmakologische ,Versuche nach Standardtestverfahren gezeigt wurde, und viele von ihnen izeigen Östrogene und lipoidsenkende Aktivitäten ,und/oder die Verbindungen sind, brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Steroide,mit, den genannten oder anderen Hormonaktivitäten.

209810/1719 , a > V"

Die Verbindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Steroidverbindungen der Struktur (A) enthalten, wobei R, X, die gestrichelte Linie und die Konfiguration· des Wasserstoffatoms in 9-Stellung,^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit mehr als 1 Kohlenstoffatom darstellt, wenn die gestrichelte Linie eine But-3'-enylengruppierung und Y eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger. .. - ._; -

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in flüssigen oder festen Formen formuliert werden, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Puder, dispergierbare Granulate, Cachets und dergl., indem, man sie mit üblichen Trägerstoffen kombiniert. Zu solchen üblichen Trägerstoffen gehören Magnesiumcarbonat oder -stearat," Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzendes Wachs und Kakaobutter« Verdünndungsmittel, Geschmacksmittel, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder tablettenlösende Mittel können verwendet werden. Puder und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99 f° an aktivem Bestandteil. Das aktive Steroid kann mit einem zum Einkapseln dienenden Material mit oder ohne andere Träger- stoffe formuliert werden.

2 0 9 8 10/1719

Flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenfalls verwendet werden* 2u solchen Präparaten gehören Dispersionen in einem phärmazeutisoh geeigneten flüssigen Träger, wie Erdnussöl oder sterilem Wasser, der vorzugsweise ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel enthält, wie Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen, beispielsweise Sorbitan (z.S* Polyäthylenoxydfett saure ester, wie Iween 80)ι wäßrige Stärke in ITatriumuarboxyme'thylcelluloselösung, wäßriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. So kann eine.Wasser-Propylenglykollösung zur parenteralen Injektion verwendet werden und wäßrige Suspensionen, die zur oralen Anwendung geeignet Sind, können hergestellt werden unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen ßummiSj Sarzen, Methyl-

·(■■
öellulöse öder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln,:

Die Verbindungen können in linheitsdösierform vorliegen, '.■ wobei die i)o$i er einheit beispielsweise 0, t bis, 2ÖQ mg an jeweiligem aktivem Steroid beträgti in Abhängigkeit der Art des gewünschten therapeutischen. Effekts» Bie iJinheitsdosierüngsförm kann eine verpackte Zusammensetaung darBtellen, z.B* verpackte Puder, Fläsöhchen oder Ampullen oder beispielsweise in Form^ von Kapseln, üäehets oder Tabletten oder in jede*'beliebigen Menge^dieser verpackten Form. Die pharmazeütigeheη Präparate können auch

2098 10/1719

praktisch, nur aus dem aktiven Steroid bestehen, wenn dieses in einer Einheitsdosierform vorliegt₀

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert», in denen die Temperaturen in ⁰C angegeben sind, und wobei die Infrarotabsorptionsdaten (IR) sich auf die Lage der Maxima beziehen und in cm" angegeben sind und wobei die Ultraviolettabsorptionsdaten (ÜV) sich auf die Lage der Maxima beziehen und in ταμ angegeben sind, wobei Zahlen in Klammern die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.

2 0 9 810/1719

B ei sp i e I 1

Kaiium-earbonat (28,0 g) wurde zu (~)-3-1Ylethoxyoestra-1,3,5(iO),8-tetraen-17-on(28,0 g) in Benzol (550 ml) und Hexan (150 ml) zugesetzt und das Gemisch bei O⁰G gerührt. Feste m-Ghlorperbenzoesäure (19»Ό g) wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten zugefügt und das Gemisch 10 Minuten lang bei O⁰O gerührt, Bann wurde 5$ige Kalium-carbonat-Lösung (500 ml) zugesetzt und nach wieterem TOminütigem Rühren, wobei man es sich bis auf Zimmertemperatur erwärmen ließ, wurde die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt und mit 5$iger ITatrium-hydro3£yd-Iibsung, mit Wasser und mit gesättigter Hatrium-ehlorid-liösung gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO.), filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Das sich ergebende Öl wurde mit Äther unter Rückfi-ußbedingungen behandelt und dann ließ man es zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung von (-)-8,9-Epoxy-3-methoxyoestra-1,3»5(tO)-trien-17-on (24,5 g)r Schmelzpunkt 132 bis 136°; IR 1745.

B e i s pi el 2

-1,3,5{i0)~trien-17-on (3,00 g, Schmelzpunkt 127 bis 131°) und Benzoesäure (2,0 g) in Ghloroform (75 ml) wurden über iiacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann wurde das Ghloroform im Vakuum entfernt.

209810/1719 : /;

-26-

Der Rückstand in Äther-äthyl-acetat (it2) wurde mit gesättigter Natrium-bicarbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO^). Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das sich ergebende farblose Öl in Äther bei Zimmertemperatur stehen und die sich ergebenden winzigen farblosen Prismen wurden filtriert unter Bildung von (i)-8-Hydro2y-3-methoxyoestra-1,5,5(10),9(11)-tetraen-17-on (2,00 g), Schmelzpunkt 148 bis 150°; IR* 3450 und 1740; UVi 259 (17 400); (Gefunden C 76,58; H 7,3.9» C₁₉H₂₂O₃ erfordert C 76,48; H 7,43$).

Beispiel 3

Zu (-)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on (6,00 g) ' in Benzol (175 ml) und Hexan (35 ml) wurde Kalium-carbonat (6,0 g) zugesetzt und das Gemisch auf 0° abgekühlt. Dann wurde m-Ohlorperbenzoesäure (4,0 g) zugefügt und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer 5$igen Kaiium-oarbοnat-Lösung (200 ml) unterdrückt und das Gemisch ein paar Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äther verdünnt, mit 5#iger Natrium-hydroxyd-Lösung, mit Wasser und' mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO.). Nach Filtration und Entfernung'der lösungsmittel im Vakuum wurde der gelbe Rückstand mit

2 0 9 8 1 0 / 1 7 1 Ö ~²⁷"

aft

Äther-petroleum-äther bedeckt.> gekocht und· dann,ließ man ihn stehen unter Bildung einer weißen kristallinen Ausfällung des rohen Produkts (4»7 g), Schmelzpunkt 130 bis 136⁰V welches in siedendem Benzol aufgelösir, mit aktivierter Holzkohle (lluchar) behandelt'und/durch Supercel filtriert wurde, während es noch "heiß ware Das Gemisch wurde unter Sieden auf ein geringes Volumen gebracht und dann ließ man es bei Zimmertemperatur zur Vervollstähdigung der Kristallisation stehen» Die sich ergebende Anhäufung von Prismen wurde filtriert unter Bildung von (-)-8-Hydroxy-3-

(3>63 g)t

Schmelzpunkt 152 bis 155°| IR: 3450 und 1740; UVt 259 (19300)« (Gefunden: Q 76,5Or H 7,24. O₁₉H₂₅O₃ erfordert

0 76,48} H ?>43?O.. ' V :

B e is pi el 4 - .;.-;. "\ \

Eine IjÖsung von (-)-8-Hydroxy-3^methoxyoestra₍^t»3»5(ioy_< ." " ' 9(11)-tetraen*i7-on (3»00 g) in absolutem Äthanol (100 ml) j wurde hydriert in gegenwart von 5$ Palladium auf Kohlä ι (1,5 g) in abaolutem Äthanol (50 oc) * vrelches bei einer Atmosphäre mit Wasserstoff vorbehandelt^ worden "Vrav, bis | zur Veryollständigung der GasaufnahmeV Die lösung wurde j zweimal durch Supercel flitriert und das Äthanol im Vä« kuum entf ernt unter Bildung eines Öls, welches ,in Methy·^ lenchlorid aufgelöst, mit aktivierter Holzkohle· (JTUQhar) behandelt und durah Superoel filtriert wurde. Dasί

mittel wurde im Yakuum entfernt und das sich ergebende farblose Öl mit Äther bedeckt. Filtration ergab, in Form weißer Kristalle, (-)-8-Hydroxy-3-methoxyoestra-1, 3,5 (1O)-trien-17-on (2,56 g), Schmelzpunkt 136 bis 138°; IRi 3450 und 1740. (Gefunden G 76,03; H 8,13. ^₁₉H₂₄O₅ erfordert Ö 75,97? H 8,05$.

Beispiel 5 C^

(±)-.8-Hydroxy-'3-methoxyoestra-1,3»5(i0)-trien-17-on (0,50 g des Beispiels 4) in Methanol (25 ml) wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise mit Acetyl-chlorid (10 ml) behandelt mit einer zur Verhinderung übermäßigen Spritzens des spontan unter Rückfluß siedenden Lösungsmittels geeigneten Geschwindigkeit. Die Lösung wurde mittels eines Dampfbads gekocht bis das Lösungsmittelvolumen auf unterhalb 10 ml reduziert war. Man ließ die Lösung bei Zimmertemperatur stehen unter Bildung einer Ablagerung, in Form weißer Kristalle, von (i)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on (0,37 g), Schmelzpunkt 126 bis 128°; IRi 1740. (Gefunden: ö 80,68$ H 7»65. ^G|g^H22°2 ^{erfordert σ} 80,81; H 7

Be i β pie I 6

(~)-8-Hydroay-3-methoxyoestra-1₅3,5(i0)-trien-17-on (4,00 g) in Pyridin (50 ml) wurde mit Methansulphonyl-dhlorid (20 ml)

209810/1719

behandelt und die gelbe Lösung mittels eines Dampfbads in ' einem mit einem Rückflußkühler ausgestattetem Kolben erhitzt. Die Erhitzung wurde fortgesetzt bis zur Einleitung. « - " . . - ■ . " ■ einer exothermen Reaktion und spontanes Rückflusieden auftrat. Erhitzung wurde bis die Reaktion sich abgesetzt hatte (ungefähr 5 Minuten) unterbrochen und dann wieder, zur Vervollständigung der Reaktion eine halbe Stunde lang eingesetzt. Das schwarze Gemisch wurde gekühlt, mit Eiswasser (200 ml) behandelt und mit Äther, welcher dann mit Stickstoff abgeblasen wurde. Kristallisation wurde durch Kratzen eingeleitet und der sich ergebende dunkelbraune Feststoff wurde filtriert und luft-getrocknet. Der-feststoff in Methylen-chlorid wurde mit aktivierter Holzkohle (Nuchar) behandelt, gekocht und dann ließ man ihn sich auf Zimmertemperatur abkühlen und filtrierte die dunkelrote lösung durch Supercel. Das Methylen-chlorid wurde durch absolutes Äthanol mittels Sieden auf einem Dampfbad ersetzt. Abkühlung ergab röte Kristalle (2,74 g) des rohen Produkts, Schmelzpunkt 129 bis 131°. Dieses Produkt in Benzol wurde durch eine kurze Fiörexsäule filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Methanol bedeckt· Filtration ergab, in Form rosafarbener Kristalle (i)-3-Methoxyoestra-1,3»5(iO),7-tetraen-17-on (2,32 g), Schmelzpunkt 130 bis 132°j IR: 1740* (Gefunden: C 80,685 H 7,55. G₁₉H₂₂O₂ erfordert 0 80,81; H 7,859$).

-30-209 810/1719

Beispiel 7

(±)-13_Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(iO),8-tetraen-17-on (3,00 g in Benzol (25 ml) und in-Chlorperbenzoesäure (2,0 g) in Benzol (25 ml) wurden gleichzeitig unter Rühren zu Kaliumbicarbonat (2 g) in Hexan (70 ml) "bei 0° über einen Zeitraum von 15 Minuten zugesetzt. Fach Abschluß der Zugabe der Reaktionspartner wurde" das Rühren 15 Minuten lang bei 0° fortgesetzt. Die sich ergebende weiße Ausfällung wurde schnell filtriert und das J¹Utrat wurde in einem Scheidetrichter mit Äther gewaschen. Der Extrakt wurde mit 5$igem Natrium-hydroxyd, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid- Losung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde ein weißer kristalliner Feststoff erhalten, welcher, in siedendem Hexan mit einem Gehalt einiger Tropfen Benzol, dann heiß filtriert wurde. Das FiItrat wurde, um alle Feststoffe zurück in Lösung zu bringen gekocht und dann ließ man es zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Die sich ergebenden farblosen Plättchen wurden filtriert unter Bildung von (-)-&,9-Epoxv-13-äthyl-3~methoxygona-1,3,5(10)-trien-17-on (2,18 g)_f Schmelzpunkt 125,5 bis 127°; IRj 1730; UV: 237,277 und 286 ( 13 000, .1 600 und 1 600).

(Gefunden} C 77,18; H 7,61. O₂₀H₂₄O₃ erfordert 0 76,89; H 7,7W.

-31-2098 10/1719

B e i s, ρ ie 1 8 .

(±)_i 3-l-bh.yl-3-methoxygona-1,3,5 (10), 8-tetraen-17-on (24,0 g) in Benzol (500 ml) und Hexan (140 ml) wurden mit Kalium-carbonat (24,0 g) behänd el to Das Semi sell wurde "bei 0° gerührt und dann wurde feste m-Chlorperbenzoesäure (16,0 g) im Laufe van 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei 0° gerührt, 5$ige Kalium- carbanat-Lösung (500 ml) zugesetzt und Rühren weitere 10 Minuten lang fortgesetzt wobei man sich die lösung auf Zimmertemperatur erwärmen ließ. Die organische Schicht wurde mit Äthyl-acetat verdünnt, mit 5$iger Natrium-hy:- droxyd-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter ITatriumchlorid-'Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SOi)-NaCh Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde das sich ergebende Öl bis zum.Sieden unter Rückfluß erhitzt mit Äther und-dann ließ man es, zur "Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung von, nach Filtration, weißen Kristallen von (i)-8,9-Epoxy-13-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)~trien-17-on (15,0 g), Schmelzpunkt 120 bis 125°.

Bei spiel 9 _:

(-)-8,9-Epoxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on (5,00 g) und Benzoesäure⁴ (2,0 g) in Ohloroform (100 ml) wurden 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das

209810/1^19

•"32—

Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand, in Äther/Äthyl-acetat, wurde mit gesättigter Natrium-bicarbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und kurz getrocknet (Na₂SO.)* Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das sich ergebende gelbe Öl in Äther bei 10° stehen bis zur Vervollständigung der Kristallisation. Filtration ergab, in Form weißer Kristalle, (-)-8-Hydroxy-3— methoxy-13-äthylgona-1,3,5(i0),9(ii)-tetraen-17-on (3,0 g), Schmelzpunkt 118 bis 121°; IR: 3450 und 1725; HV: 258 (17 600).

(Gefunden: 0 76,89; H 7,47. C₂0^H24°3 ^{ΘΓ£θΓ<1βΓΪ} ° 76,89; H 7

Beispiel 10

(±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on (1.0,0 g, des Beispiels 9) in absolutem Äthanol (250 ml) wurde hydriert in Gegenwart von 5$ Palladium auf Kohle (4,0 g) und absolutem Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck vorbehandelt worden war, bis zur Vervollständigung der Gasaufnahme. Die Lösung wurde durch Supercel filtriert und das Äthanol im Vakuum entfennt. Das sich ergebende Öl in Methylen-chlοrid wurde mit aktivierter Holzkohle (Nuohar) behandelt und durch Supercel filtriert» Nach Entfernung des Methylen-chlorids im Vakuum ließ man das sich ergebende farblose öl in sieden-

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-33-

dem Äther bei Zimmertemperatur zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Die sich ergebenden farblosen Prismen wurden filtriert unter Bildung von (-)-B-Hydroxy-3-methoxy-13™äthylgona-1♦3,5(10)-trien-17»on(7,6 g)₉ Schmelzpunkt 127 bis 129° mitteilweiser Rückverfestigung und anschließendem Schmelzpunkt von 147 bis 149°. IRs 3450 und 1740.

(Gefunden: 0 7&,49j H 8,19. 0₂0^Η26°3 exfordert 0 76,40; H 8,34$). ■'"■'. :

* " Bei s ρ i e 1 11

(±)_8-Hydroxy~3-methoxy~13-äthylgona-i,3 s>5(1o)-trien-17-on (2,00 g, des Beispiels 10) in Methanol (25 ml) wurde tropfenweise mit Acetyl-ohlorid (15 ml) behandelt in einer zur Verhinderung übermäßigen Spritzens der siedenden Lösung geeigneten Geschwindigkeit. Nach Abschluß der Zugabe wurde die lösung mit Äthanol (25 ml) verdünnt, mittels eines Dampfbads gekocht, bis das Volumen der Lösung auf ungefähr 15 ml reduziert worden war, ließ sie sich abkühlen und behandelte sie dann mit ein paar Tropfen Äther zur Vermeidung von Trübung. Kratzen mit einem Glasstab und Filtration ergab das rohe Produkt (1,45 g), Schmelzpunkt 110 bis 116°, welches in Methylen-chiοrid aufgelöst_r mit aktivierter Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde· Das Methylen-chiοrid wurde durch Äthanol durch Sieden mittels eines Dampfbads ersetzte Dann "ließ man die Lösung bei

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-34-

Zimmertemperatur stehen unter Bildung einer Ablagerung in Form einer Anhäufung weißer Prismen von (-)-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3_>5(10),7-tetraen-17-on (1,23 g), Schmelzpunkt 110 bis 115°; IR: 1740.

(Gefundene 80,68; H 7,89. ^c ₂o^H24°2 ^erfordert ° ⁸^»04; H 8,16$).

Beispiel 12

In genau der gleichen Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben wurde (±)-8-Hydroxy-3-methoxy-1 3-äthylg.ona-1,3,5(1O)-trien-17-on (4,00 g) mit Methansulphonyl-chlorid (20 ml) in Pyridin (50 ml) umgesetzt zur Gewinnung des rohen Produkts (2,45 g) aus Äthanol in Form roter Plättchen, Schmelzpunkt 118 bis 122 . Dieses rohe Produkt in Benzol wurde durch eine Florexsäule filtriert und nach Entfernung des Benzols im Vakuum wurde der Rückstand mit Methanol aufgeschlämmt zum.Zwecke der Ablagerung als ein rosafarbener kristalliner Feststoff von (-)-3-Kethoxy-13-äthylgona-1»3»5(10),7-tetraen-17-on (2,17 g), Schmelzpunkt 122 bis 124°; IRi 1730.

(Gefunden: C 81,11} H 8,31» ^ö20^H24°2 ^erforder* 0 81,04; H 8,16$).

Beispiel 13 .

8-te-fcra©n-17-on, Ithylenketal 209810/1719 _BAD original "

(6,00 g) in Benzol (175 ml) und Hexan" (40 ml) wurden auf 0° abgekühlt und dann mit wasserfreiem Kalium-carbonat (6,0 g) und m-öhloroerbenzoesäure (4,0 g) behandelt/Nach 4minütigem Kühren "bei 0° wurde die lösung, mit Seiger wässriger Kalium-carbonat-Lösung (500 ml.) abgeschreckt und noch ein paar Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthyl-acetat verdünnt, mit 5$iger Natrium-hydroxyd-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Katrium-chlorid-IÖsung gewaschen und dann getrocknet (KFapSO.). Wach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum; wurde das sich ergebende 'farblose Öl in siedendem .Äther mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation gekratzt tinter Bildung, nachdem man es bei Zimmertemperatur stehen ließ, weißer Kristalle von (-)-3-Methoxy-8,9-epoxyoe,stra-1 ,3,5(10)-trien-17-on, äthylenketal (5,0 g), Schmelzpunkt 127 bis T29,5°5 UVr 235 .(12 200) (Gefunden: 0 73,59; H 7,42· G₂₁H₂₆O₄ erfordert G 73,66; H 7»66$). .

Bei spiel 14

(±)w5-Methoxy-8,9-epoxyoestra-i ,3,5(10)-trien-17-on, athylen-ketal (4,00 g) und_Benzoesäure (3,0 g) in Öhloroform (150 ml) wurden 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Wach Entfernen des Lösungsmittelsim Vakuum wurde der Rückstand in Äthyl-acetat mit 5?SigeT Kalium-οarbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-ohlorid-

20901071719

Lösung gewaschen und getrocknet (Ha₂SO,). Nach Filtration ■ und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das öl in Äther mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation gekratzt unter Bildung, nach filtration, winziger weiter Prismen von (-)-3~HethOxy-8-hydroxyoestra-1,3 , 5(10), 9(11 )-tetraen-17,-on, äth len-ketal (2,18 g), Schmelzpunkt 139 bis 141°; IEs 3180 und 1680; UV: 258 (18 850), (Gefunden: C 73,80; H 7,61. O₂₁H₂₆O₄ erfordert 0 73,66; H 7,66#).

Beispiel 15

(±)-3-Hethoxy-8-hydroxyoestra-1, 3,5 (10},9(11 )-tetraen-17-on-äthylen-ketal (1,36 g) in absolutem Äthanol (75 ml) wurde hydriert in Gegenwart von 5$ Palladium auf Holzkohle (0,50 g) und absolutem Äthanol (25 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysatoren vorbehandelt worden war, bis die Aufnahme abgeschlossen war. Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert und das Äthanol im Vakuum entfernt. Das s:ich ergebende öl in Methylen-chlorid wurde mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Fach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieb man den Rückstand in Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung in Form winziger, glänzender Nadeln von (—)—3~Methoxy-8-hydroxyoestra-1,3,5(10)-trien-17-on-äthylen-ketal (0,69g), Schmelzpunkt 131 bis 132°; IRi 3480;

209810/17.19 ^_mmmt ■ _„_

1618170

(Gefundene O 73,05? H 8,TO₉ G₂^H₃₈O₄ erfordert 0 73,22% H 0,195&-)·- ^!

B e i s ρ i e 1 16

(±) -5-Me-thoiy-8rKydr oxy ο es tr a-1,5,5(10) -trj. en-17 -on-äthylen-ketal (1,50 g) in Pyridin (15 ml) wurde mit Methansulfonyl-ohlorid (7 ml) behandelt und die Lösung auf dem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion Sieaen des Lösungsmittels am Rückfluß verursachte* Die Wärmezufuhr wurde dann entfgrnt, bis die Reaktion nachließ. Alsdann wurde erneut 15 Minuten lang erwärmt zur Tervollstandigung der Reaktion. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eiswasser und Äther behandelt· Die Ätherschicht wurde mit Stickstoff abgeblasen. Hach Filtration und Trocknung an der Luft wurde der sich ergebende Feststoff in Methylen-chlorid mit Ifuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das sich ergebende gelbe .Öl in Methanol gekocht. Man lielä das Gemisch zum Zwecke des Kristallisier ens' stehen unter Bildung eines schwach gelben kristallinen Feststoffs (0,90 g), Schmelzpunkt 106 bis 109 * Dieses Produkt in Benzol wurde durch eine kurze Florexsaule XXS durchgeleitet. Das Benzol-Eluat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung eines Öl, welches nach Aufschlämmung mit Methanol schwach gelbe Prismen von (i)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10)„7-tetraen-

2 09810/1719 bad original

17-on-äthylen-ketal (0,77 g) ergab, Schmelzpunkt 119 bis

(Gefunden: O 77,07; II 7,07. G₃₁H₂₆O₅ erfordert 0 77,27;"

H 8,03$). ·

Beispiel 17

(±)_3-Methoxy-13-äthylgona-1 -, 3,5 (10) ,8-tetraen-17-onäthylen-ketal (12,0 g) in Benzol (250 ml) und Hexan (70 ml) wurden auf 0° abgekühlt und dann unter Rühren mit. Kaliumcarbonat (12,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (8,0 g) behandelto Rühren wurde bei 0° 7 Minuten lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde schnell abgeschreckt durch Zugabe von Kalium-carbonat-Lösung (300 ml) und Rühren wurde ein paar Minuten lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde mit Äth 1-acetat verdünnt, mit 5^iger Natrium-hydroxyd-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Fatrium-chlbrid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (NapSO.). Nach Filtration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der schwach gelbe Rückstand mit siedendem Äther aufgeschlämmt und dann ließ man ihn sich zur Vervollständigung der Kristallisation abkühlen unter Bildung in Form weiter Prismen des rohen Produkts (10,9 g), Schmelzpunkt 162 bis 166°. Eine Probe (1,90 g) wurde zum Zwecke der Analysierung gereinigt durch Auflösen desselben in' siedendem Benzol, Verdünnung mit Hexan (zweimal die Benzolmenge), Sieden der lösung auf einem Dampfbad auf die Hälfte

209810/1719 bad original

-39-

des "VOlumens und anschließendes Stehenlassen zur Abkühlung und Ablagerung als große farblose Prismen von (-)-3-Methoxy-13-äthyl-8,9-epoxygona-i, 3,5 (10)-trien-17-oii, Äthylen-ketal (1,70 g), Schmelzpunkt 175 bis 178°; UTt 235*5 (12 90Q). ^;

(Gefunden: 0 74,18; H 7,82« G₂₂H₁₈O₄ erfordert.Q 74,13; H 7,92^)0 -...;--; ■■■-; ^; ; ;

Beispiel 18 ' > -, ;^:.

-8, 9-epoxy-^3-äthylgona-1 _v3,5(i.Q) Äthylen-ketal (9,00 g) und Benzoesäure (5,0 g) in Ghldroform (200 ml) wurden 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das lösungsmittel wurde im Takuum entfernt und der Rückstand in Äthyl-acetat/Äther würde mit 5?Siger Kaliumcai'bo.nat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Ibsung gewaschen und dann getrocknet (ira^SOi). Nach Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum¹ ■ ließ man d'as sich ergebende Öl in siedendem Äther sich abkühlen und Kristallisation wurde durch Kratzen unterstützt und ergab, als weiße glänzende Plättchen, (i)-3-Methoxy-8-hydroxy-i 3-äthylgoha-1,3,5(10), 9 (1.1 )-tetraen-17-on, Ithylen-ketal (6,14 g), Schmelzpunkt 145,7°; IRi 3390 · und 1660; Wi 260 (19: 200).

(Gefunden» G 74,01? H 7,71. Ö2₂ ^H28⁰4 erfo^e-j?t-'d.74_f t3l'' H 7,92^). _: ' . _- y

209810/1719 ^f -40-

Beiapie.l 19

(±)-3-Methoxy-8-hydroxy-13-äthylgona-1,3»5(10) ,9(1-1 )-tetraen-17-on, Äthylen-ketal (6,00 g) in absolutem Äthanol (200 nil) wurde hydriert in Gegenwart von 5°A Palladium auf Holzkohle (3,0'g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck vorbehandelt worden war bis die Sättigung des Katalysatoren vollständig war, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war. Nach Filtration durch Supercel und Entfernen des Äthanols im Vakuum wurde das sich ergebende öl in Methylen-chlorid mit Euchar-Holz^ kohle behandelt« Das Gemisch, wurde durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt« Man ließ den Rückstand in heißem Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung von, in Form weißer Kristalle , (-)-3-Methoxy-8-hydroxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on, Äthylen-ketal (4,20 g), Schmelzpunkt 166 bis 168°; IR: 3600.

(Gefunden: G 73,62; H 8,58. C₂2^H30°4 ^erforder"^{b ö} 73,71; H 8,44#).

Beispiel 20

(±)-3-Methoxy-8-hydroxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on, Äthyl en-ketal (1,50 g) in Pyridin (15 ml) wurde mit Methansulphonyl-chlorid (7 ml) behandelt und auf einem Dampfbad

·■■■■■ . · -41-

2 0 9 810/1719

erMtztj bis eine heftige exotherme Reaktion Sieden am Rückfluß des Lösungsmittels verursachte. Die Hitze wude dann entfernt, bis sich die Reaktion gesetzt hatte. Dann wurde erneut 15minütige Erhitzung vorgenommen, bis zur Vervollständigung der Reaktion. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, Eiswasser und Äther wurden augesetzt und die Itherschicht mit Stickstoff abgeblasen? es wurde dann filtriert und der sich ergebende Feststoff wurde an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff in Methylen-chiorid wurde mit Nuchaf-Holzkohle behandelt und duröh Super- ' "eel. filtriert. Mach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das sich ergebende gelbe Öl in Methanol gekocht und dann ließ man es sich kristallisieren unter Bildung eines gelben kristallinen Feststoffs (1,20 g), Schmelzpunkt 128 bis 131°, welcher in Benzol aufgelöst und, durch eine kurze Florexsäule XXS durchgeleitet wurde· ITach Entfernung des Benzols im Vakuum wurde das sich ergebende Öl mit Methanol bedeckt und ergab, als feine, blaßgelbe Kri^ stalle, (i)-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),7-tetraen-17-on, Äthylen-ketal, Schmelzpunkt 131 bis 133°, (0,92 g). (Gefunden: 0 77,70; H 8,14. Ο₂2^Η28^Ο3 ^erfordert -0 77,61-, H 8

B e i a ρ i el 21

(i)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol (3,00 g) in Benzol (100 ml) und Hexan (30 ml) würden mit wasser-

209 810/1719 ₄₂

freiem Kalium-earbcmat (3,0 g) "behandelt und das G-emisch wurde auf O⁰ abgekühlt. m-Chlorperbonzoesäure (2,00 g) wurde zugesetzt und Rühren 3 1/? liinuten !ring bei 0 fortgesetzt. Das, Reaktions^emiscli wurde durch Zugabe einer 5'/6igen KaliTxm-carbonat-Iösnng (200 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit /ithyl-acetat verdünnt, mit 5^f/aiger Natrium-hydroxyd-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na_?S0.)o Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther bedeckt, aufgeschlämmt und dann.ließ man ihn bei Zimmertemperatur stehen zur Vervollständigung der Ausfällung unter Bildung eines Gemisches aus (-)- 3-Methoxy-8,9-epoxyoestra-1,3»5(10)-trien-17ß-ol und (i)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8,17ß-diol (1,95 g), Schmelzpunkt 159 bis 167°.

Beispiel 22

(±)_3_Methoxyoestra-1,3f5(iO),8-tetraen-17ß-ol (9,0 g) in Benzol (250 ml) und Hexan (25 ml) wurden auf 0° abgekühlt und mit Kalium-carbonat (9,0 g) behandelt. m-0hlorperbenzoesäure (6,0 g) wurde unter Rühren zugesetzt und das Rühren 15 Minuten lang bei 0° fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5$iger Kalium-carbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt und dann 15 Hinuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthyl-aeetat verdünnt, mit 5$iger Nätrium-hydrοxyd-Lösung, mit Wasser und

209810/1719 _A

BAD ORIGINAL _₄₅_

1813070

mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Ha₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das sich ergebende Öl in heißem Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung von, in Form weißer Kristalle, (-)-3-

Methoxyoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8,17ß-diol (5,57 g), Schmelzpunkt 147 bis 149°· Die Mutterlaugen aus der obigen Filtration enthielten zum größten Teil das nicht-kristalline Epoxyd und wurden im Vakuum verdampft unter Bildung eines Materials, welches zur Umwandlung zu dem reinen (±)-3-Methoxyoestra-1,3,5 (10) ,9(11.)-tetraen-8,: T 7ß-diol, wie in Beispiel 24 TDeschrj.eben geeignet war.

B e i s ρ i e 1 23 ' .

Das G-emisch von Produkten des Beispiels 21 (1,87 g) und. Benzoesäure (1,0 g) in Öhloroform (50 ml) wurden 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach^ Entfernung des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand in Äthyl-acetat mit 5^iger Kalium-carbonat-IiÖsung, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (NapSO.), Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das sich ergebende öl in Äther zur Vervollständigung 'der Kristallisation stehen unter Bildung^ als prismenartiger Nadeln, von '(-)-*3-Methoxyoestra-1,3»5(1O),9(11)-tetraen-8,17ß-diol (1,42 g),

20981QV 1719

. -44-

Schmelzpunkt 173 bis 176°; IR: 3420, 3260 und 1635; UV: 259 (16 400).

Beispiel 24

Das Gemisch genannter Produkte des Beispiels 22 (4,00 g) und Benzoesäure (3,0 g) in Chloroform (100 ml) wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernung des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand in Äthyl-acetat mit 5$iger Kalium-carbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (NapSO-). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das sich ergebende Öl in sieden dem Äther bei Zimmertemperatur zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung, in Form färbloser Prismen, von (-)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8,17ß-diol (3,43 g), Schmelzpunkt 176 bis 178°; IR: 3450, 3260 und 1630; UV: 259 (18 000).

(Gefunden: C 75,66; H 8,04. C^H^O, erfordert C 75,97; H 8

Der Rückstand aus den Mutterlaugen des Beispiels 22 (welche zum größten Teil das nicht-kristalline Epoxyd enthalten) in Chloroform (100 ml) mit einem Gehalt an Benzoesäure (4,0 g) wurde 3 Tage lang bei Zimmertemperatar gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rüokstand wurde genau ao, wie zuvor besohreiben verarbeitet und er-

209810/1719

-45—

gab rohes (i)-3-Methoxyoestra-T, 3j 5(10),9(11 )--te-traen-8,17ß-diol (2,35 g)j Schmelzpunkt 150 bis 153°, welches gereinigt wurde, indem man es in siedendemMethylen-chio~ rid auflöste und die Lösung stehen ließ, zum.Zwecke der Ablagerung in Form eines flockigen weißen Feststoffs von (ί)~3-Methoxyoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8,17ß-diol (i,-52. g) ι "Schmelzpunkt .:173 bis 175°f

Be i s pi e 1 25

(±)_3_Methoxyoestra-1,3,5 ( TO), 9(11 )-tetraen-8,1,7ß-diol (3>75 g) in absolutem Äthanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurden hydriert in Gegenwart von 5$ Palladium auf Holzkohle (2,0 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck vorbehandelt worden war bis die Sättigung des Katalysatoren abgeschlossen, bis die Gas aufnahme vollständig war. Nach Filtration durch Supercel und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das sich ergebende Öl in Tetrahydrofuran mit Nuchar-Holzkohle behandelt. Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Äther gekocht und zur Vervollständigung der Kristallisation stehen gelassen unter Bildung von, in Form eines weißen flockigen kristallinen Feststoffs, (i)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10)-trien-8,17ß-diol (3*2⁶ g), Schmelzpunkt 178 bis 18O⁰I IRi3360 und3280.
(Gefunden 0 75,30; H 8,39. O₁₉H₂₆O₃ erfordert 0 75,46;

209Ö10/1719 „_46-*

H 8,67$).

Beispiel 26

(±)-3_Methoxyoefetra-1,3,5(iO)-trien-8,17ß-diol (1,00 g) in Pyridin (10 ml) wurde mit Methansulphonyl-chlorid (5 ml) behandelt und die Lösung auf einem Dampfbad erhitzt, bis die'heftige exotherme Reaktion Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß verursachte. Die Wärmezufuhr wurde entfernt-, bis die Reaktion abflaute und über einen Zeitraum von weiteren 15 Minuten wieder eingesetzt zur Vervollständigung der Reaktion. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt-, mit Eiswasser und Äther behandelt und mit Stickstoff abgeblasen zur Entfernung der Ätherschicht und der sich ergebende Feststoff wurde filtriert und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff in Methylen-chlorid wurde mit Fuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch absolutes Äthanol ersetzt unter Sieden auf dem Dampfbad und dann ließ man das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung des ■rohen Produkts als einem schwach-weißen kristallinen Material, Schmelzpunkt 137 bis 139°. Eine Probe (0,72 g) in Benzol wurde durch eine kurze Florexsäule XXS durchgeleitet· Nach Verdampfen des Benzols im Vakuum und Aufschlämmung des sich ergebenden Öls mit Methanol wurde, als

-4-7-

9810/1719

BAD ORIGINAL

161807Ü

weißer kristalliner Feststoff, (~)-3-Methoxyoiestra--iV3»5-(10) ,7-tetraen~i7ß-ol, Methan-sulphonat (0,61 g) erhalten, Seidel zpunkt 138 bis 14O p

(Gefunden; 0 66_r53; H 7,11; S 9,2. G₂₀H₂₆O^S erfordert G; 66,27; H 7,23t S 8,9%). ,-

B e is P i e 1 27 - "■/.

(±) -3-Methoxy-13,17alpha-diäthylgona-1,5*5(10),8-tetraen-17ß-ol (12,0 g)" in Benzol (250 ml) vrurde mit wasserfreiem Kalium-oarbonat (12,0 g) und Hexan (70 ml) behandelt und das Gemisch auf^: 0° abgekühlt. m-Ghlorperbenzoesäure (8,0 g) wurde unter Rühren zugesetzt und die Lösung 8 Minuten lang bei 0° gerührt« Bas Reaktionsgemisch wurde mit 5$iger Kalium-carbonat-Iiösung (250 ml) abgeschreckt und 10 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurdemit Äthyl-aoetat verdünnt, mit 5$iger Natrium-hydroxyd-Iiösung, mit Wasser und mit gesättigter Elatrium-chlorld-lösung gewaschen und getrocknet, (Fa₂SO.)* Nach '"Filtration und^Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der gummiartige Feststoff mit Äther aufgeschlämmt und dann ließ man ihn, zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung von, in Form weißer glänzender Blättchen, (-)—3—Methoxy--8,9-epoxy-13,1Talpha-diäthyigona-i,^,5(10)-trien-17ß-ol (11»5 &)* achmelzpunkt 147 bis 152°; IRs 5 480; UVj 235 •(12 300)« Eine Probe einer .vorhergehenden Zubereitung er-

-48·

209810/1719

gab folgende Analyse: Gefunden? C 76,84; Ή 8,47. °22^H30°3 ^erfordert ° ^7,15; H 8

Beispiel 28

(±)-3-Methoxy-8,9-epoxy-13,17alpha-diäthylgona-1,3,5 (10) trien-17ß-ol (11,5 g) und Benzoesäure (8,0 g) in Chloroform (250 ml) wurden 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, mit 5$iger Kalium-oarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO.). Wach Filtration und Entfernen des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt unter Bildung, in Form eines weißen kristallinen Feststoffs, von (-)-3-Methoxy-13,17alpha-diäthylgona-1,3,5(10),9(1i)-tetraen-8,17ß-diol (6,50 g), Schmelzpunkt 161 bis 164°; IR 3450, 3360 und I64O; UV; 261 (18 200). (Gefunden: O 77,18; H 8,77; C₂₂H₅₀O₅ erfordert C 77,15; H 8,83$).

Beispiel 29

(±)-3-Methoxy-13,17alpha-diäthylgona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8,17ß-diol (4»00g) in absolutem Äthanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 -ml) wurden hydriert in Gegenwart von 5fo Palladium auf Holzkohle (2,00 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck vorbehandelt worden war. bis die Sättigung des Katalysatoren abgeschlossen, bis die Gasaufnahme vollständig war. Nach FiI-

209810/1718 _4g

■-.f.- ■■■■" -."■■■-■■ ■-■-".'■ -'..-"".'

tr at ion durch Super c el._: und Entfernung der. iösungs'mi 11 el im Vakuum wurde das sich "ergebende, öl in Methyl en-chi ο rid mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernte Han lie-w den Rückstand in siedendem Äther zum Zwecke der Kristallisation stehen unter Bildxing von, als farblose Prismen, (-)-3-Kethoxy-1 3,17alpha-diäthylgona-1,3,5 (10) -trien-8,17ß-ol (2,50 g), Schmelzpunkt 156 bis 158°; IR: 3510, (Gefundene 76,55; H 9,07. 0_2pH₃₂0, erfordert C 76,70; H, 9».36^>. ■

B e ie pi el 30

(i)-3-Methoxy-13,17älp3aa-diäthylgona-1,3,5.(10)-trien-8,17ß-ctiol (1,00 g) in Pyridin (12 ml) wurde, mit Methansulphonyl-Chlorid (5 ml) "behandelt und aut einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion Sieden des ,Lösungsmittels am Rückfluß verursachte. Die Wärmezufuhr wurde dann, bis die Reaktion nachließ unterbrochen. Es wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten wieder erwärmt zur Vervollständigung der Reaktion« Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit .Eiswasser und Äther behandelt und die Ätherschicht wurde mit Stickstoff abgeblasen« Der sich ergebendePeststoff wurde filtriert und an der Luft getrocknet.. Der feststoff in Methylenchlorid wurde mit iFuchar-Holzkohle behandelt und durch

2098Ί0/17Ί9 ^ßAD

Supercel filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das sich ergebende Öl mit Äthanol in Kontakt gebrachte Das sich ergebende kristalline Material ergab in zwei Erträgen das rohe Produkt (0,44 g), schmelzpunkt 105 bis 11. Q⁰ α Die beiden kombinierten Mengen in Benzol wurden durch eine kurze Florexsäule XXS geleitet. Das Benzol~Eluat wurde im Vakuum verdampft und das sich ergebende gelbe Öl mit Methanol aufgeschlämmt unter Bildung, in Form eines sehwach gelben kristallinen Feststoffs von (±)-3-Methoxy-i3,17-diäthylgona-1,3,5(10),7,17-(2Q)-pentaen (0,33 g), Schmelzpunkt 110 bis 112°. (Gefunden: 0 85,12; H 8,89. 0₂2^H28^{0 erfordert} ° 85,66j H 9,15$).

Beispiel 31

{$)-3-Methoxyoestra-1,3»5 (. 10), 8-tetraen-17is~ol (15,0 g) in Pyridin (50 ml) und Essigsäureanhydrid (40 ml) ließ man über Naeht bei Zimmertemperatur stehen,. Die Reaktion wurde in Eiew%sser gegossen und die sich ergebende weiße kristalline Ausfällung wurde filtriert und an der luft getrocknet. Dieser Feststoff in Methylen-chlorid wurde mit liuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Methylen-chlorid wurde durch absolutes Äthanol ersetzt unter Sieden auf einem Dampfbad und dann ließ man das . Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation stehen

209610/1719

■-51-

unter Bildung von, in Form glänzender Plattehen, (-)-3-Methoxyoestra-1,3,5<1Ö),S-tetratn-i^ß-ol, Acetat (15,3 g)ι Schmelzpunkt 119 bis 121°; IRs 1740 und 16355 TJVi 276 (17 200). / ' ■:.-.

(Gefunden:-. O 77*01; ff 7,83^ G₂₁H₂₆O₅ erfordert G 77*27; H 8,03$)«

B e i s ρ i e 1 32

(±)-3-Methoxyoestra-1,3»5(1O) jS-tetraen-ITß-Ql, Acetat (6,00 g) in Benzol (125 ml) und Hexan (35 ml) wurden auf 0° abgekühlt, mit wasserfreiem Kalium-carbonat (6,0g) und m-ölilorperbenzoesäure (4,0 g) behandelt und 4»5 Minuten lang bei 0° gerührt. Das Realrtionsgemisch wurde schnell mit 5^iger Kalium-carbQnat-iosung abgeschreckt (2-50 ml) und Rühren ein paar Minuten lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt» Die organische Schicht wurde mit Äther verdünnt, mit 5#iger Natrium-hydroj^d-Iösung, mit Wasser und mit gesättigter Fatrium-chlorid-Iösung gewaschen und getrocknet (ITa₂SO₄). ITaeh Filtration und Ehtfernung der lösungsmittel im Vakuum ließ man das sich ergebende farblose ,Öl in. Äther zum Zwecke der Kristallisation stehen unter Bildung von, in lorm prismenartiger liadeln, (4)-3-Methoxy-8,g-epo-Kyoestra-i,3,5(iO)-trien-17ß^ol, Acetat (3,51 g), Schmelzpunkt 118 bis 121°; IR; 1740j ÜV: 235 (13 100). ■-■:'.

t C 73,72; H 7,33» ^O21^H26^O4 ^erforaert ° 73,66;

H 7,66$).

Beispiel 33

(-)-3-Methoxy-8,9-epoxyoestra-i♦3,5 C1O)-trien-17ß-ol, Acetat (4,00 g) und Benzoesäure (2,0 g) in Chloroform (150 ml) wurden 18 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Äthylacetat wurde mit 5$iger Kalium-carbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-chlorid-lösung gewaschen und getrocknet (NapSO^). Fach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das sich ergebende Öl mit Äther aufgeschlämmt unter Bildung von, als weißer kristalliner Feststoff, (-)-3-Methoxyoestra-1,3,5(i0),9(ii)-tetraen-8,17ß-diol, 17-aeetat (3,37 g), Schmelzpunkt 174 bis 176°| IRi 3600, 1720 und i65Oj UVi 258 (17 600). (Gefunden: C 73t35? H 7,69. 0₂1^H26°4 ^{erfordert σ} 73»66j H 7,66^).

Beispiel 34

(±)-3-Methoxyoestra~1»3,5(10),9(11)-tetraen-8,17B-diol, 17-aoetat (2,53 ff) in absolutem Äthanol (150 ml) und !Tetrahydrofuran (50 ml) wurden hydriert in Gegenwart von 5$ Palladium auf Holzkohle (1,0 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärisohem Druck vorbehan-

209010/1719

delt worden war bis die Sättigung des Katalysatoren abgeschlossen, Isis die Gas aufnahme vollständig war. Üach filtration diireh Supercel und Entfernung des lösungsmittels im Vakuum wurde das sich ergebende Öl in Hethylenchlorid mit Ifocliar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ den Kickstand in Benzol-Hexan (1: t) zur ITervollstandigung der Kristallisationstehen unter Bildung, in Form eines weißen kristallinen Feststoffs, _VOn (ij-^Methoxyoestra-1,3>5(iO)-tri0n-8,17ß-diol, 17-acetat (1,83 g), Schmelzpunkt 143 bis 144°? IR* 3460 und 1720.

Bei SP i el 3g

(3,20 g)

in Pyridin (15 ml) und Essigsäureanhydrid (10 ml) ließ man über Hackt bei Zimmertemperatur stehen und goß es dann in Eiswasser. Eine kleine Menge Xther wurde, zur Erleichterung der Kcistallisation zugesetzt. !Nach Abblasen des des Äthers mit Stickstoff und Filtration wurde eine weiße kristalline Ausfällung erhalten. Nach Trocknung wurde dieser Feststoff in Methylen-chlorid mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtrierte Das Methylen-chlorid wurde im Vakuum entfernt und das sich ergebende färblöse Öl in siedridem Hexan wurde mit einer kleinen Menge Benzol zur Entfernung von Trübung behandelt* Nachdem man es bei Zimmertemperatur stehen'ließ wurde als farblose Prismen

209810/1719

' 54 '

(±)-3-Methoxyoestra-1, 3,5 (10)-trien-8,17ß-diol-17-acetat (2,71 g) erhalten, Schmelzpunkt 140*5 bis 142,5°ί IRi 3460 und 1725»

(Gefunden: O ?3,ΐ?ϊ H 8,04. C₂₁H₂₈O₄ erfordert O 73,22; H8,19^).

Beispiel 36

(3,50 g) in Pyridin (25 ml) wurde mit Methan-sulphonylchlorid (8 ml) behandelt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß verursachte. Die Erhitzung wurde dann, bis die Reaktion nachließ unterbrochen und 15 Minuten lang wieder aufgenommen zur Vervollständigung der Reaktion. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Eiswasser und Äther behandelt und die Ätherschicht wurde mit Stickstoff abgeblasen. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert und an der Luft getrocknet· Dieser Feststoff in Methylen-chlorid wurde mit Uuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das gelbe ■Öl in Methanol zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung einer schwach-weißen kristallinen Ausfällung (2,57 g), Schmelzpunkt 106 bis 108°· Eine Probe wurde gereinigt durch Auflösen derselben in Benzol and

209810/1719 _₅₅_

Durchleii/en dmrch eine Isxxrze ELorexsäule XKS* JJaGli Verdampfung des Benzol-JEluats im Vakuum ließ man das sich ergebende Öl in Methanol zum Zwecke der Kristallisation stehen unter Bildung von, in 3?örm eines feinen weißen kristallinen Materials, (±)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10) ,7-teijraen-^is-ol-acetat (0,40 g), Schmelzpunkt 115 "bis 118°} IR: 1740*

(Gefunden; O 76,97 ϊ Η 7,85Ji* ^G21^K26°3 erfordert 0 77,21; H 8,03$).

B e Is ρ i e 1 37

d-(-)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10)_t8-tetraen-17ß-ol (3,00 g) in Benzol (100 ml) und Hexan (25 ml) wurden auf 0° abgekühlt, mit Kaiium-cartοnat (3,0 g) und m-OhlorperbenzQesäure (2V00 g) behandelt und 10 Minuten lang "bei 0° gerührt. Das He akti ons gemisch wurde mit 5j&iger Kalium-carbonat-LÖsung (250ml) abgeschreckt und noch ein paar Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt* Die organische Schicht wurde mit itthyl-aoetat Yerdünnt, mit Seiger Kalium-hydroxyd-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-chlorid-Lb"sung gewaschen und getrocknet (Wa₂SO.). Hach filtration und Entfernung der lösungsmittel inj; Vakuum wurde, als nicht-kriatallisierbares Öl, d-3-^Methoxy^8,9-epoxyoestra- 1,3»5(1$ΜΠ·η-Πα-ο:ί und d-(-)-3-Miithoxyöestra-1,3,5(10), 9(11 >f|f^rftep-S^ITJ-diol. erhalten> Das Öl wurde nicht . · wei/b·* g#feiitigt, Jfdoch ale nioÄetes zu riineitt d-(-)-3-

209810/17tt .5₆^

Methoxyoestra-1,3»5(iÖ)f9(i1)-tetraen-8,17ß-diol, wie in Beispiel 38 beschrieben, umgewandelt.

Bei S ρ IeI 38

Das ölige. Gemisch des Beispiels 37 und Benzoesäure (2,00 g) in Chloroform (100 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt* Nach Entfernung des Lösungsmittels ±m Vakuum wurde der Rückstand in Äthyl-acetat mit 5$ Kalium-carbonat, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-chiorid-Iiösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefl man das sich ergebende Öl in Benzol zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung, in Form weißer Kristalle, von d-(-)-3-Methoxyoestra-1,3»5(1O),9(11)-tetraen 8,i7ß-diol (2,08 g), Schmelzpunkt 130 bis 132°; IRi 3330 und 1635J UVi 258,5 Ct6 350) _? pj- |⁶ j -15,7° (C = 1,00; Dioxan).

Be i a ρ i e 1 39

d-(-) -3-Methoxyoestra-i, 3,5 (TO), 9(11 )-te traen-8,17ü-diol (1*98 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde hydriert in Gegenwart von palladium auf Holzkohle (1,00 g) in Äthanol (25 ml)f welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur völligen S^ttigimg des Katalysatoren vorbehandelt worden war, bier die Gasaufnahme vollständig war. Nach

209810/1719 ' --

1610070 ST

Filtration durch Super eel: *'und Entfernung des t els im Vakuum wurde das sich ergebende 01 inTe trahydrpfuran mit liuchar-Holzkohle liehandelt, durchSupereel filtriert und das lösungsmittel im Vakuum entfernt· J3er Rückstand wurde mit Benzol aufgeschlämmt und dann ließ man ihn» zur Vervollständigung der: Kristallisation stehen unter Bildung, in Form eines welöen kristallinen Feststoffs, von d-(+)-3-methoxyoestra-t,5,5(iÖ)-trIen-8_t17^ (1,70 g), Schmelzpunkt 146 bis UQ⁰ i IR: 33151 fik? ψ -f 32° (0 = 1, Dioxan). ^ :;'- ~y V-:^:; ^:-_\ (Gefundens G 75_f62f H 8,4Ö?S. ^qHggQ« erfordert G 75,46j

Be is ρ 1 el 40 ·

d-(+)-3-Methoxyoestra-1_J3,5(10)-trien-8,t7ß-diol (i,50 g) in Pyridin (15 ml) wurde init Methan-sulphönyl-'-chlorid (7 ml) behandelt und die IiÖsung auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß verursachte· Die Wärmezufuhr wurde bis die Reaktion nachließ unterbrochen und dann erneut 15 Hinuten lang eingesetzt zur Vervollständigung der Reaktion. Das Reaktlonsgeiniseh wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und" dann wurden Eiswas ser und Äther Bugesetzt. Die Ätherschdcht wurde mit Stickstoff abgeblasen, der sich ergebende Feststoff wurde; filtriert und: luftge-^ trocknet. Der j?es^rtstQff in'BetlKnlißn^Ghlorld würde.: mit-

209810/1719 _n

5^uw ' —58-

Nucliar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das' Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt., Das sich ergebende Öl wurde mit Methanol auf geschlämmt unter Bildung von, als einem Reicht gelben kristallinen Material, &-(+)-3-Methoxyoestra-1,3»5(1O) ,-tetraeri-17ß~ol, Methan-sulpho-. nat (1,38 g), Schmelzpunkt 150 bis 152°,· ßcj |* + 105 (C « 1, Diöxan).

Beispiel 41

(±)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10), 7-tetraen-17ia-ol-methansulphonat (1,00 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise zu Lithium-aluminium-hydrid (1,00 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe (15 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß behandelt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch vorsichtig behandelt, tropfenweise mit Äthyl-acetat (15 ml), Wasser und'dann verdünnter Essigsäure, und wurde dann mit Äthyl-acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natrium-bicarbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SOi). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das sich ergebende öl in einer kleinen Äthermenge mit Petroleumäther bis zur. Trübung behandelt. Die Lösung wurde geimpft

-59-209810/1719

dann ließ man sie zur Vervollständigung der Kristallisation stellen unter Bildung von, in Form schwach-weißer Prismen, (±)-3-Methoxyoestra-1,3,5 (10),7-tetraen-i7ß-ol (0,54 g), Schmelzpunkt 121 bis 124°j IR: 3280.

B e is ρ 1 el 42

(±)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10)»7-tetr.äen-17fl-ol_f acetat (0,70 g) wurde zu warmem Ifatrium-hydroxyd (0»50 g) in wasserfreiem Methanol (20 ml) zugesetzt. .Das Gemisch wurde gerührt und erwärmt, "bis sich alle festen leibchen aufgelöst hatten. Das Eeaktionsgemisoh wurde eine halbe Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann wurde Wasser zugesetzte Die sich ergebende Ausfällung wurde filtriert und an der luft getrocknet* Der feststoff in Methylen-chlqrid wurde mit Huchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtrierte Fach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das sich ergebende farblose Öl in einer kleinen Menge Benzol mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt. Die Lösung wurde geimpft und zur Vervollständigung der Kristallisation beiseite gesetzt unter Bildung von, als weiße Nadelanhäufung, (-)-3-Methoxyoestra-1,3»5(1O),7-tetraen~17ß-ol (0,37 g), Schmelzpunkt 126 bis 12S°; ISi3280. (Gefunden; 0 80,47; H 8,59« ^gi9^H2a⁰2: erfordert C 80,24? H 8,51*).

209810/1719

B e i s ρ i e 1 45

(±)-3-Methoxyoestra-1,3,5(iO),7-tetraen-17-on (2,08 g) und Methanol (50 ml) wurden mit Natrium-borhydrid (2,0 g) in kleinen Anteilen über einen Zeitraum von einer Stunde behandelt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann wurde Wasser zugesetzt. Nach Impfung Filtration der sich ergebenden Ausfällung und Lufttrocknung wurde (-)-3-Methoxyoeatra-l»3,5(10),7-tetraen-17ß-ol (2,00 g) erhalten, Schemlzpunkt 121 bis 124°.

Beispiel 44

d (+)-3-Metho3£yoes tra-1,3,5(10), 7-tetraen-17ß-öl, methansulphonat (1,30 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise zu Eithium-aluminiura-hydrid (1,30 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe (15 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß behandelt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt» vorsichtig mit Äthyl-aoetat, Wasser und verdünntem Eesigsäureanhydriä behandelt und dann mit Äthyl-acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natrium-bioarbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Hatrium-chlorid* Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das sich

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-61-

ergebende Öl gekühlt Undgekratzt unter Bildung eines teilweise kristallinen FeststoffS₁ welcher, aufgelöst in einer kleinen Menge Benzol, durch eine kurze "PloreXsaule XXS durchgeleitet wurde* Das Benzol-Sicherungsmittel . wurde im Vakuum verdampft· Das sich ergebende farblose Öl in einer kleinen Menge Benzol wurde mit Hexan verdünnt und geimpft unter Bildung, in Form weißer federartiger Äristalle, von d-{-f)-3*Metno^roestra-1,3>5( 10) ,7*-tetraen-17ß-ol (O_t71 Eh Scnmelzpunkt 80 bis 82°i IRt 5280j &7j} ^{+ 1}^⁸° tQ ^m il Dtoxan). Zweite Ausbeut en 5iürden von den vorhergehenden Mutterlaugen in Form eines weißen kri^· stallinen Peststoffs (170 mg) erhalten, Schmelzpunkt 79 bis 82°.

Be is ρ le I 45

(±)_5-Hydroxyoestra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on, aeetat (6,00 g) in Benzol (125 ml) und Hexan (35 ml) wurden auf 0° abgekühlt und mit Kalium-carbonat (6,00 g)und m-Öhlorp erb enzö e säure (4,0g) b ehandelt· Rühren wurde zwei Stunden lang fortgesetzt, das Reaktionsgemisch wurde mit 5$iger Kalium-carbonat-iösung (250 ml) abgeschreckt und dann ein paar Minuten läng gerührt. Die organische Schicht wurde mit 5?£i-ger Natrium-hydroxyd-3jösung, mit Wasser und mit gesättigter Hatrium-chlorid-iiösung gewaschen und dann getrocknet (ITa₂SO^). Filtratioa und Entfernung der lösungs-

2G9810/1719

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mittel im Vakuum ergab ein rotes Öl, welches man, aufgelöst in Äther, zum Zwecke der Kristallisation stehen ließ unter Bildung des, in Form orange farbener Anhäufungen von Prismen, rohen Produkts (3,88 g), Schmelzpunkt 155 bis 160°. Eine Probe (0,48 g) wurde gereinigt durch Umkristal-, lisation aus Methanol und ergab, als schwach orange farbene Plättchen, (-)-3-Hydroxy-8,9-epoxyoestra-1,3,5(1O)-trien 17-on, acetat (0,33 g), Schmelzpunkt 166 bis 169°; IR: 1740; UV: 228 (10 100).

(Gefunden: 0 73,07? H 6,48. G₂₀H₂₂O₄ erfordert 0 73,60; H 6,79#).

B e i s ρ i e 1 46

(±)-3-Hydroxy-8,9~epoxyoestra-1,3,5(iO)-trien-17-on, ace- · tat (0,326 g) in Natrium-methoxyd (0,090 g) in Methanol (10 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt und dann wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Dem Rückstand wurde Wasser (100 ml) und dann festes Ammonium-chlorid in kleinen Anteilen zugesetzt, bis das Gemisch, fast neutral war. Das Gemisch wurde mit Methylen-chlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung eines dunklen Öls, welches man mit Benzol"bedeckte und zum Zwecke der Kristallisation stehen lie$ unter Bildung von, als dunkler kristalliner Feststoff, (-)-3-Hydroxy-8_>9-epoxyoestra*-

209810/1719 "⁶³"

1,3,5(lO)-trien-i7-on (0,150 g), Schmelzpunkt 182 bis 185°? IR: 3280 und 1725ί TJVi 223 (7.300)V _v

Be 1 s P ie 1 47

(±)-3_Methoxyoestra-1,3,5(I0)>8-tetraen.~17ß-ol (24,0 g) wurde mit 3M-ätKerisc]iem Methylinagneaiutt-jodid (350 ml) behandelt und erhitzt, unter Argon» auf 160°; das Gemisch, wurde 5 Stunden lang auf 160° gehalten und dann ließ man es sich abkühlen. Das Gemisch;wurde mit ein Schicht weißen Mineralöls bedeckt und dann weiter abgekühlt, indem man es in ein Methanol-Eis-Bad eintauchte. Eiswasser wurde zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die lösung wurde mit verdünntem Bssigsäuresnhydrid angesäuert,, filtriert, mit Petroleum-äther gewaschen -und an der Luft getrocknet unter Bildung eines gelben !•eststoffs, welcher * aufgelöst in siedendem Methanol-äthyl-acetat, mit Huchar-Holzkohle behandelt und durch Supereel heiß filtriert wurde. Das Piltrat wurde zur Entfernung des Methanols gekocht und dann ließ man es bei -10° zur Yervollstäjidigung der Kristallisation stehen unter Bildung des rohen Produkts (12,5 g)i Sohmelzpunkt 218 bis 221°| IRi 3450 und 3180j UV: 272 (14 115)* Ein Anteil (o;37 g) wurde in Methanol» ■· aufgelöst» ^^ Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supereel filtriert. Das Methanol in dem !»!!trat wurde durch Äthyl-acetät durch Sieden mittels eines Dampfbads ersetzt

■ ^; ' -64-209810/1719 ν

und ergab, als schwach-weiße Prismen, (-)-oestra-i,3,5(10), 8-tetraen-3,17ß-diol (0,20 g), Schmelzpunkt 215 bis 217°; IRs 3450 und 3160; UV: 275 (16 200). (Gefunden C 79,62? H 8,16. O₁₈H₂₂O₂ erfordert 0 79,96j H 8,20$).

Beispiel 48

(±)-0estra-1,3,5(i0),8-tetraen-3,17ß-diol (3,0 g) in Pyridin (12,0 all) und Essigsäureanhydrid (6,0 ml) ließ man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen, filtriert und an der Luft getrocknet unter Bildung einer weißen Ausfällung, welche, in Methylen-chlorid aufgelöst, mit Nuehar-Holz-Kohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Nach Entfernen des löaungsmittels im Vakuum ließ man das sich ergebende Öl in Methanol zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung von, in Form eines weis sen kristallinen !Feststoffs _f (-)-Oestra-i,3t5(10),8-tetra en-3»17ß-diol, diacetat (2_f83 g)r Schmelzpunkt 14Q bis 142⁰J IRt 1765 und 1735; ÜV$ 273 (13 200). (Öefundeni 0 75»14} H 7,39. ⁰22^H26⁰4 ^βΓίσ3^^βΓ* ° 74,55 K 7,39?S)_e

B -e i s ρ i e 1 49

» diaeetat (2,10 g)

0 9810/1719 ^₆₅„

±η Benzol (50 ml) und Hexan (15 ml) wurden auf O⁰ abgekühlt. Wasserfreies Kalium-carbonat (2,10 g) und m-Chlorperbenzoesäure (1,50 g) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisoh zwei Stunden lang gerührt. Dann wurde 5#ige Kalium- carbonat-Lösung (150 ml) zugesetzt und Rühren noch ein paar Minuten lang fortgesetzt. Me organischeSchicht wurde mit Ithyl-acetat verdünnt und mit 5$iger Natriumhydroxyd-lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO.). Fach Filtration und Entfernung der lösungsmittel im Vakuum ließ man das sich ergebende Öl in Äther zum Zwecke der Kristallisation stehen unter Bildung von (-)-8,9-Epoxyoestfa-1,3,5(iO)-trien-3t17ß-diol, diacetat.

B e i s ρ i e 1 50

(±)-3-Methoxyoestra-1,3»5(TO)₉ 7-tetraen-17ß-ol (2,00 g) wurde zu 3M-ätherischem Methylmagnesium-bromid (70 ml) zugesetzt und erhitzt, unter Argon, auf 185 . Bas Reaktionsgemisch wurde auf dieser Temperatur 1 1/2 Stunden lang gehalten und dann ließ man es sich auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde weiter abgekühlt in einem Eis-Salz-Bad und dann schnell mit Eiswasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 5#iger Salzsäure auf pH 7 angesäuert, filtriert und an der luft getrocknet unter Bildung eines gelben Peststoffs, welcher, in Tetrahydrofuran t

209810/1719 0 : ^ ;

aufgelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Superoel filtriert wurde. Fach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das sich ergebende gelbe Öl, mit Methylenchlorid in Kontakt gebracht und der sich ergebende gelbe Peststoff filtriert unter Bildung von (-)-Oestra-i,3»5(1O), .7-tetraen-3»17ß-diol (0,95 g), Schmelzpunkt 210 bis 213°, wobei ein Anteil desselben (0,35 g) in Methanol mit Uuchar-Holzkohle behandelt und gekocht wurde. Nach filtration durch Supereel wurde das Methanol durch Äthyl-ace.tat durch Sieden mittels eines Dampfbads ersetzt und dann,ließ:, .mandie Lösung, zum Zwecke der Kristallisation, stehen unter Bildung, in ]?orm weißer, federartiger Kristalle, der reinen Verbindung (0,20 g), Schmelzpunkt 220 bis 222°j IRi 3390 und 3220;

(Gefunden: C 79,68} H 8,13. °₁₈H₂₂0₂ erfordert C 79,96; H 8,20$).

Beispiel 51

(i)-Oestra-1,3,5(iO),7-tetraen-3,17ß-diol (200 mg) in Methyl-äthyl-keton (20 ml) und Benzol (30 ml) wurden unter Rückfluß behandelt unter Stickstoff in einen Wasserabscheider. Aluminium-isopropoxyd (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ml) wurde, zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß zwei Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Aluminium-isopropoxyd (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ml) behandelt und die Behandlung am Rückfluß weitere

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■■■. - ■*£■■■"'■·. ■■ : ■■■■;; ·

vier Stunden lang fortgesetzt,- Nach Abkühlung und Stehenlassen über Nacht wurde das SeaktIonsgemisch mit ¥asser behandelt und d-er pH mit Essigsäure auf 7 reduziert* Das Gemisch wurde mit Äthyl-aoetat extrahiert und mit Wasser und gesättigter Natrium-chlorid-iiösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Nach filtration und Entfernung der lösungsmittel' im Vakuum wurde das sich ergebende, teilweise kristalline öl mit Ither aufgeschlämmt unter Bildung ■von, in Form gelber Prismen, (i)-3-Hydroxyoestra-1 _r3,5(i0), 7-tetraen-17-on (98 mg}. Schmelzpunkt 213 bis 216°; IRs 3330 und 1725. Das IR Spektrum (Tetrahydrofuran) und NMR Spektrum (GD 01,) war en. mit den entsprechenden Spektren für das Naturprodukt, "Equilin", identisch.

B ei s pi e -1 52

3M-ätherisches Methylmagnesiüm-jödid (50 ml) würde zu d(+)-3--ilethoxyoestra-1 0₁ 5(10),7-tetraen-i7B-ol (0,80 g> zugesetzt und _f unter einer Argon-Atmosphäre, auf 160^ erhitzte Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden lang auf dieser !Temperatur gehalten und dann ließ man es sich auf Zimmertemperatur abkühlen» Das öemisch wurde mittels Eintauch in ein Methanol-Eis-Bad weiter abgekühlt und schnöll · durch Ansäuerung mit verdünnter Essigsäure auf pH 7 abgeschreckte Filtration undLufttrocknung ergab einen gelben Festatoff, welcher, in tetrahydrofuran aufgelöst, mit

209810/1719 -68-

Fuehar-HolzkQhle. behandelt und durch Supercel filtriert wurde und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das sich ergebende gelbe Öl in einer kleinen Menge Methylenchlorids wurde mit Äther verdünnt unter Bildung von» in Form eines gelben kristalllinen Feststoffs, zwei Ausbeuten, des rohen Produkts (0,40 g), Schmelzpunkt 200 bis 203°, mit Vorerweichung bei 165°. Ein Anteil (210 mg) wurde aus siedendem 30$igem Äthanol umkristallisiert und ergab, als lange schwach-weiße Nadeln, d-(3)-0estra-1,3»5(1O) i7-tetraen-3,17ß~diol (16O mg), Schmelzpunkt 200 bis 203° r IHi 3230 und 3160.

Beispiel 53

d(+)-0estra-1,3,5(10),7-*tetraen-3,17ß-diol (300 mg) in ι
j Methyl-äthyl-keton (25 ml) und Benzol (35 ml) wurden am Rückfluß behandelt unter Stickstoff in einen Wasserabscheider· Aluminium-isopropoxyd (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ml) wurde zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß

2 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde eine weitere Menge Isopropoxyd (1,0 g) in trockenem Benzol (10 ml) zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß weitere 4 Stunden lang fortgesetzt* Nach Abkühlung und Stehenlassen über Facht wurde Wasser zugesetzt und der pH mit Essigsaure auf 7 reduziert. "Das Gemisch wurde-mit Äthyl-aeetat extrahiert, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-ohlorid-Iösung gewaschen und

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209810/1719

-Or»

dann getrocknet (Na₂SO.). Mach Filtration und Entfernung der lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt unter Bildung von d-(+)-3-Hydroxyoestra-1,5»5(10),7-tetraen-17-on (Equilin).

Bei st» i e 1 54

3M-ätherisches Methylmagnesium-bromid (100 ml) wurde zu. (±)_3_Methoxyoestra-1₉3,5(i0)-trien-8,17ß-diol (4,00 g) zugesetzt und das Gemisch, unter Argon, auf 185° erhitzt und auf dieser Temperatur 1 1/2 Stunden lang gehalten. Nachdem man es sich hat abkühlen lassen wurde das Gemisch durch Eintauchen in ein Eis-Salz-Bad weiter abgekühlt und dann schnell mit Eiswasser abgeschreckt mit anschließender Ansäuerung auf pH 7 mit verdünnter Salzsäure unter Bildung von, nach Filtration und Lufttrocknung, eines gelben Feststoffs, welcher, aufgelöst in Tetrahydrofuran, mit Nuohar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 'ein dunkles Öl, welches, aufgelöst in Methylen-ehlörid, abgekühlt und mit einem Glasstab gekratzt wurde zur Unterstützung der Kristallisation und ergab, in Form gelber Prismen, das rohe Produkt (0,33 g), Schmelzpunkt 163 bis 164°} IRi 3280. Eine Probe (300 mg) in Methanol wurde mit ITuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Methanol wurde durch Äthyl-acetat ersetzt durch Sieden

: . -70-209810/1719 α)ΐ|κ-

mittels eines Dampfbads« Dann ließ man das Gemisch, zur Vervollständigung der Kristallisation stehen unter Bildung von, in Form eines kristallinen Feststoffs, (i)-Oestra-1>3,5(iO)-trien-3,8,17ß-triol (130 mg), Schmelzpunkt 186 bis 188° (Zersetzung); IR: 3180 (breites OH).

Beispiel 55

(±)_Oestra-1,3,5(iO)-trien-3,8,17ß-triol '(1.,0O g) in Pyridin (12 ιοί) wurde mit Methansulphonyl-chlorid (5 ml) behandelt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis die heftige exotherme Reaktion Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß verursachte. Das Gemisch wurde abgekühlt, bis sich die Reaktion absetzte und dann wurde die Erhitzung weitere Minuten lang zur Vervollständigung der Reaktion eingesetzt. Abkühlung auf Zimmertemperatur, Behandlung mit Wasser und Äther, Abblasen des 'Äthers mit Stickstoff, Filtration und Lufttrocknung ergab ein kristallines Material, welches, aufgelöst in Methylen-chlorid, mit Nuchar-Holkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Methanol auf geschlämmt unter Bildung von (-)-Oestra-i,3,5(10), 7-tetraen-3,17ß-diol, dimethan-sulphonat.

Bei sp i el 56

Lithium-aluminium-hydrid (1,00 g) in Tetrahydrofuran

BADORIGrNAi.

209810/1719 \ -71-

(25 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise mit (i)-Oestra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17ß-diol, dimethan-sulfonat (0,50 g) in Tetrahydrofuran l>ehandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß "behandelt und dann ließ man es sich auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde vorsichtig, tropfenweise mit Äthyl-acetat, Wasser, und dann mit verdünnter Essigsaure behandelt und dann mit Äthyl-acetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Uatrium-bicarbonat-Lösung, mit Wasser und mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (ITa₂SO,). Nach Filtration ^ιnd Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt und ergab (-)-Oestra-i ,,3>5(10),7-tetraen-3,17ßdiol. ;

B e i s pi e 1 57 ' -,-,-"■

(±)-Oestra-1,3,5(iO)-trien-3,8,17ß-triol (0,5ö g) in Pyridin (5 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) ließ man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser eingegossen, filtriert und an der Xuft getrocknet unter Bildung eines kristallinen Feststoffs, v/elcher, aufgelöst in Tetrahydrofuran, mit iTuchar-Holjzkohle behandelt und durch Superoel filtriert wurde und das Lo- ' siaigsmi btel wurde im Vakii-um. entfernt. Der Rückstand wurde mit ßentioi/Hsjcdn aufgeschlämmt und ergab (-)-Oestra-

BAD ORiGtNAL

2 0 ä 8 1 0 / i 7 1 β

1 f 3,5('IO)-trien-3,8,17ß-triol-3,17-diacetat. Beispiel 58

(i)-Oestra-1,3,5(10)-trien-3,O,17ß-triol-3,17ß-triol-3,17-diacetat (1,00 g) in Pyridin (12 ml) wurde mit ΗβΐΙ^η-ΒίΐΙρΙιοηνΙ-οΙιΙοΓΐά (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde mittels eines Dampfbads erhitzt, bis eine heftige exotherme Reaktion Sieden des Lösungsmittels am Rückfluß verursachte β Die Wärmezufuhr wurde, bis die Reaktion nachließ unterbrochen und dann wieder weitere 15 Minuten lang zur Vervollständigung der Reaktion eingesetzt. Wach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurden Wasser und Äther zugesetzt und der Äther in einem Stickstoffstrom abgeblasen. Filtration und Trocknung an der Luft ergab einen Feststoff, welcher, aufgelöst in Methylen-chlorid, mit Muchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert wurde und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgeschlämmt und ergab (-)-Oestra-1,3,5(10), 7-tetraen-3,17ß-diol--diacetat.

Beispiel 59

(~)~0estra~1,3,5(10),7-tetraen-3,17ß-diol-diacetat (0,50 g) und iiatrium-hy-Jroryd (0,40 g) in !!ethanol (10 inl) u'iion mittels eines Dampfbads 15 Minuten lang gekocht»

2098 10/1719

-73-BAD ORIGI

Man ließ die Lösung sich abkühlen, dann wurde sie mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Essigsäure auf pH 7 angesäuert und ergab (-)-Oestra-i,3,5(10),7-tetraen-3>17-diol.

B e i spie 1 60

Zu vorhydriertem 2^cß> Palladium/Galcium-carbQnat. in Benzol (100 ml) wurde dl-3-Methoxyoestra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on, äthylen-ketal (29*0 g) in Benzol (300 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff bei einer Atmosphäre behandelt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war. Die Lösung wurde durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Methylen-chlorid ^mrde mit IJuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Äthanol ersetzt durch Sieden und dann ließ man es bei Zimmertemperatur stehen zur Vervollständigung der Kristallisation. Filtration: ergab, in fom weißer Plättchen, dl-J-Methoxyoestra—-1, 3,5(1 Q) »8-tetraen-17-on, äthylen-ketal, (17,0 g) jSchmelzpunkt 130 bis 132°. Die analytische Probe von Äthanol hatte einen Schmelzpunkt, von 132,5 bis 134,0°; UV: 276 (17 200). (Gefunden: 0 77,07; H 8,00. G₃₁H₂₆O₅ erfordert. 077,27i H 8,03$).

B eis Di el 61 ;

dl-3-Methöxy-13-äthylgOna-1,3,5(10), 8-1e traen-17ß-0l

BAD ORiGSMAt

209810/1719 _₇₄_

(10,00 g) in Benzol (300 ml) und Hexan (70 ml) wurden mittels eines Eis-Bads abgekühlt. Wasserfreies Kaliumcarbonat (10,0 g) und m-Ohlorperbenzoesäure (8,0 g) wurden zugesetzt und das gekühlte Gemisch genau 5 Minuten lang gerührt; die Reaktion wurde mit 5$iger Kalium-carbonat-Iiösung schnell abgeschreckt. Nach Rühren wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigtem Natrium-chlorid gewaschen und getrocknet (Na₂SO.). Das Gemisch wurde filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft unter Bildung eines Produkts, welches während des Stehenbleibens aus Äther kristallisierte und dl-3-Methoxy-8,9-epo3Qr-13-äthylgona-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol (8,40 g) ergab, Schmelzpunkt 140 bis 145°; IR: 3400; UVj 235 (12 300)*

Beispiel 62

dl-3-Methoky-8,9-epoxy-13-äthylgona-1,3t5(10)-trien-17-on (1,82 g)-und Methanol (100 ml) wurde zwei Stunden lang unter Rühren mit überschüssigem Natrium-borhydrid in kleinen Anteilen behandelt. Dann wurde Wasser zur Vervollständigung der Ausfällung zugesetzt. Trocknung ergab dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthylgona-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol (1»64 g), Schmelzpunkt 164 bis 167°J IRi 3420| UVi 235' (13 000)» . " ■

-75- _: 209810/1719

161BÖ7Ö

(Gefunden; Ο..7β,15ί .H-B,^;08..'.O₂₀Ug₆P₅ erfordert H: 8,34$). ..·■

Bel a τ* i 0. Ι, 63

dl-3-Methoxy-i3-ä-thyigoiia-ΐ , 3»5 C1 0) * Eh-ta-traett-17ß-öl (5OjO g> in Benzol (600 ml) uüd Hexaii: (150 iül) Würden mittels eines Bis-Bada gekühlt. Darm,wurde wasserireiiss Kalitim-Gartionat (50*0 g) und anschließend m^OlHorjielften-* zoesäure (40,0 g) zugesetzt und daö kalte Gemisch ..genau 6 liinttten lang gerührt* Die Eeaktion wurde duröh Zugafee 5?5iger Kalium-oartjonat-losung (600 ml) abgeschreckt* liach Rühren wurden die Schichten getrennt* Die organiödlie Schicht wurde mit Ithyl^äcetat verllüiüitf mit 5<βί§$Ά la« trium-hydröxyd, mit Wäösef' und iait gesättigtet* lötriüia^; chlor:id*3jösting gewaschen und,dann ge'tiöoknet (Üiäg0Öj)* \ Das Öeiflisch würde filtriert $ die Msüngsffiittei iffi taleüüitt entfernt und dann ließ fratt din liiökätänd, iit Äthw_f lsi tö^ö g-frehen* Filtration grgäi) di-3-Methöxy-8 äthylgdna-i _f 5,5 (iÖ)-trien-1 Tß-ol 110».45 gh 13Ö "bis 134°· iai filträt wtiMg mit dünnt und.filtriert zür\ Erzielung iinea (3Ö,J g), Eöhmelzßünkt. 155 M§ i3S^ö _f mn dem iins (3i3Ö gh in Hethylen'-öhlöriid^ mit iJuöhar-Hölz&t?hle fee hand el t und düs?ch Süßel'öei filtriert wurde» Das mittel würde durch isoßröiJahöl ersetzt ttittels

109810/1711

und.das Gemisch dann filtriert unter Bildung vött dl-3-iyiethoxyM3-ätnylgona-1,3,5(10) ,9( 11 )-tetraen-8_r17ß-diol (2,20 g), Schmelzpunkt 142 Ms 144°J 3EHi 3330} XIV: 260 (17 700). ,

B & ie B i el 64

-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien~1IQ-ol (8,00 g), Benzoesäure (6,00 g) und Chloroform (15Ö ml) wurden über Macht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Chloroform würde im ValCUum entfernt und der Rückstand, in Äthylaö.etatj. mit 5^iger Kalium-carbonat-liÖsung, mit Wasser und gesättigtem Nötriüm-Ghlörid gewaschen und dann getrocknet (Na₂SOi)* Kach filtratioü und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das sich ergebende Öl, in Äther, zur Vervollständigung der Kristallisation atöhen. filtration ergab daö i-ohe Produkt (2,38 g)_r Schmelzpunkt 83 bis 88° (Sölvät), voö dem eine Probe* in Methyl en-chi ο rid, mit liuchajf-'Holzkdhle behandelt und duroh Supercel filtriert Würde üiid dann würde dös Lösungsmittel durch Iaopropanolheptan mittels Sieden ersötzt. S§r sieh ergebende iiststoff Würds filtriert unter Bildung von dl-3~Methö:xy-i3- / äthylgöö^-1,3,5(10),9(11)-tetraen-8,i7ß-diol (0,7Og), Schmelzpunkt 142 bis 144°| IH* 333Oj Ulfs 260 (18 100). •■(Öefündiiii 0 76,17? H 8,18. Og₀H₂₆O- *rfordert 0 76,40? H 8^349S).

20181071719 ^⁷⁷"

-ΨΤ-

B e 1 s ρ ie 1 65

dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1, 3,5 (TO),8-tetraen-17ß-ol (57»0 g) i-ⁿ Benzol (500 ml) und Hexan (100 ml) wurden auf 10° abgekühlt (Eisbad), Dann wurde wasserfreies KaIium-oarbonat (50 g) und anschließend m-Chlorperbenzoe— säure (40,8 g) zugesetzt und das abgekühlte Gemisch gerührt, bis die Persäure verbraucht war (Stärke-Jodid-Test). Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann wurde Wasser (1 Liter) zugesetzt· Das Gemisch wurde mit Äthyl-aeetat extrahiert und der Extrakt mit 5#igem Kalium-carbonat, Wasser und gesättigter Hatriumchlbrid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO^). Filtration, Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum, Aufschlämmung des Rückstands mit methanolisohem-Äther und Filtration ergab dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3*5(10)^^,9(11 )-tetraen-8,17ß-diol, Schmelzpunkt 85 bis 88^Ö (Solvat).

B e i s ρ i e 1 66

d(-)-3-Methoxyoestra-r,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol (60,0 g) in Benzol "(1,2 Liter) wurde mit Hexan (200 ml) behandelt. Die gerührte Lösung wurde mittels eines Bisbads auf abgekühlt und dann wurden wasserfreies Kalium-carbonät (50 g) und m-Chlorperbenzoesäure (43,0 g 85$ig) zugesetzt. Die Temperatur stieg auf ungefähr 26^Ö an und

*--'■■'-■-· t- - _₇₈_

209810/1719

fiel dann wieder auf 18° ab. Nach 15 Minuten erwies sich, durch einen Stärke-Jodid-Test, daß die gesamte Persäure verbraucht war. Das Eisbad wurde entfernt und Rühren 45 Minuten lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt« Die Reaktion wurde mit 5$iger Kalium-Garbonat-Lösung (1 Liter) abgeschreckt, der Rückstand gerührt und filtriert unter Bildung eines weißen kristallinen Feststoffs, welcher,mit Äthyl-acetat und Wasser gewaschen und dann getrocknet (PgOg- Vakuum) wurde und d(-)-3-Methoxyoestra~1,3»5(1O), 9(11)-tetraen-8,17ß-diol ergab. Die Schichten der obigen Mutterlaugen wurden getrennt und der Extrakt wurde gut mit 5folger Natrium-hydroxyd-Lösung, Wasser und Salzwasser gewaschen. Der getrocknete Äthyl-acetat-Extrakt (Fa₃SO.) wurde filtriert, die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt der Rückstand wurde mit Benzol aufgeschlämmt und bei 10° aufbewahrt zur Gewinnung eines weiteren Produkts (11,5 g). Das kombinierte Produkt (57,5 g; 90$) hatte einen Schmelzpunkt von 128 bis 131°. Die analytische Probe (aus Benzol) hatte einen Schmelzpunkt von 134 bis 136°; ßCj 25 -22° (0 = 1, Dioxan); IR: 3330; UV: 258 (16 540). (Gefunden: C 75,93; H 8,19. C₁₉H₂₄O₃ erfordert 0 75,97; H 8,07$).

Be i s ρ i e 1 67

dl-3-Hydroxyoestra-i,3,5(10),8-tetraen-17-on (3,45 g), Äthyl-acetat (200 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurden

20 9810/1719 -79-

mittels eines Eisbads gekühlt» Dann wurde wasserfreies

I- ■-■■.-■-.

iCalium-carbonat (3,60 g) und anschließend m-Ohlorperhenzoesäure (2,78 g) zugesetzt und die gekühlte Lösung, eine halbe Stunde lang gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch eine Stunde läng bei Zimmertemperatur gerührt» Die Reaktion wurde mit gesättigter Natrium-bicarbonat-Lösung (200 ml) abgeschreckt, die Schichten wurden getrennt und der Extrakt mit 5^igem Kalium-carbonat, mit Wasser und gesättigtem Natrium-chiorId gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO.). Filtration und Verdampfung des Löstingsmi tt eis im Vakuum. ergab ein Öl, wel c he s, auf gel Ost in Methylen—Chlorid, mit Äther verdünnt, filtriert und getrocknet wurde unter Bildung von dl-3,8-Dihydroxyoestra-< 1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on (1»50 g), Schmelzpunkt 207 bis 210°; IR: 3330» 1720_? UV: 260 (H 600).

B ei s ρ ie I .68

dl-Oestra-1,3,5(iO),8-tetraen-3_ti7ß-diol (2,00 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde mittels eines Eisbads gekühlt. m-Ghlorperbenzoesäure (1,5O g) wurde zugesetzt und das Gemisch 1,25 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabevon gesättigter Natriumr-biearbonat-Losung abgeschreckt, das Gemisch mit Äthyl-aoetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigtem Natrium-bicarbonat und gesättigter Natrium-chlorid-Lösuhg

20981071719

gewasohen und getrocknet (Na₂SO.). filtration, Verdampfung des iösungsmittels im Vakuum, Aufschlämmung des Rückstands mit Methylen-chlorid und filtration ergab dl-Oestral»3»5(10),9(11)-tetraen~3,8,17ß-triol, Schmelzpunkt 160 bis T63° (Solvat)j IRi 3330» UVi 259*

B e i s ρ i e 1 69

dl-5-Cyclopentyloxyoestra-1,3,5 (10)-, 8-tetraen-l 7ß-ol (3»00 g) in Benaol (75 ml) und Hexan (20 ml) wurden mittels eines Eisbads gekühlt, wasserfreies Kalium-carbonat (3,0 g) und m-Ohlorperbenzoesäure (1,80 g) wurden zugesetzt und das gekühlte Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde lang gerührt* Bas Eisbad wurde entfernt' und das öemisch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, bevor die Reaktion mit 5$iger Kalium-carbonat-Iiösung (100 ml) abgeschreckt wurde. Bas Gemisch wurde mit üthyl-acetat verdünnt, die Schichten wurdengetrennt, der Extrakt wurde gut mit Seigern Ealium-earbonat, mit Wasser und gesättigter Natrium—ehlorid-Iiösung gewaschen und dann getrocknet (Fa₂SO.). Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein Öl, welches, in Äther, zur Bewirkung der Kristallisation gekratzt, auf geschlämmt und filtriert wurde unter Bildung des rohen Produkts (1,36 g)* Schmelzpunkt 140 bis 142°* welches, in Tetrahydrofuran, mit Nuehar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert

2 QS* 10/1.71*'

S3

wurde. Wach Entfernen des Msungsmittels im Vakuum wurde das Öl, in Äther, geimpft und dann ließ man es zum Zwecke der Kristallisation stehen» Filtration ergab dl-3-Cyclopentyloxyoestra-1 >3,5 (10) ,9(11 l-tetraen-ei 17ß^-dioi

(0,70 g). Schmelzpunkt 144 Ms 146°} IRt 3300; HVs 260 (18 400). ,

(Gefunden* 0 77,93; H 8*49. O₂₅H₃₀O₃ erfordert C 77,93; H 8,535&). ■

B ei a Pl el 70

dl-Oestra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17ß-diol> diacetat (2,10 g) in Benzol (50 ml) und Hexan (15 ml) wurden mittels eines Eisbeds gelcühlt. Kalium-cärbonat (2,10 g) und m-Chlorperbenzoesäure (f,50 g) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, Die Reaktion wurde mit 5#iger Kaliuffl-carbonat-iösung abgeschreckt. Nach Rühren wurden die Schichten getrennt und die organische -Schicht wurde mit Athyl-acetat verdünnt, mit 5$igem Natrium-hydroxyd, mit Wasser und gesättigtem Natrium-ehlorid gewaschen und getrocknet CNa₂SO,). Mitration und Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein öl, welches, in Methanol, zum Zwecke der Kristallisation stehen gelassenwurde« Filtration ergab in Form winziger federartiger Nadeln dl-8,9-Epoxyoestra-i^^ilOJ-trien^j^iB-diol, diacetat (1,29 g), Schmelzpunkt 141 Ms 143°; IRt 1765, 1730? TJVi 229,5

-82-

205810/171&

(13 000).

(Gefunden: Q 71,75; H 7,23. C₂₂H₂₆O₅ erfordert 0 71,33;

H 7,08?S),

B e i s ρ i el 71

dl-8,9-Epoxy-3-hydroxyo e.s tra-1,3»5 (10) -1 ri en-17-onacetat (250 mg) und 2,4-Dinnitrobenzoesäure (250 mg) in Chloroform (20 ml) ließ man über Facht bei Zimmertemperatur stehen. Daß lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand, in Äthyl-acetat, wurde gewaschen; der Extrakt wurde gesättigt mit Natrium-bicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natrium-chlorid-Lösung und dann getrocknet (ITapSO.). Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels ergab dl-3,8-Dihydroxyoestra-1,3,5(10), 9(11)-tetraen-17-on-3-acetat. IR: 339O₁ 1760, 1740; UVi 252 (13 500).

Beispiel 72

dl-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthylgona-i,3,5(10)-trien-17-on (1,00 g) wurde zu Lithium-aluminium-hydrid (2,0 g) und Tetrahydrofuran (60 ml) zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden lang am Rüokfiutf behandelt* flach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Material durch die vorsichtige tropfenweise Zugabe von Ithyl-aoetat, dann

-83-209 81071719

Wasser und schließlich verdünnter Salzsäure zersetzt. Das Gemisch wurde mit Äthyl-acetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigtem Hatrium-ohlorid gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO^)· Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl, welches, in Äther, filtriert wurde unter Bildung von dl-3-Methoxy-13-äth-^flgona-1,3»5 (i Oj-trien-8,17ß-diol (0,11 g), Schmelzpunkt 191 bis 194°.

B e i s.'p i β 1 75

dl -3 -Me t ho xy-8, 9 - ep ο xy ~13 - ät hy Igona-1 * 3,5 (10) -1ri en-I7ß*-ol (1,00,g) wurde zu Iiithium-aluminium-hydrid (2,00 g) in Tetrahydrofuran (60. ml) zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden lang am Rückfluß behandelt. NachAbkühlung■-auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch durch die vorsichtige tropfenweise Zugabe von Äthylsacetat, dann Wasser und schlieLlich verdünnter Salzsäure zersetzt. Das Gemisch wurde mit Äthyl-aoetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigter Uatrium-chlorid-IiÖsung gewaschen und dann getrocknet (FapSO^), Nach filtration und Entfernen des Iiösungsmitteis im Vakuum;wurde das sich ergebende Öl, in Äther, filtriert unter Bildung, von dl*-3-* Methoxy-13-athylgona-i,3*5(i0)-trien-8>17ß-diol (0>12 g), Schmelzpunkt 191 bis 194°* ■ -^ '"'■

2098107 1719 ■'

B e i s ρ i e 1 74

dl-3-Methoxy-13~äthylgona-1, 3,5 (10), 9 (1T)-tetraen-8, diol (27,0 g) in Äthanol (250 ml) wurde zu vor-hydriertem 5tigern Palladium auf Kohle (10,0 g) in Äthanol (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Wasserstoff bei einer Atmosphäre geschüttelt, bis die Grasaufnahme abgeschlossen war« Das Gemisch wurde durch Superoel filtriert und das lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand, in warmem Tetrahydrofuran, wurde mit Buehar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt und filtriert unter Bildung von dl-3~Methoxy-13-äth.ylgona-1,3,5(iO)-trien-8,1?ß-diol (20,0 g), Schmelzpunkt 202 bis 204° j IRt 3480.

(Gefunden! C 75,86$ H 8*68« O₂O¹^eS ^{erfordert G} 75*91; H 8,92?S).

B eis ρ i e 1 75 '

dl-3_#8-Dihydroxyoestra-1 »3 »5 (10) ,9(11 )-rte1rraen-i7-on (UOO g) in Äthanol (50 ml) wurde au vorhydriertem 5#igem Pailadiuia auf lohle (0,50 g) und Setrahydrofurafi (20 ml) zugesetzt. Bas Gömisch wurde mit Wasserstoff bei einer Atmosphäre behandelt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war., Die Losung wurde durch Supercel filtriert und die Lo-

-85-209810/1719

sungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Tetrahydrofuran wurde mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das lösungsmittel im Vakuum entfernt unter Bildung eines Öls, welches, in Methylenchlorid, filtriert wurde und dl-3,8-Dihydroxyoestra^1,3Y5~ (10)-trien-17-on (0,80 g) ergab, Schmelzpunkt 230 Mb 233°1 IRt 3400, 1725*

B eis ρ ie I 76

dl-Oestra-1,3,5(1O),9(11)-tetraen-3,8,17ß-triol (4,0 g) in Äthanol (200 ml) wurde zu vorhydriertem Seigern Palladium auf Kohle (1,0 g) in Äthanol (50 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Öasaufnahme abgeschlossen war. Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert, das lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand, in Tetrahydrofuran, wuMe mit NuGhar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform gekocht, abgekühlt und filtriert unter Bildung von dl-Oestra-* 1»3,5(iO)-trien-3»8,l7ß-triol (1,86 g), Schmelzpunkt 219 Ms 220°.

^: ■ : Bei β ρ 1 el 77 ■.-'..'■ - ' _: \ ■_ :.' ■

dl-Oestra-i,3»5(10),8-tetraen-3*170-diol, (10,0 g) in Te-

209810/1719

tetrahydrofuran (150 ml) wurde mittels eines Eisbads abgekühlt und dann wurde m-Chlorperbenzoesäure (7,5 g) zugesetzte Nach Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Rühren 1 1/2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Natrium-bicarbonat-Lösung (200 .ml) abgeschreckt und das Gemisch mit Äth-Ί acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem Natrium-bicarbonat, mit Wasser und gesättigter Natrium-chlorid--Lösung gewaschen und dann getrocknet (Fa₂SO,). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Öl, in.-Äthanol (150 ml), zu vorhydriertem 5foigem Palladium auf Kohle (3,0 g) in Äthanol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnähme abgeschlossen war. Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in siedendem methanolischem Tetrahydrofuran, mit Fuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform gekocht, welches eine kleine Menge Tetrahydrofurans enthielt, und dann ließ man zur völligen Kristallisation abkühlen unter Bildung, nach Filtration, von dl-Oestra-1,3,5(iO)-trien-3,8,17ß-triol (8,0 g), Schmelzpunkt 255 bis 258°.

Beispiel 78

5$ Palladium auf Holskohla (10,0 g) in Äthanol (100 ml) 2 0 9 810/1719 _BAD original -87-

161&070

wurde rait Wasserstoff bei einer Atmosphäre vorbehandelt bis der Katalysator gesättigt war» d(~)-3-Methöxyöestra-■ 1,3,5(10),9(ii)-tetraen-8,17ß-diol (30,0 g) in Äthanol (750 ml) wurde zugesetzt und die Behandlung mit Wasserstoff forgesetzt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war (2500 ml). Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand, in letrahydrofuran, mit IJuchar-Holzkohle behandelt» Nach Filtration durch Supercel und Entfernung des Lösungemittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Benzol aufgeschlämmt und, dann ließ man ihn zum Zwecke der vollständigen Kristallisation stehen unter Bildung, nach Filtration, eines weißen kristallinen Feststoffs, in mehreren Erträgen, von d(+)-3-Methöxyoestra-T, 3,5(10)-trien-8,17Ä-diö;l· "(26,7 g), Schmelzpunkt 148 bis 152°. Die analytische Brobe- (aus Ben-ZOl) hatte einen Schmelzpunkt von 146 bis 148 J /SCTt) +32 (0 = -1, Dioxan); IR: 3330.

(Gefunden O 75,62{ H 8,40. C₁QH₂₆O₃ erfordert G 75*46; H 8,67$)> -

Beispiel 79 ;/.-

dl-3-Methoxy-8-hydroxyoestra-1,3-r5(iO)-trien^17*-on- (1,ÖO g) in Dimethylformamid (10 ml) und Pyridin (5 ml) wurde mit Methan-sulphonyl-chlorid (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde schnell auf 85 bis 90° (unter Argon) erwärmt und 10 Mi-

2 09810/1719 ^88-

nuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Wach Abkühlung wurde das Gemisch in Wasser eingegossen und die Ausfällung filtriert und Luft-getrocknet. Dieser Feststoff, in Benzol, wurde durch eine kurze Florexsäule ZXS geleitet, das Benzol wurde im Vakuum entfernt und das Produkt kristallisierte aus 95$ Äthanol. Filtration ergab das rohe Produkt (0,70 g), Schmelzpunkt 125 bis 128 , von dem eine Probe, (0,60 g), in Äther, durch eine Säule von 10$ Silbernitrat impregniertem Aluminium-oxyd durchgeleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand kristallisierte aus 95$ Äthanol unter Bildung von dl-3 -Methoxy-oestra-1 ,3,5(iO),7-tetraen-17--on (0,46 g), Schmelzpunkt 129 bis 132°.

Beispiel 80

dl"3-Methoxy-oestra-1,3,5(i0)-trien-8,17w-diol (5,00 g) in Dimethylformamid (60 ml) und Pyridin (14 ml) wurden mit Methan-sulphonyl-chlorid (8 ml) behandelt und die Lösung wurde unter Argon 15 Minuten lang auf 85° erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in Wasser eingegossen. Nach Filtration und Lufttrocknung wurde der sich ergebende Feststoff, in Benzol, durch eine kurze Florexsäule XXS und dann durch eine Säule von 10$ Silber-nitrat impregniertem Aluminium-oxyd durchgeleitet· Das Lösungemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand kristallisierte

BAD OfSiGSNAL -89-

209810/1719

unter Bildung des rohen Produkts, Schmelzpunkt 120 Ms 122°, von dem eine Probe. (1,00 g)_:, in Methylen-chlorid, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und filtriert (Supercel) wurde und wobei das Methylen-chlorid duÄch Isopropanol mittels Sieden ersetzt wurde. Der sich ergebende weii3e kristalline Feststoff wurde filtriert unter Bildung von dl-3-Methoxyoestra-1,3,5(iO),7-tetraen-17ß-ol, format (0,86 g), Schmelzpunkt 123 bis 125°I IRi 1725. (Gefunden: G 76,69; H 7,57. ^σ ₂ο^Η24^Ο5 erfordert 0 76,89?' H 7,74$). · ..--..

Bei s ρ i el 81

dl-3-Methoxy~i3-äthylgona-1,3,5(10)-trien~8,17ß-diol (5f00 g) in Dimethylformamid (55 ml) und Pyridin (10 ml) wurden mit Methan-sulphonyl-chlorid (6 ml) behandelt. Die lösung wurde 30 Minuten lang auf 95° erhitzt, abgekühlt und in Wasser eingegossen. Nach.filtration und Lufttrocknung wurde das Material, in Benzol, durch eine Plorexsäule XXS geleitet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand kristallisierte aus Methanol. Filtration ergab das rohe Produkt (2,73 g), Schmelzpunkt 111 bis 114°, von dem eine Probe (2,65 g), in Benzol, durch eine Säule von 10$ SiIber-nitrat impregniertem Aluminiumoxyd geleitet wurde; das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand kristallisierte aus Äthanol unter

209810/1719 -90-

Bildung von, nach Filtration, dl^-Methoxy-^-äthylgona-1,3,5(iO)-7-tetraen-17ß'-ol, format (1,83 g), Schmelzpunkt 117 bis 118°;■IR: 1710;

(Gefunden: 0 77,45? H 7,70. G₂₁H₂₆O₃ erfordert 0 77,27? H 8,03$).

Beispiel 82 .

d-( + )-3-Methoxyoestra-1,3,5(iO)-trien-8,17ß-diol (.23,5 g) in Dimethylformamid (320 ml) wurde mit Pyridin (64 ml) und Methan-sulphonyl-chlorid (40 ml) behandelt und schnell unter Argon (oder einem anderen inerten Gas) auf 85° erhitzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang auf 85° gehalten und dann schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde durch Eingießen in Eiswasser zersetzt und die kristalline Ausfällung wurde filtriert und Luft-getrockneto Der Feststoff, in Benzol, (Erwärmung ist notwendig), wurde durch eine kurze Säule geleitet, deren obere Schicht aus Florex XXS. und deren untere Schicht aus 10$ Silber-nitrat impregniertem Aluminiumoxyd bestand. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt und das sich ergebende Öl, in 95$ Äthanol (warm), ließ man zum Zwecke der gänzlichen Kristallisation stehen. Filtration des sich ergebenden weißejn kristallinen Feststoffs ergab d(+)-3-Methoxyoestra*-1,3»5(10),7-tetraen-17ß-ol, format (18,0 g), Schmelzpunkt 147 bis 15O⁰* Die analytische Probe (aus 95$

209810/1719 BADOSiGlWAL -⁹¹-

Äthanol] hatte einen Schmelzpunkt von 154 "bis "1-.56⁰;. £XJ^. + 133° (G- 1, Dioxan); IRi 171 Oj. UYi 222 (8 260). (Gefunden: G 76,74; H'7,70. G₂₀H₂₄O₅ erfordert.0 76,89; H 7,74?0. - ■ ' '-,ν ■ ■

Be i β P i'e 1 85

Zu Natrium-hydroxyd (0,60 g) in Methanol (75 ml) wurde dl-3~Methoxyoestra-1,3,5 (10), 7-tetraen- 1-7ß-ol, format (2,18 g) zugesetzt und das Gemisch wurde kurζ mittels eines Dampfbads erwärmt; dann wurde es eine halbe Stunde lang la ei Zimmertemperatur gerührt« Wasser (150 ml) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung zur vollständigen Ausfällung; des Produkts zugesetzt. Der weiße !Feststoff wurde filtriert und Luft-getrocknet; dann wurde er, in Methylen-chlorid, mit IJuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert, und das lösungsmittel wurde mittels Sieden durch Isopropanol ersetzt. Man ließ das Gemisch zum Zwecke der vollständigen Kristallisation stehen. Filtration ergab dl-3-Methoxyoestra-i,3,5(10),7-tetraen-17ß-ol (1,18 g), Schmelzpunkt 124 bis 126°; IRj 3300.

B e is ρ 1 e 1 84 "

Zu Uatrium-hydroxyd (1,3 g) in Methanol (lOO ml) wurde dl-3-Methoxy-13-äthylgona-i,3,5(10)»7-tetraen-17fi-ol,

-.92-

2 0 9 8 10/17 1 9 bad original

format (4,24- g) zugesetzt; das Gemisch wurde lcarz mittels eines Dampfbads erwärmt, eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann wurde Wasser (250 ml) tropfen-, weise zur vollständigen Ausfällung des Produkts zugesetzt. Filtration und Trocknung ergab dl-3-Methoxy--13"äthylgona-1,3,5(iO),7-tetraen-17ß-ol (3,85 g), Schmelzpunkt 133 bis 137°.

Beispiel 85

Zu gerührtem dl-3-Methoxy-T3-äthylgona-.1 ,3»5(10) ,7-tetraen-17-οή (1,00 g) in Methanol (50 ml) wurde Natrium-borhydrid (1,0 g) in kleinen Anteilen im Laufe von zwei Stunden zugesetzt. Das Gemisch wurde dann eine Stunde lang gerührt, Wasser wurde zugesetzt, der sich ergebende Feststoff filtriert und Luft-getrocknet. Das Produkt, in Methyl en-chlorid, wurde mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Benzol-hexan auskristallisiert und ergab dl-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),7-tetraen-17ß-ol (0,78 g), Schmelzpunkt 145 bis 146°; IR: 3440.

(Gefunden: 0 80,26; H 8,76. 0"₂0^H26°2 ^{βΓ£θΓάΘΓΐ3 c} 80*49; H 8,78$).

-93-209810/1719

B e i s ρ i e. 1 .- 86

Zu gerührtem Fatrium-hydroxyd (6,0 g) in wasserfreiem Methanol (250 ml) wurde dC+)~3-Methoxyoestra-1,3ι5.(.1 0) ,7-tetraen-i7i5-ol, format (1.8,0 g) zugesetzt und Eühren bei Zimmertemperatur 0,75 Stunden lang fortgesetzt ( wobei sich das Steroid-substrat völlig aufloste und durch eine feine Ausfällung von Natrium-format ersetzt wurde). Das Gemisch wurde mittels eines Eisbads abgekühlt und Wasser wurde tropfenweise und unter Rühren zugesetzt, bis eine Trübung auftrat. Eine Impfung der gewünschten Verbindung und Wasser wurden zugesetzt bis eine Gesamtmenge von 250 ml zugefügt worden war» Die sich ergebende weiße kristalline Ausfällung wurde filtriert und völlig getrocknet (PpO^/Valcuum) unter Bildung des rohen Produkts (16,3 g)« Schmelzpunkt 128 bis 130°; /j^lI-q. + 1⁸2° (C= T, Dioxan), von dem eine Probe (1,30 g), in Methylen-chlorid, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supereel filtriert wurde. Das Methylen-chlorid wurde mittels Sieden durch Isopropanol ersetzt, (Dampfbad), und das G-emisch wurde geimpft und dann ließ man es zum Zwecke der vollständigen Kristallisation stehen. Filtration der sich ergebenden, langen feinen Nadeln ergab d(+)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10), 7-tetraen-17^-ol (0,70 g), Schmelzpunkt 136 bis 138°;-/Ä_2 + 208° (0 = 1, Dioxan)? IR! 3530? UV: 222 (7 600). (Gefunden: G 80,00; H 8,25j O₁gHg*O₂ erfördert C 80,24; H 8,51%). ·

209810/1719 _ηλ

-94-

Beispiel 87

Ätherisches Methyl-magnesium-jodid (250 ml; 3M) wurde zu dl-3-Methoxyoestra-r,3,5(iO),8-tetraen-17ß-ol (30,0 g) zugesetzt und unter Argon auf 165° erhitzt. Die Temperatur wurde 2 1/2 Stunden lang zwischen 166 Ms 170° gehalten. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann wurde der Kolben in ein Troekeneis-Aceton-Bad eingetaucht. Tetrahydrofuran (500 ml) und Äthyl-acetat (300 ml) wurden zugesetzt, das Bad wurde entfernt und das Gemisch bis zu dessen gänzlicher Zersetzung gerührt. Dann wurden Wasser (100 ml), gesättigte Ammonium-chlorid-Lösung (400 ml) und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurcle mit Ithyl-acetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natrium-chiοrid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO-). Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher, in heißem Tetrahydrofuran, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Kristallisation aus Chloroform ergab dl-Oestra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17ß-diol (17,5 g), Schmelzpunkt 214 bis 216°.

B e i s ρ i β 1 88

dl-5-Methoxy-i3-äthylgona-1,3»5(10),8-tetraen-17ß-ol (44,0 g) wurde mit ätherischem Methyl-magnesium-jodid

2,098 1 0/ 1 719 _₉₅„

(4-00 ml; 3M) "bedeckt und unter Argon auf. 160° erhitzt (Ölbad)β Die Ölbad-Temperatur wurde drei Stunden lang auf 160 bis 165° gehalten und dann ließ man das Gemisch sich abkühlen auf Zimmertemperatur. Der Kolben wurde in ein Trockeneis-Aoeton-Bad eingetaucht und dann wurden Tetrahydrofuran (500 ml) undIthyl-acetat (500 ml) zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch wurde gerührt, bis die Zersetzung abgeschlossen war. Dann wurden Wasser* 10?Sige JUnmonium—<?hlorid-Iösung (500 ml) und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt» Das Gemisch wurde mit Ithyl-acetat extrahiert und der Extrakt wurde mit gesättigter Hatrium-bicarbonat-ljÖsung, mit Wasser und gesättigter Efatrium-ehlorid-Iiösung gewaschen und dann getrocknet .(Ua₂SQ-). Filtration und Entfernung der lösungsmittel im Yakuum ergab einen Rückstand^ welcher mit Ither auf geschlämmt wurde.: Filtration e^gab das rohe Produkt (35,5 g)» Schmelzpunkt 17? bis 18Ö^Ö ₈ von dem eine Probe (2,00 g)s in Tetrahydrofurans, mit litiqhar-HolzkOhle behandelt und durch Superdel, filtriert w&x&ß und daa-'-.Lösungsmittel wiirde. durch Jgopropenol eri|etzt_e Bsr aioh ergebende kristalliae loststoff wurde filtriart unter Bildüiig von dl-13-Mhylgona-1_ff5^5(10)>8-t«t^aej^I,l7ß--diQl (t,78 g) als dem" Isspropanöl-Solvatsr ScBaal^punkt t1B:]iis 120° _; (Verlust an Isopropanol)_s-öaim 193 Isis iS4°f IRa. 331O₉ 31601 UTl 270 (15 000)> / V

(Gefunden! 0 76,J81 H 9»07, ^g^Ög,. 0^H₈O erfördert 0 76,7Oj H -9,36#}ν ;;

209810/ 17Τβ ^" «ge- I

et

B- e i 3 ρ i e 1 89

d(-)-3~Methoxyoeatra-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol (15,0 g) wurde mit ätherischem Methyl-magnesium-;jodid (160 ml; 3M) bedeckt und unter Argon auf 165° erhitzt (Ölbad), Die ülbad-Iemperatur wurde 3 Stunden lang auf 165 bis 170° gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt» Der Kolben wurde durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad weiter abgekühlt und dann wurden Tetrahydrofuran und Äthylacetat zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch wui'a^v bis das Produkt zersetzt war, gerührt. Dann wurden Wasser, gesättigte Ammonium-chlorid-Iiösung und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthyl-acetat extrahiert und der Extrakt wurde mit IfJssr:sr und gesättigter lEtrium-olxlorid-llisung gewaschen und dann getrocknet (HagSO.). Filtration und Entfernung des iösungaiaittele im Vakuum ergab einen Rückstand, welchen man, inlönloroforra, bis zur völligen Kristallisation stehen ließ· filtration ergab das rohe Produkt (14,0 g), Schmelzpunkt 115 bis 121® (Verlustvon Chloroform), von dem ein» Probe (1,5 g)_t in iüetraiiydrofuran, mit iTuchar-Holzkohle benandelt miß. duroii Sup er ο el filtriert wurde und das lösungsmittel wurde mittels Sieden durch Äthanol ersetzt* Dia Lösung wurde mit dem gleichen Volumen Wasser . verdünnt> gekratat und d&nn lieS man sie zum Zwecke der KriötalliBstion steheKt filtration ergab solvatisiertes

-97-

d-Oestra-l_l3.5Ci0)»8«te-braen-3,17ß-aiol (0,4 g), Schmelz- ■ punk-fc 125 Ws 139^Q (Veriusi; von Wasser); UV: 275 (14 900)? /öCTjj = CL(G + 1» Bioxan),

(Gefunden! G 78,89rK 8,23* ^G ₁8^H22°2 V^ H₃O erfordert C 78,91? H 8,24$). '

Be ig y ± el 90 .

dl-3-KIetiioxyoestra-i.i3*5(ip|*8^ 14-pe2itaenr-17ß^ol (5,00 g) vmrde mit ätherischein MetJiyl-magnesiuni-jodid (3 M) bedeckt und das Gremisch unter Argon auf 170° (Ölbad) erhitzt. Me Ölbad-Temperatur wurde 2 1/2 Stunden laiig auf 170° gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Kolben wurde weiter abgekühlt durch Eintauchen in ein Trackeneis-Aceton-Bad. !Eetrahydrofuran und -Xthyl-acetat wurden zugesetzt und dann wurde das Bad sntfernt. Nach Rühren zum Zwecke der Zersetzung des Produkts wurden Wasser, gesättigte Ammonium-chlorid—lösung;und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt* Das.Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser und gesät-r tigter Natrium-chlorid^ljösung gewaschen und dann getrock— netCNapSO^)» Filtration "und Entfernung des Lösungsmittels im Takuuffi ergab einen Rückstand, welcher, in Methanol, zum Zwecke des völligen Kristallisierens stehenblieb. iiltra~ tion ergab* als Methanol-Solvat, dl-Oestra-Ί ,3_t5(10),8*14-pentaen-3,17ß-diol (2,07 g), Sehmelzpunkt 110 bis 115°

-QS-

20981071719

Verlust von Methanol) ; T-V: 311.
■' ' Beispiel 91

dl-Oestra-1,3,5(iO),8,H-pentaen-3,17ß-diol (1,50 g) in Tetrahydrofuran (25 ial) wurde zu vorhydriertem 2$igem Palladium auf Calcium-carbonat (0,50 g) und Tetrahydrofuran-äthanöl (50-10 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen war. Das Gemisch wurde durch Supercel filtriert, die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand, in Tetrahydrofuran, wurde mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das sich, ergebende Öl, in Äther, ließ man zum Zwecke des völligen Kristallisierens stehen. Die sich ergebenden Prismen- wurdenfiltriert und ergaben dl—Oestra-1_}3,5(i0),8-tetraen-3,17ß-diol (0,69 g), Schmelzpunkt 210 bis 213°; FV: 276 (13 600). ■

Beispiel 92

dl-3-Methoxyoestra-1,3,5(iO)-trien-8,17ß-diol (3,00 g)" wurde mit ätherischem Methyl-magnesium-jodid (50 ml; 3M) bedeckt und das Gemisch unter Stickstoff auf 165° (ölbad) erhitzt. Die Ölbad-Temperatur wurde auf 165 bis 170° gehalten über einen Zeitraum von 2 1/2 Stunden und wurde

-99-

209810/1719 ^_{0 ori}gsnal

dann auf Zimmertemperatur herabgesetzt. Das Semi sett wurde weiter abgekühlt durch .Eintauchen des Kolbens in, ein Trockeneis-Aceton-Bad und dann wurden.Tetrahydrofuran .. (100 ml) und Äthyl-acetat (100 ml) zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch gerührt, bis die Zersetzung abgeschlossen war. Wasser(50 ml) und gesättigtes Ämmonium-chlorid (200 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch: wurde mit Äthyl-acetat extrahiert. Der Extrakt wurde wurde mit Wasser und gesättigter iatrium-chlorid-Lösung.gewaschen und dann getrocknet (iTapSO.). liltratiön und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher, in warmem Tetrahydrofuran, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde und das lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Ghloro— form auskristallisiert imter Bildung des rohen Produkts (1,15 g), Schmelzpunkt 221 bis--'225"-⁰J welches, in siedendem Methanol-tetrahydrofuran (1:1), heiß durch Supercel filtriert wurde; die Lösung wurde auf ein geringes Volumen .zusammengekocht und dann ließ man sie zum Zwecke der Ablagerung steb-en unter Bildung von dl-Oestra-1,3,5(10)-trien-3,8,17ß-triöl (0,65 g), Schmelzpunkt 254 bis 256°; IR: 3590, 3200.

(Gefunden: C 75,03; H 8,15* C₁₈H₂₄O₃ erfordert 0 74,97; H.8_r395&). ■: ; ; V---

-100-

209810/1719 :■":':

Beispiel 93

dl-3-Hethoxyoestra_r1 ,3,5(rO),7-tetraen-17ß~ol (4,40 g) wurde mit ätherischem Methyl-magnesium-jodid (60 ml; 3H) bedeckt und unter Stickstoff auf 165° (Ölbad) erhitzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 165 bis 170 gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Kolben wurde weiter abgekühlt durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad. Tetrahydrofuran und Äthyl-acetat wurden zugesetzt, das Bad wurde entfernt und das Gemisch gerührt, bis die Zersetzung abgeschlossen war. '/asser, AEimonium-chlorid-Lösung und verdünnte Essigsäure wurden bis zur Ueutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthyl-acetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Hatrium-chlorid-Iiösung gewaschen und dann getrocknet (ITa₂SO.). Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einenRückstand, welcher, in Tetrahydrofuran, mit Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde und das lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Öl wurde kristallisiert und ergab dl-Oestra-1»3,5(10),7-tetraen-3,17ß-diol (3,60g), Schmelzpunkt 213 bis 215°; IR: 3410, 3140.

Be 1 s ρ i e 1 94

dl- 3-Me thoxy-13-äthylgona-1,3,5(10), 7- te traen-1713-01

-101-

209810/1719

(3,85 g) "wurde mit ätherischem Methyl-magnesium-jοdid (50 ml; 3H) bedeckt und unter Argon auf 165° (Ölbad) erhitst« Die ölbad-Temperatur wurde 3 Stunden lang auf 165 bis 170° gehalten und dann wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt» Der Kolben, wurde weiter abgekühlt durch;. Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad und 'iann wurden Tetrahydrofuran (100. ml) "und Äthyl-acetat (60 ml) zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das G-emisch gerührt, bis die Zersetzung voUständig war. Äthyl—ac et at\ (60 ml), Wasser (.50 ml), gesättigte Aimnönium-chlorid-Lösung (100 ml) und verdünnte Essigsäure wurden bis zur Neutralität ztigesetzt. Das Gemisch wurde Kit Äthyl-aeetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natrium-chiorid-Lösxing gewaschen und dann getrocknet (KapSO,), Filtration und Entfernung, des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher, in Tetrahdrofuran, mit ITuchar—Holzkohle behandelt und durch Supereel filtriert, wurde und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol auskristallisiert unter Bildung von dl-13-Äthylgona-1 ,-3,5(10.),7-tetraen--3,17ß-diol (2,86 g) , Schmelzpunkt 212 bis, 216°. Die analytische Brobe (aus Isopropanol), isoliert als ein Isopropanol-Solvat, hatte einen Schmelzpunkt von 218 bis 220°? IR: 3370, 3160 . (Gefunden: G 77,11; H 9,01. C₁ Q^₂Z⁰Z' %^Η8° erfordert

G 76,70? H 9,369δ).

-102-

2098107 1719 _;-, ; ','^ _BÄD oriqsnal

¹⁶¹⁸⁰⁷°

Beispiel 95

Ätherisches Methyl-magnesium-jodid (2OQ ml} 3M) wurde zu d-( + )-3-Methoxyoestra-1 , 3,5(10}-,7-tetrae.n-17ß-ol zugesetzt und das Gemisch unter Argon (oder einem anderen inerten Gas) auf 165° erhitzt. Die Temperatur wurde 3 Stunden lang auf 165 bis. 170° gehalten und das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur und anschließend auf -78 . abgekühlt durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad. Tetrahydrofuran (400 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch teilweise zersetzt; Äthyl-acetat (200 ml) wurde zugesetzt und das Bad entfernt. Rühren wurde fortgesetzt und das Gemisch aufgewärmt und zersetzt. Kleine Mengen Wasser (10 bis 20 ml) wurden gelegentlich hinzugefügt, wobei man unter Verwendung des Trockeneis-Bads die Temperatur gut unterhalb Zimmertemperatur hielt. Nachdem das Gemisch vollständig zersetzt war, wurde gesättigte Ammoniuin-chlorid-Lösung und dann verdünnte Essigsäure-Lösung bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde gut mit Äthyl-acetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigtem Natrium-chiorid gewaschen und getrocknet (Na₂SO,). Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum 'ergab einen Rückstand, welcher, in Tetrahydrofuran, mit Fuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und dann ließ man das sich ergebende Öl, in Chloroform, zum Zwecke des Kristallisierens ste-

-103-

2 0 9 810/171 9 ^BÄD original

hen (-10°); der weiße kristalline feststoff wurde filtriert und ergab das rohe Produkt (12,3 g), Schmelzpunkt 172 bis 173°; /^T₀ + ¹⁸⁸° (P = 1» Dioxan), von dem eine Probe, in heißem Isopropanol, mit Wasser verdünnt wurde unter Bildung, in Form-feiner weißer Nadeln, von (d-(+)-Oestra-1,3,5(10),7-tetraen-3,17ß-diol-(d(+)-17ß-dihydroeqiiilin), Schmelzpunkt 174 bis 175°; fi£J jf + 211° (0 = 1, Dioxan); IE: 3340, 3180; UV: 222 ($ ^SO^- 'B e i. β ρ i el 96

Ätherisches Hethyl-maghesium-jodid(60 ml; 3M) wurde zu d-( + )-3-Methoxyoestra-1 ,3,5(10) ^-"tetraen-Hß-ol-format (3,00 g) zugesetz-t und unter Argon (oder einem anderen inerten Gas) auf 165° erhitzt. Die Temperatur wurde 3 Stunden lang auf 165 bis 170° gehalten. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur und dann auf -78° abgekühlt durch Eintauchen in ein Trockeneis-Aceton-Bad. Dann wurde Tetrahydrofuran (100 ml) zugesetzt, das Gemisch gerührt und mit Athyl-acetat (60 ml) behandelt. Fach Entfernung des Bads wurde das Rühren fortgesetzt, wobei sich das Gemisch erwärmte und zersetzte. Kleine Mengen Wasser wurden von Zeit zu Zeit zugesetzt zur Beschleunigung der Zersetzung, wobei man das kalte Bad dazu verwendete, die Temperatur, gut unterhalb Zimmertemperatur zu halten. Hachdern die Zersetzung vollständig war wurden Wasser (50 ml) und dann gesättigte Ammonium-chlorid-Lösung (100 ml) und verdünnte Essigsäure

2 0 9 8 T 0 / 1 719 BAD GiNAL

/: -1D4-

bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthyl acetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigtem Natrium-chlorid gewaschen und dann getrocknet (NapSQ.)* Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl, welches, in Tetrahydrofuran, mit Muchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, das gel be Öl, in Chloroform, ließ man stehen unter Bildung von, in Form eines weißen kristallinen Peststoffs, d-(+)-0estra 1, 3,5(10),7-tetraen-3,17ß-diol-^d( 4^-17ß-dihydroequilin_7 (1,55 g), Schmelzpunkt 170 bis 172°; /SC/ ^⁴ + 195° (0=1, Dioxan) und einer zweiten Ausbeute von 0,50 g, Schmelzpunkt 165 bis 169°.

Beispiel 97

dl-Oestra-1,3,5(iO),7-tetraen-3,17ß-diol (3,52 g) InMe-. thyl-äthyl-keton (60 ml) und Benzol (100 ml) wurden eine Stunde lang am Rückfluß behandelt unter einem Wasserabscheider und 10 ml Destillat wurden entfernt. Aluminiumisopropoxyd (3,0 g) wurde zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß 31/2 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde

(100 ml) auf Zimmertemperatur abgekühlt und Wasser/und verdünnte Salzsäure wurden, bis zur. Erzielung eines pH's von 6 zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthyl-acetat gerührt und der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natrium-chlorid-

209810/1719 ~¹⁰⁵~

Iiö sung gewaschen und dann getroeknet (ITa₂SO.). Nach.J¹Il- j;.-^: trat ion und Entfernung, des Lösungsmittels im Vakuum, wurde der Rückst and,: inTetrahydrofuran , mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert und dann' wurde das lösungsmittel durch Isopropanol unter Sieden ersetzt» Während des Stehenbleibens lagerte sich das rohe irodukt ab (2,12 g), Schmelzpunkt 212 "bis 214°,. welches,, in sie- · dendem methanolischem-retrahydröfuran, mit Nuehar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde; das= ' Lösungsnittel wurde wiederum durch Isopropanöl unter Sieden ersetzt.- Abkühlung und I¹IIt ratio η ergab dl-3-HydroxypestFa~- 1 ,3,5(iO),7-tetraen-17-on (dl-Ecjuilin) Cl ,08 g). Schmelzpunkt 222 bis 224°-;' IR: 3530, 1720. " ;■; ~ (G-efunden: 0 80,68; H 7,62. O₁₈H₂₀O₂ erfordert 0 Ha,56j "Ή 7,515-). '■ ; '. _;: ν "-;. "-". \ : ' ^: - \ "ν- .. :-■;

Be i s pi el /98 -Zu-

dl-Äthylgona-1,3,5(10),7-tetraen-3,17ß-rdiol (2,85 g) in . Methylr-äthyl-keton (50 ml) und Benzol. (100 ml) wurden eine Stunde lang am Rückfluß behandelt unter einem Wasserabscheider und 10 ml Destillat wurden entfernt, iluminiumisopropoxyd (2,50 g) wurde zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß 4 1/2 Stunden lang fortgesetzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurden Wasser (100 ml) und Ithylacetat hinzugefügt, das i&emisch gerührt und dann mit :ver-

BADORlGiMAL -106-209810/1719

dünnter Salzsäure auf pH 6 behandelt.Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO,). Nach filtration ■ und Entfernung"des Lösungsmittels im Vakuum kristallisierte der Rückstand aus Äther aus. Filtration ergab das rohe Produkt (T,23 g.) > Schmelzpunkt 187 bis 190°, welches, in Tetrahydrofuran, mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert wurde; das Lösungsmittel wurde durch Isopropanol unter Sieden ersetzt und dann ließ man es stehen und sich abkühlen zur Vervollständigung der Kristallisation. Nach Filtration wurde dl-3-Hydroxy-i3-äthylgona-1,3,5(10),7-tetraen-i7-on erhalten (0,83 g), Schmelzpunkt 189 bis 191°; IR: 3380, 1720. (Gefunden:-0 80,51; H 7,70. G₁₉H₂₂O₂ erfordert G 80,81; H -7,-.85SA)*

Beispiel 99

d(+)-Oestra-1,3,5(iO),7-tetraen-3,17ß-diol (12,0 g) in Methyl-äthyl-keton (150 ml) und Benzol (200 ml) wurden unter Stickstoff in einen Wasserabscheider am Rückfluß behandelt. Nach einer halben Stunde wurden 25 ml Destillat, und nach einer weiteren halben Stunde weitere 25 ml Destillat entfernt. Dann wurde filtriertes Aluminium-isopropoxyd (10 g) in Benzol (100 ml) zugesetzt und die Behandlung am Rückfluß 6 Stunden lang fortgesetzt. Dann wur-

RäD OHlGlNM- -107-

209810/1.719 ^BAÜ' , ¹⁰⁷

de eine weitere Menge Aluminium-isopropoxyd (10 g) in Benzol (100 ml) zxigesetzt und die Behandlirng am Rückfluß weitere 10 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch, wurde auf 2i.mi:iertemperatur abgekühlt und dann vairde Wasser· (500 BiI) und anschließend verdünnte Salzsäure Msauf einen pH von 6 hinzugefügt ο Das Gemisch wurde mit iitnyl-aeetat extraliiert und der Extrakt wurde mit Wasser, gesättigter iTatrium-biearbonat-Lösung und Salzwasser gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO.). FaGh iiltration und Verdampfung des .Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand, in siedendem Tetrahydrofuran, mit Muchär— Holzkohle "behändeIt und durch Supereel filtriert» Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das sich ergebende gelbe Öl, in Isopröpanol, wurde geimpft und dann ließ man es bei -10 stehen»-Filtration ergab das rohe Produkt (7,0 g), Schmelzpunkt 228 bis^233°; IRt 3300, 1720* fej ^⁴ + 286° (0 =1, Dloxan); welches, in Tetrahydrofuran, mit Uuchar—Holzkohle behandelt und durch Supereel filtriert wurde; das Lösungsmittel wurde durch Isopröpanol unter Sieden auf einem Dampfbad ersetzt. Die Lösung wurde geimpft und dann ließ man sie bei 10° zum Zwecke der gänzlichen Kristallisation stehen, filtration ergab, in Form weißer Plättchen, d-( + )-3-HydrO:xyoestra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on-^"d(+)-Equilin_7 (5,08 g), Schmelzpunkt 236 bis 239°; IR: 3300, 1720 fitj ^⁴;+ 282° (0 = 1, Dioxan)* Die obigenMutter1äugen achieden eine Segamtmenge von 1,27 g von zweiten Ausbeuten aus,, welche

9810/1719 _ßAD

nach Reinigung wie zuvor weitere 0,64 g d(+)-Equilin ergaben, Schmelzpunkt 232 bis 2.34°.

Beispiel 100

d(+)-3-Hydroxyoestra-1,3,5(iO),7-tetraen-17-on (2,00 g) wurde zu Natrium-methoxyd (0,60 g) in absolutem Äthanol (30 ml) zugesetzt. Dann wurde Cyclopentyl-bromid (2,5 g) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden lang.. amRückfluß behandelt» Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und Wasser und Äthyl-acetat wurden zugesetzt. Filtration ergab das rohe Produkt (0,91 g). Eine weitere Rohproduktmenge wurde von dem Filtrat erhalten durch Waschen der organischen Schicht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Trocknung (ITa₂SO.), Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Die kombinierten Feststoffe, in Methylen-chlorid, wurden mit Nuchar-Holzkohle behandelt und durch Supercel filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Isopropanol unter Sieden ersetzt, abgekühlt und ann ließ man es zum Zwecke der gänzlichen Kristallisation stehen. Filtration ergab d-(+)-3—Gyclopentyloxyoestra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on (1,70 g), Schmelzpunkt 190 bis 192°; IRj 1725; fäJ ^⁴ + 247° (C = 1, Ghf.)
(Gefunden: G 82,14; H 8,71. °23^H28°2 ^erfordert C 82,10;

H 8_f?)

-109-209810/1719

Beispiel 101 _ .

dl-3-HydrOxy-13~äthylgona-1,3,5(10) ,7-tetraen-17-on (4,00 g) wurde zu Natriurn-inetlioxyd (1,00 g) in absolutem Äthanol (100 ml) zugesetzt» Dann wurde Gyelopentyl-bromid (5,0 g) hinzugefügt und das Semisch 5 Stunden läng am Rückfluß behandelt und anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann wurde Wasser (500 ml) stigesetzt und das Gemisch mit iitljvl-acetat extrahiert. De,r Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen'und dann getroclcnet (Ha«SO-). Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl, welches, in Benzol, durch eine Säule "von ~1O>£ Silber-nitrat impregniertem Aluminium'-oxyd geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand, in Methylen-chlorid, wurde ,mit ITiichar-Holzkohle behandelt,durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel wurde durch Isöpropanol unter Sieden ersetzt. Abkülilunj und Stehenlassen verursachte die Ablagerung von dl- 3- Oyclopentyloxj'·-13-äthylgona-1,3,5(10), 7-1 eträen-17- on (2,00 g), Schmelzpunkt 134 bis 136°; IR: 1730. (Gefunden: G 32,25; H 8,90. G₂-H₃₀O₂ erfordert G 82,24; H 8,63^). -

B e i s ρ Ie 1 102 _:

dl-Oestra-1,3,5(10),8-tetraen-3,T7ß-diol (5,00 g) wurde zu

-110-

209810/1719

-J-KT-

Natrium-Biethoxyd (1,50 g) in absolutem lthanol (100 ml) zugesetzt und dann wurde Gyclopentyl-bromid (5,Og) hinzugefügt· Nach zweistündiger Behandlung am Rückfluß wurde das Gemisch aibgelcühlt, das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wässer und Äthyl-aeetat zersetzt» Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter ÜTatriumchlorid-iösung gewaschen und dann getrocknet (Ma₂SO/). Nach Filtration und Entfernung des lösungsmittele im Vakuumwurde der Rückstand, in Methylen-ehlorid, mit Nuchar-Holakohle behandelt, durch Supercel filtriert und das lösungsmittelwurde durch Isopropanol unter Sieden ersetzt. Abkühlung und Stehenlassen verursachte die Ablagerung des rohen Produkts (4*3 g)? Schmelzpunkt 117 bis 121°, von dem eine Probe (1,00 g),, in Methyl en-chiorid, dem zuvor beschriebenen Reinigungsverfahren unterworfen wurde unter Bildung von solvatiertem dl-3-Cyclopentyloxyoestra-i,3,5-(lOj^^tetraen-nß-ol (0,80 g), Schmelzpunkt 124 bis 126°; IR* 3360$ ÜV·. 278 (17 800).

(Gefundeni C 79,97? H S₉92. C₂₅H₃₀O₂. 1/2 Ö~H_QO erfordert C 79»84t H 9S

Be is ρ i e 1 103

Durch dl-3-Methoxyoestra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on'(3,0 g) in Dimethylacetamid (75 ml) wurde gereinigtes Aoethyleh durchgeperlt₈ die lösung wurde gesättigt, Mthium-aoetylid,

.'■"■.'■ ■-'.'■ - ' -111- ,

209S10/171 θ

äthylen-diamin (1,0 g) wurde zügesetzir und das Gemisch. Stunden lang unter Acetylen gerührt. Eine weitere Menge Lithium-acetylid-äthylen-diamin (1,0 g) wurde hinzugefügt und Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde in ' Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und dei· Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO*) und.filtriert und das lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines Rückstands, welcher, in Benzol» durch eine · llorexsäule XXS durehfiltriert wurdejdas Msungsmitt"el wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand kristallisierte aus Methanol und ergab dl-3-MethoKy-17s&pha—äthynyloestra-1 , 3, 5 ( 10),7-tetraen-i7ß-ol (0,725 g), Schmelzpunkt 126 bis 128°j IR; 3420, 326ö. Die analytische Brobe (aus Methanol) hatte einen Schmelzpunktvon 171 bis 172°. (Gefunden: 0 81,64? H 7,58* ö₂1^H24⁰2 erfordert 0 81,78j H 7,84?i). ;

Beispiel 104

Acetylen wurde durch dl-3-Metho_Xy-13-.äthylgoha-t,3,5(i0), 7-tetraen-T7-on (2,0 g) in Dimethyl-acetamid (50 τύ.) diirohgeperlt bis es gesättigt war.lithium-acetyXid-äthylendiamin (1,0 g) wurde zugesetzt und das dsmisoh 5 Stunden lang unter Acetylen gerührt_r bei Zimmertemperatiöi* jfachdom man es über Facht stehen ließ wurde das Gemisöii in Wasser eingegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt wuide

2OSß1O/lT10

mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ETa₂SO^). Nach filtration und Verdampfimg des lösungsmittel? im Vakuum wurde der Rückstand aus Methylen-chlorid-hexan auskristallisiert unter Bildung von dl-3-Methoxy-~13--äthyl-17alphaäthynylgona-1,3,5(iO),7-tetraen-17ß-ol (0,875 g)j Schmelzpunkt HS bis 151°? IRi 3410, 324Ci. Die analytische Probe (aus Isopropanol-hexan) hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 155°.

(Gefunden: 0 81,61$ H 7,85. Ö₂2^H26°2 ^{erfordert c} ©1»95; H 8_s13/4.

Beispiel 105

d-3-Cyolopentyloiy-öeatra-1,3VSKiO)-7~tetraen-17-on (2,00 g) in Biaethyl-aoetasaid (5© ml) wurde mit Acetylen gesättigt. ' Dann wurde Mthium-acetylid-äthylea-diaaiin (1,0 g) hinzugefügt, das Gemisch 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur unter Acetylen gerührt, in Wasser eingegossen, mit Äther wxtrahiert und der Extrakt wurde gewaschen und getrocknet (Na₂SO^) und filtriert und das lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Btüzol-Hexan auskristallisiert und ergab i
äthynylestra-1»3»5(10),7-tetraen-17ö-ol

Bei β ρ i el 106

omm inspected

20 9810/t

gesättigt und dann mit

(2*0 g) behandelt«; Daß Gemisch wurde über Stacht hei; Ä temperatur unter Acetylen gerührt, in Wasser eingegossen/ und der Extrakt wurde gewaschen, getrooknet und-fittriert und das lösungsmittel wurde im^^Taküum verdampft. Der Rückstand wurde aus\ Benzol-hexan auskristallisiert und ergab

-i T aliha«Sth>n^igona--1, -5,5-

■\ ■■""'- ■
B e i s ρ ie I 107

dl-3-Methoxy-i 7alpha-äthynyloestra-i, 3,51-1 -O) ι"^Ν*βtraen-17ß-ol(O_f5ö g) in Benzol (30 ml) wurde zu vorhydriertem Seigern^ Palladium-Oxyd auf Öalcium-carbona^/(0^20 δ) und Benzol (25 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnähme abgeschlossen war. NacnFiltration und Entfernung des Iiösungsmittels im Vakuum wurde der Rück stand aus Methanol auskristallisiert unter Bildung von. dl-3-lfetho3^-i7alpha-äthyloestra-i,5»5(to)j7-tetraen-I7ß-ol (0,460 g), Schmelzpunkt 167 bis 1W⁹f.IRs 3390, (aefundem 0 80,29? H 8$93* C₂₁H₂₈Qg erfordert C ßO_s73i K.9»03?Siv--. _ . /■■.■' /[■'.. .-.:·- -. ^:; \ '. ■"■'■%:■:. -/ ■■

■'■■' ' Be 4 g Sie 1 1Q8 ^:--.;..-

—114—

traen-17ß-ol (0,515 g) in Benzol &5O ml) wurde zu vorhydriertem 2$ig©m Palladium-oxyd auf Oaleium-carbonat (0,20 g) und Benzol (25 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnahme abgeschlossen .war. Nach filtration und ^ltfernüng des !Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Methanol auskristallisiert unter Bildung von dl-3-Methoxy-i3■»17alpha-diäthylgona-1>3<5(1O)»7-tetraen-17ß-ol (0,44 g), Schmelzpunkt 130 bis 132°; IR: 34-40. ((Jefundeni C 80,7β; H 9*25. C₂₂H₅₀O₂ erfordert C 80,93;

B ei sp i e 1 109

d-(+)-3^Methoxyoestra*-1,5,5(10) ,7-tetraen-17ß-ol (0,43 g) in Dime thy l-*sulphO3cyd (6 ml) und Essigs äure-anhydr id (2 ml) ließ man über Nacht stehen. Das Gemisch wurde in Wasser eingegossen und die sich ergebende Ausfällung wurde filtriert und an der Luft getrocknet. Der Feststoff, in Benzol wurde durch eine Säule von 10$ Silber-nitrat impregftiertem Aluminium-öxyd geleitet. Das Benzol, wurde im Va-.kuuia entfernt und der Rückstand, in Methylen-chlorid, wurde mit Nuchar*Hol33kohle behandelt und das Gemisch wufle durch Süpercel filtriert« Das Lösungsmittel wurde durch absolutes Äthanol unter Sieden ersetzt und das Gemisch wurde ab-

gekühlt und gür Vervollständigung der Kristallisation stehen göiassen* filtration ergab das rohe Produkt (O._s24 g),

209Β1Ο/Π19 _₁₁₅«

1818070

Schmelzpunkt 156 bis 158°, welches aus Methanol auskristallisiert wurde unter Bildung von d(+)-3-~Methoxyoestra-1 j"3,5 (10),7-tetraen-i7-ön (0,20 g), Schmelzpunkt 159 bis 161°; IR: 1735; FUJ ^ + 277° ( G= 1, Ghf.).

Claims (1)

1. P a t e η t a η s ρ r ti c he

   1. Verfahren zur Herstellung einer bteroidverbindung der Struktur (A)

   (A)

   in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R eine Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder eine Gruppe bedeutet, die bei der.elektrophilen aromatischen Substitution ortho-para dirigiert, X ein Garbonyl, ketalisiertes Carbonyl (einschliesslich hemithioketalisiertes und thioketalisiertes Oarbonyl), Äthyliden, Hydroxymethylen, Acyloxymethylen, Alkansulfoxyloxymethylen oder eine Organohydroxymethylengruppe,-CR R -» bedeutet, wobei R eine unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiny!gruppe oder eine substituier-« te Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe praktisch mit dem Charakter einer unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder

   Alkinylgruppe und R eine Hydroxy- oder Acyloxygrüppe darstellt, die gestrichelte 'Linie eine 2',3'-Epoxybutylengruppe, eine 3'-Hydroxybut-1'-enylengruppe, eine 3'-Hydroxybutylengruppe oder eine But-3*-enylengruppe wiedergibt und das gegebenenfalls in 9-Steilung vorhandene Wasserstoffatom in Ä-Konfiguration Vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gona-1,3,5(10),8-tetraen oxydiert unter Bildung eines 8,9-JSpoxygona-1,3»5(iO)-triene der Struktur (A) und gewünsohtenfalls entweder die Epoxygruppe des 8,9-Epoxygona-1,3,!?(10)-triens öffnet unter Bildung eines 8-Hydroxygona-1,3,5(1ü)y9(11)-tetraens der Struktur (A), gewünschtenfalls diese Umsetzung ebenso wie die vorhergehende in einer Verfahrenestufe durchführt und anschliessend gewünschtenfalls die so gewonnene Verbindung sLektiv hydriert unter Bildung eines 8-rHydroxygona-'i ,3»5Uü)-triens der Struktur (A), oder das 8,9-Epoxygona-1,3,b(10)-trien öffnet durch Umsetzung mit einem Metallhydrid unter .bildung eines 8-Hydroxygoria-1·,3,5(1o)-triens der Struktur (A) und anschliessend gewünschtenfalls die so hergestellte Verbindung dehydratisiert unter Bildung eines iiona-1,3_}5(1O),7-tetraens der Struktur (Α)ϊ und bei Produkten aus einer- der obigen Umsetzungen, die eine andere Gruppe X oder Y als die gewünschte, aufweisen, die gewünschte Gruppe X oder Y in einer nachfolgenden Verfahrensstufe bildet. . . .

   209810/1719

   2. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Hydroxy- oder Alkoxy- oder eine andere Gruppe bedeutet, die zur Aktivierung des Benzolringee A für eiektrophile aromatische »substitution fähig ist.

   3. Verfahren nach Anspruch3» dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Acyloxygruppe bedeutet.

   4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet# dass man als Oxydationsmittel eine Alkyl- oder Arylpercarbonsäure verwendet»

   5« Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet\ dass das üxydationeprodukt eine Verbindung darstellt, in der Y eine Oarboxyl-acyloxygruppe bedeutet» die anschliessend hydrolysiert wird unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet·

   6. Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der Struktur (A)j in der R, E , Y und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und die gestrichelte linie eine 3'-Hydroxybut-1•-enylengruppe darstellt ι dadurch gekennzeichnet, dass man den Ring eines 8,9-üpoxygona-1,3i5(1Q)-triens der Struktur(A) Öffnet» z.B. durch

   209810/1719

   Kontaktieren des 8,9-Kpöxygona-'i ,3>5(.1u)— triens mit einer organischen Carbonsäure, und bei einem Verfahrensprodukt, das eine andere als die gewünschte Gruppe X oder Y aufweist, die gewünschte Gruppe X oder Y in einer nachfolgenden Verfahrensstufe bildet,

   7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Ötruktür (,A), in der R, R , Y, X und die gestrichelte Linie die in Anspruch b angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein G-ona-1 ,3,5(1υ) ,8-tetraen der Struktur (A) epoxydiert und den gebildeten ijpoxyring in ein und derselben Verfahrensstufe öffnet»

   ö. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (,A/, in der H, K , Y, X und die Konfiguration des Wasserstoffatoms in 9-Stellung die in Anspruch 1 angegebene .Bedeutung besitzen und die gestrichelte Iilnie eine .?'-Hydroxybutylengruppe darstellt, dadurch gekenn-

   zeichnet, dass man ein 8-Hydroxygona-1,5»5t¹'ü) »9t 1 ' )-tetraen der Struktur (A; selektiv hydriert, beispielsweise in Gegenwart eines auf üoiile aufgebrachten lalladiumkatalysators und bei einem iirodukt, das eine andere Gruppe X oder Y als die gewünschte aufweist, die gewünschte Gruppe JL oder Y in einer nachfolgenden Verfahrensstufe bildet. ■"■■■-.-"■■, '■ ν--; - ": _^v . :-' ; ,'-:

   2 0 9Ö10/17t9 '

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und ö, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrierprodukt eine Verbindung darstellt, in der X eine Hydroxymethy-lengruppe· Bedeutet, die anschliessend verestert wird unter .Bildung einer Verbindung, in der X eine Acyloxymethylengruppe bedeutet.

   1u. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrierprodukt eine Verbindung darstellt, in der Y eine Allcoxygruppe · bedeutet, die anschliessend entäthert wird unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet.

   11. /erfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrierprodukt eine Verbindung darstellt, in der Y eine Hydroxygruppe und X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, die anschliessend verestert wird unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Acyloxygruppe und X eine Acyloxymethylengruppe bedeuten.

   12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktuij(A), in der R, RV Y, X und die Konfiguration des Wasserstoffatoase in 9-Stellimg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung Weitzen und die geitifiohelte MnIe eine

   "23

   dafluroli

   dass man ein 8-*Hyäroxygöna-ⁱT_}3*5(tÖ)_i;rien der -Struktur (A) dehydratisiert» beispielsweisemit eiziem JMi nid in einem Alkohol oder mit einem in einer organischen Base, undί bei einem ?rodiik1i_t eine afid&re Sruppe X oder, Y als die diö gewlinsGhte Gruppe X oder Ϊ Cn einer naölifolgenden Terfahrensstufe bildet* "^: ,

   13» Verfahren nach Anspruch 12, dadurch dass man die Dehydratisierung ait einem. halogenid bei einem Gona-1,5»5(1O)-triien-8,17-diöl durchführt unter Bildung des entsprechenden Gonä-Ii3,5(10),7-tetraen-17-ol-alkansulfbnats. ,

   14» Verfahren nach Ansprueh 12* dadurch gekenöaeiohnetv dass man die IJeh^retisierüng aneinem 17*·lth3rlgόna-1>3*5 (1D)Tti'i®n^<-8,i7-dior düröhführt unter Bildung dee entsprechenden 47-Ä>Khylidengona*1 i3,5{ 10.)» 7-tetraens ν

   15» V^rfaliren naöh Assp^öh 12| dadurch gekennzeiehnet^ dass man die Behydratiöierung mit einem Alkansuifonyl'* halo^enit an einem Goiia^1i33CiO)-trien-3>8 durehführt unter %l$Mmg üß& entspreGhendan

   2Q98 -mm

   16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydratisierungsprodukt eine Verbindung darstellt, in der X eine Carboxyl-acyloxymethylengruppe oder eine alkansulfonierte Hydroxymethylengruppe bedeutet, die-anschilessend reduziert wird unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet.

   17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass daB Dehydratisierungsprodukt eine Verbindung darstellt, in der X eine Garboxyl-acyloxymethylengruppe bedeutet, die ansehliessend hydrolysiert wird unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylendgruppe bedeutet.

   18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydratisierungsprodukt eine Verbindung darstellt, in der X eine Garbonylgruppe bedeutet, die an-Bchliessend reduziert wird unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet.

   19« Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydratisierungsprodukt eine Verbindung darstellt, in der Y eine Alkoxygruppe bedeutet, die anschliessend entäthert wird unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet.

   209810/1719

   20ί Verfahren nach Anspruch 12, --dadurch, gekennzeichnet, dass das Behydratisierungsprodukt eine Verbindung darstellt, in der X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, ■ die anschliessend oxydiert wird unter Bildung einer Ver-' bindung, in der X eine Oarbohylgruppe bedeutet»

   21. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, · dass das Dehydratisierungsprödukt eine Verbindung darstellt, in der X eine äikansulfonierte Hydrdxyniethylen— gruppe und Y eine alkansulfonierte Hydroxygruppe bedeuten, die anschliessend reduziert wird unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe und T eine Hydroxygruppe bedeuten.

   22. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennseiöhnet, dass das Oehydratisierungsprodukt eine VerbiEftsng darstellt, in der X eine Oarboxyl-aeyoxymethylengruppe und Y eine öarboxyl-acyloxygruppe bedeuten» die ansöhliessend hydrolysiert wird unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y ©ine HydrOxygruppe be-

   23» Verfahren nash @in©m der JäsfÄölie 1 bis 4* dadurch

   dass fias Osyaationap2?0aukt;- QiMe. Värbiaäiaa in der X &±n@ Cärbonylgruppa bede.itt$t_? öi© sn

   - v&r-

   schliessend reduziert wird unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe bedeutet»

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet» dass das Oxydationsprodukt eine Verbindung darstellt, in der X eine Alkoxygruppe bedeutet, die anschliessend desalkyliert wird unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet·

   2'j, verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man die Demethylierung mit einem Grignard-Reagens durchführt.

   26s Verfahren nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt nach einem Verfahren aufarbeitet, bei dem das Reaktionsgemisch auf eine niedrige Temperatur abgeschreckt wird»

   27· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (A)ι in der R, R _f Y und X und die Konfiguration des Wa^serstoffaliOEs in ^-Stellung die in Anspruoh Λ angegebene Bedeutung besitzen und die gettriohelte Linie eine 3¹—Hydroxyöiitylengifuppe darstellt, daduroh^ geleenn— zeiohneii dat« man tin S_t9-^p©3Eygona-t>3rf5(10)-*tyief» Struktur (ji>freduziert mit «In·» Metallhydrid»

   ΊβΙΙΜΠΟ

   werterweise einem Aluniiniumhydrid, und bei einem Produkt, das eine andere Gruppe X oder Y als die gewünschteaufweist* die gewünschte Gruppe X" oder Y in ei&er na.ch-_; folgenden Verfahrensstufe

   28. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung mit einem Alkansulfonylchlorid in Pyridin und eine^ialKyIformamid durchfuhrt, wobei eine gegeDenenfalls vorhandene freie Itydroxygruppe in eine Pormyloxygruppe umgewandelt wird, die gewünschtenfalls hydrolysiert wird* ■ ν

   H9. ITerfahren nach Anspruök-,t2, aacturch gekennzeiöhhetjr dass das Dehyaratisierungsprodukt eine VerMndung darstellt, in der Y eine Hydroxygruppe Dedeu^et* die an^· schliessend verestert; oder feräthert wird uniier Bildung einer Verbindung, in der Y eine Ester- odei Jtthergruppe Dedeutet.

   30. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass man die iäitätherung mit einem Grignard-Reagens durchi^ihrt. ■'■;- '/■, " \: '. . "■ __: - : -.■■"■,, .

   31. Verfahren nach Anspruch 3Ö» dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt nach einem Verfahren auf-

   209 810/1719

   arbeitet, bei dem das Reaktionsgemisch auf eine niedrige !Temperatur abgeschreckt wird.

   32, Verfahren nach Anspruch 5O oder 3I, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydratisierungsprodukt eine Verbindung darstellt, in der Y eine Äthergruppe und X eine Pormylöxymethylengruppe bedeuten, wobei die Entmethylierung begleitet wird von einer Entformylierung unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Hydroxy gruppe bedeuten <,

   33· Verfahren nach Anspruch i2, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydratisierungsprodukt eine Verbindung darstellt, in der X eine Carbonylgruppe bedeutet, die in eine solche Gruppe umgewandelt v/ird, die anschliessend umgesetzt wird mit einem metallorganischen Reagens zur iSin- '

   2
   führung einer G-ruppe H _o

   34. Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe J
   Iytische Hydrierung.

   2 * *>■

   dass man die Gruppe K anschliessend reduziert'durch kata-

   35. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Dimethylsuifoxyd-Essigsäureanhydrid durchführt*

   20981071719"

   36r Steroidverbindung der Struktur (A), in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R eine Alkylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe bedeutet, die bei der ele:ktrophilen aromatischen·Substitution ortho-para dirigiert, X ein Carbonyl_r ketalisiertes Carbonyl (einschliesslioh hemithioketalisiertes Carbonyl und thioketalisiertes Carbonyl) _r Äthyliden,. Hydroxymethylen, Acyloxymethylen, Alkansulfonyloxymethylen oder eine Organohydroxymethylengruppe, -CR R-, darstellt, wobei R eine unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe praktisch mit dem Charakter einer unsubstatuierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, und R-^ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe bedeutet _t. die gestrichelten Linien eine 2', 3 ^r*-&poxybutylengruppe* eine y ♦ -Hydroxybut-'i ^f -enylengruppe, eine i'-Hydroxybutylengruppe oder eine But-3¹-enylengruppe wiedergeben und daa gegebenenfalls in ^—Stellung vorhandene Wasserstoff atom_in Οζ-Konfiguration vorliegt, wobei R eine Alkylgruppe mit mehr als t Kohlenstoffatom bedeutet, wenn die gestrichelte Linie eine But-3'-enylengruppe bedeutet, Y eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe und X eine Carbonyl—, ketalisierte Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellen.

   ^7» Steroidverbindung nach Anspruch ^b, in aer Y eine Hydroxy-j Alkoxy- oder Acyloxygruppe oder andere G-ruppen

   1818070

   bedeutet, die zur Aktivierung des Benzolringesfur/ elektrophile Substitution fähig sind.

   38. Steroidverbindung nach Anspruch 36 oder $1 ? inder R eine Alkylgruppe mit Dis zu 5 Kohlenstoffatomen öedeutet. - *

   3y. Bteroidverbindung nach einem der Ansprüche 56 Ms 38_r in der X eine Athylendioxymethylengruppe Dedeutet*

   40. steroidverbindung: nach einem der Ansprüche 56 bis ^9> in aer X eine Acetoxymethylengruppe, Formyloxyme-chylengruppe oder ffiethansulfonierte Hydroxymethylengruppe bedeutet.

   4-1. Steroidverbindung nach einem der Ansprüche 36 bis in der R eine unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oäer · Alkinylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet·

   4-2. Steroidverbindung nach Anspruch 4t _t in der F eine

   Äthyl-^oder A'thinylgruppe und R^ eine Hydroxygjruppe bedeuten.

   43* SteroidverbinduBg nach einem der Ansprilohe 36 Ms 42_f in der R ie^ine Ithylgrup
   eine But-3^p-enylengrup|»e

   in der R ie^ine Ithylgruppe und die geatriöhelt«

   til 8070

   44. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt von einer oiei* taehreren SteroidTrerbindungen der Struktur (A), in der B, X* die gestrichelte Linie und die Konfiguration des· Wasserstoffatoms in 9-Stellurtg, die in Anspruch 1 angegebene Bedeiitung besitzen und R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise mehr als 1 Kohlenstoffatom, wenn die gestrichelteLinie eine Büt-5^f-enylengruppierung darstellt, und Y eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeuten*

   45. Pharmazeut is ehe Zusaiamensetzung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein zum Einkapseln, d.. nendes Material mit oder ohne einen anderen Trägerstöff enthält.

   46> Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 44 oder 45» dadureh. gekennzeichnet, dass sie pharmazeutisch irerträgliche Susatzstoffe enthalte

   47_o Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 44 46_S dadureh gekennzeielmet, dass sie 5 oder 1Ö bis 99 an aktiTem Bestandteil enthalte

   3Z

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