Verfahren zur Herstellung von Steroidketonen mit 17- oder 17a-Halogenalkinylgruppen
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Steroidketonen mit 17- oder 17a-Halogen- alkinylgruppen und deren Verwendung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidketonen der Formel I
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worin jedes R entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe; R1 eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen; R2 eine zu R1 in trans-Stellung stehende Halogenalk- 1 -inylgrnppe; ORS eine Hydroxyl-, Ätheroder Acyloxygruppe und Q die Methylen- oder Athylengruppe ist, wobei die Substituenten an den Tertiärkohlenstoffatomen im Ring C in der trans-anti-trans-Stellung stehen und der Ring A eine in der 5-Stellung endende Doppelbindung enthält.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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welche eine in der 5-Stellung endende Doppelbindung und gegebenenfalls eine zweite, in der 3-Stellung endende Doppelbindung aufweist und worin X eine durch Hydrolyse in eine Oxogruppe überführbare Gruppe ist, der Hydrolyse unterwirft.
Die Verfahrensprodukte sind demgemäss 3-Ketone mit einer Doppelbindung z. B. in der 4,5-Stellung (ass- ungesättigte Ketone) oder in der 5,10-Stellung (ssúnge- sättigte Ketone).
Die Ausgangsstoffe können mit Hilfe des in der belgischen Patentschrift Nr. 651 797 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden. Die in der vorliegenden Beschreibung in weitem Sinne verwendete Bezeichnung Alkylgruppe umfasst sowohl substituierte als auch nichtsubstituierte Alkylgruppen. So kann eine Alkylgruppe eine direkte oder eine verzweigte Kette mit oder ohne Substituenten darstellen; sie schliesst eine substituierte Alkylgruppe mit der aliphatischen Eigenschaft einer Alkylgruppe ein. Ist eine R-Gruppe eine Alkylgruppe, hat sie vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoff- atome; sie kann z. B. eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.
R' ist vorzugsweise eine nicht substituierte Alkylgruppe und hat vorzugsweise auch nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome. R l kann z. B. eine Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sein. R" ist eine Halogenalkinylgruppe, wobei ihre Azetylenbindung am Kohlenstoffatom dem Steroidring D am nächsten ist; RS enthält vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome. Die Halo genalkinylgnuppen umfassen z.B. Chloräthinyl- (CIC ¯ C-) Bromäthinyl-, Fluoräthinyl- und Trifuormethyläthinylgruppen. OR kann Hydroxyl-, eine Athergruppe, z. B.
eine 2-Tetrahydropyranyloxygruppe, oder eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe, z. B. Acetyloxygrnppe oder n-Heptanoyloxygruppe, sein. R hat vorzugsweise weniger als 20 Kohlenstoffatome.
Besonders wertvoll sind jene Verbindungen, bei welchen jedes R Wasserstoff oder nur eine R-Gruppe im Molekül eine Alkylgruppe, und zwar die Methylgruppe, ist, bei welchen R1 die Äthylgruppe, R9 eine Chloräthi nylgruppe und jene, in denen OR die Hydroxylgruppe ist.
Bei den Verbindungen der Formel II enthält die Gruppe X in der 3-Stellung im Steroidmolekül einen organischen Rest der mit dem A-Ring über Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff verbunden ist. Das organische Radil;al kann mit dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung durch zwei solche Heteroatome verbunden sein. Der organische Rest der X-Gruppe ist vorzugsweise restlos ein Kohlenwasserstoffrest. So kann X eine Alkoxy zruppe (z. B. eine Methoxy-, Athoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihvdroxypropyloxygruppe), eine Alkylthiogruppe (z. B.
eine Athylthio- oder Benzylthiogruppe), eine Dialkylaminogruppe (z. B. eine N-pyrrolidylgruppe), eine Alkylendioxygruppe (z. B. eine Athylendioxy,gruppe) oder eine Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygnippe sein.
Die im Ring A oder B vorhandene Ungesättigtheit, die mit der Gruppe X derart verbunden ist, dass sie eine Atomanordnung bildet, wodurch die die Anordnung enthaltende Verbindung durch die Säurehydrolyse in ein 4,5-Athylen-3-Keton umgesetzt wird, kann aus einer einzigen Doppelbindung bestehen, die in der 5-Stellung endet (so dass sie sich in der 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung befindet). Die Ungesättigtheit kann auch in Form zweier Doppelbindungen auftreten, wovon eine in der 3-Stellung endet (so dass sie sich in der 2ss3- oder 3,4-Stellung befindet) und die andere in der 5-Stellung; solche Doppelbindungen können konjugiert oder nicht konjugiert sein.
Die Verbindungen mit einer Doppelbindung sind jene, in welchen zwei Heteroatome an den Kohlenstoff in der 3-Stellung angeschlossen sind und durch 3-Ketale, 3-Merkaptale und 3-Hemithioketale dargestellt, wobei sie alle Derivate eines 3-Ketons sind. Die Verbindungen mit zwei Doppelbindungen sind jene, die nur ein Heteroatom aufweisen, das an das Kohlenstoffatom in der 3 Stellung angeschlossen ist, wobei sie durch Enoläther, Enolthioäther und Tertiäraminoverbindungen dargestellt sind, welche Derivate der Enolform des 3-Ketons sind.
Typische Anordnungen der Ungesättigtheit und der Gruppe X sind in den folgenden Mischungen vorhanden: 3-Alkoxy-3,5- und -3,5(10)-diene (Enoläther der 4,5 äthylen-3 -Ketone), 3-Alkoxy-2,5(10)-diene (Enoläther der 5,1 0-Äthylen-3 -Ketone), 3-Acyloxy-3,5-diene (Enolester der 4,5-Athylenketone), 3,3 -Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (Alkylenl;etale der 4,5-Äthylen-3 -Ketone), 3 ,3-Alkylendioxy-5 (1 0)-ene (Alkylenketale der 5,10 Athylen-3-Ketone) und 3-Tertiär- Alkylamino-3,5(6)- diene (tertiäre Amine der 4,5-Äthylen-3 -Ketone).
Besonders wichtig sind die Derivate, bei welchen X eine Alkoxygruppe (z. B. Methoxy) ist und der Ring A Doppelbindungen in den 2,3- und 5,10-Stellungen hat und bei welchen X eine Äthylendioxygruppe ist und die Ringe A und B entweder in der 5,6- oder in der 5,10 Stellung eine Doppelbindung aufweisen, sowie jene, bei welchen X eine Alkoxygruppe ist und die Ringe A und B Doppelbindungen in den 3,4- und 5,6- oder 5,10-Stellungen haben.
Die Hydrolyse eines Steroidketonderivats der Formel II zu einem Steroidketon der Formel I kann durchgeführt werden, indem das Ausgangsmaterial mit einer Säure und Wasser bei geeigneter Temperatur in Kontakt gebracht wird. Die hydrolysierte Verbindung ist vorzugsweise ein 3-Alkoxy-2,5(10)-dien. Enthält das Ausgangsmaterial eine Doppelbindung in der 5,10-Stellung, können ssy-ungesättigte Ketone (Gon-5(10)-en-3-one) erfindungsgemäss unter gelinden Hydrolysierungsbedingungen, wie z. B. mit einer wässrigen Alkoholoxalsäure bei 300 C und darunter, erhalten werden; unter stärkeren Säurebedingungen, wie z. B. bei Verwendung von 6n wässriger Salzsäure bei Zimmertemperatur, wird die Isomerisation in die ass-ungesättigten Ketone (Gon-4-en-3one) erleichtert, und das erhaltene Produkt ist ein konjugiertes.
Enthält das Ausgangsmaterial keine Doppelbindung in der 5,10-Stellung, findet die Hydrolyse unter Bildung des Ketons mit konjugierter Doppelbindung statt. In einigen Fällen, in welchen z. B. X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolysereaktion durch Verwendung einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd, in wässrigem Methanol durchgeführt werden. In vielen Fällen ist eine Hydrolyse mit Wasser unnötig und lediglich ein hydroxylhaltiges Mittel, z. B. ein Alkohol oder eine Karbonsäure, erforderlich.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Steroidketone mit einer Doppelbindung in der 4,5-Stellung können auch durch die Isomerisation der entsprechenden Verbindungen mit einer Doppelbindung in der 5,10-Stellung erhalten werden. Diese Isomerisation kann unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wie z. B. bei Verwendung von wässrigem alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur oder von Natriumalkoxyd in einem Alkohol bei 600 C. Starke Säurebedingungen, wie z. B. Erhitzung in Methanol mit konzentrierter Salzsäure, können ebenso genutzt werden. Unter solchen Bedingungen kann eine Entfernung von labilen Gruppen OR3 erfolgen, z. B. einer Tetrahydro pyranylgrappe. Die Isomerisierung findet mit dem Auftreten des Wasserstoffatoms in der 10-Stellung, und zwar anti zum Atom in der 9-Stellung, statt.
Die Steroide der Formel I, in denen OR3 eine Hydr oxylgruppe ist, können zur Herstellung entsprechender Steroide verwendet werden, in denen OR3 eine Ather- gruppe ist, indem man sie in der 17- oder 17cr-Stellung veräthert, z. B. durch Umsetzung mit 2,3-Dyhydropyran, um Tetrahydropyranyläther zu ergeben. Ein 3-Acyloxy3,5-dien mit der Struktur II, worin OR3 eine Acyloxygruppe ist, kann durch Acylierung eines 4,5-Athylen-3- Ketons mit der Struktur I, worin OR3 Hydroxyl ist, erhalten werden, um ein 3,17-Diacylgona-3,5-dien zu ergeben, und zwar vorzugsweise mit anschliessender Hydrolyse der 3-Enolacylatgruppe, um Gon-4-en-3-on mit der Struktur I zu ergeben, worin R3 eine Acyloxygruppe ist.
Die Steroidketone der Formel I können als Ausgangsstoffe für die Herstellung entsprechender Steroidalkohole dienen, indem man die 3-Ketogruppe reduziert, z. B. mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminium-tri-t-butoxidhydrid. Das Produkt der Reduktion kann man in der 3-Stellung acylieren, z. B. acetylieren, wobei man die entsprechende 3-Acyloxyverbindung erhält, unter Verwendung geeigneter Methoden zur Veresterung einer sekundären Karbinolgruppe. Gelinde Bedingungen zur Veresterung der eine tertiäre Karbinolgruppe enthaltenden Verbindungen sollen zur Vermeidung der Dehydrierung der 17- oder 1 7a-Karbinol- gruppe gewählt werden. Solche Steroidalkohoie und Ester sind in der belgischen Patentschrift Nr. 651 797 beschrieben.
Bei den obigen Strukturen I und II sind die 13ssund 1 3a-Verbindungen nicht einzeln unterschieden, da im Produkt einer Totalsynthese, welche keine elntspre- chende Auflösungsstufe enthält, die 13ss- und 13cc-For- men in äquimolarer Mischung oder racemischer Form vorhanden sind. Das Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren ist vorzugsweise eine gelöste 13ss-Enantiomersubstanz. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der Enantiomersubstanzen mit der 13ss-Alkylgruppe in der Anwesenheit oder Abwesenheit ihrer 13a-Enantiomerbestandteile, so dass die Erfindung die Herstellung der gelösten 13ss-Äthylverbindun- gen und der 13ss-Formen in Mischung mit den entsprechenden 13a-Formen und insbesondere der racemischen Mischungen umfasst.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können entweder als Arzneimittel mit progestationaler und pituitär-gonadotroper Hemmwirkung oder mit anderen wertvollen steroidalen Hormoneigenschaften oder als Ausgangsstoffe für solche Arzneimittel Verwendung finden. Es wurde gefunden, dass die Eigenschaften der Arzneistoffverbindungen jenen der entsprechenden Verbindungen mit einer 1 3ss-Methylgruppe im allgemeinen überlegen sind oder sich davon unterscheiden. Darüberhinaus ist der Unterschied zwischen den erfindungsgemässen Produkten hinsichtlich ihrer Eigenschaften und den entsprechenden 13ss-Methylverbindungen nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ.
Im besonderen wurde beobachtet, dass Homologation mit einem zusätzlichen Kohlenstoffatom in der 18-Stellung (eine 1 3ss-Äthylgruppe ergebend) im allgemeinen zu einer Beibehaltung bzw. Verbesserung der wertvollen Eigenschaften der entsprechenden 1 3ss-Methylverbindun- gen führt. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte mit n-Propyl oder n-Butyl in der 13ss-Stellung geringere Potenz. Jedoch sind sie noch immer wertvoll, weil sie getrennte Wirkungen zeigen, die sich von denen der entsprechenden 13ss-Methylverbin- dungen unterscheiden.
Progestationale Wirkung
Die Messung der progestationalen Wirkung durch die Clauberg-Methode nach Elton und Edgren, Endocrinology, 1958, 63, 464, zeitigte folgende Ergebnisse:
Potenz Progesteron 100 17a-Chloräthinylgon-5(10)-en-17ss-ol-3-on- (+)-l3ss-Äthyl 100 17a-Chloräthinylgon-4-en- 17ss-ol-3-on (+)-13ss-Methyl . 300 (i)-13ss-Äthyl 1000 (1 )-13ss-n-Propyl 100 (rI)-13P-I.thyl-D-homo 400 (die 17aa-Verbindung)
Die als Vergleich angegebene (+)-13ss-Methylverbindung ist eines der stärksten, bisher bekannten progestationalen Mittel. Die Potenz der 13ss-Athylverbin- dungen ist bemerkenswert, insbesondere da die aktiven (+)-Enantiomersubstanzen eine entsprechend höhere Wirkung haben.
Pituitär-gonadotrope Hemmwirkung
Bei einem Versuch zur Messung der Pituitärhemmwirkung wurde von erwachsenen weiblichen Ratten einseitig der Eierstock entfernt, worauf sie 14 Tage lang täglich mit der Versuchsverbindung behandelt wurden.
Bei der am 15. Tag erfolgten Sektion wurde der verbliebene (der linke) Eierstock entfernt und gewogen. Bei einseitiger Kastration entfällt teilweise die Eierstocksekretion des hypothalamischen Pituitärsystems, was an der Ergänzungshypertrophie des verbliebenen Eierstocks gemessen wird. Aktive Verbindungen verhindern diese Hypertrophie, wahrscheinlich durch Hemmung der gonadotropen Sekretion.
Nachstehend die Versuchergebnisse:
Potenz 17α-Chloräthinylgon-4-en-17ss-ol-3-on (+)-13ss-Methyl . . . . . . . . . 100 ( + )-13ss-Äthyl 260: ( + )-13ss-Sithyl-D-homo 150 17α-Chloräthinylgon-5(10)en-17ss-ol-3-on (+)-13ss-Äthyl 225
Die (+ )- 13 ss-Methylverbindung wird als Vergleichsstandard verwendet, wobei die Ergebnisse die bemerkenswert erhöhte Potenz der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeigen, insbesondere in bezug auf die Tatsache, dass die geprüften Stoffe racemisch sind.
Oestroge-antagonistische Wirkung
Die oestrogen-antagonistische Potenz, die nach Edgren, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1960, 105, 252, an der Maus beim Vaginalschmierversuch gemessen wurde, ergab:
Potenz Progesteron 100 17cc-Chloräthinylgon-4-en- 17,-ol-3 -on (+)-13ss-Methyl 6600 (#)-13ss-Äthy]. . . . . . 10800 (3)-13ss-Äthyl-D-homo . . . . . 200 (die 1 7aa-Verbindung)
Die erfindungsgemässen Ketone mit einer 5,10 Äthylenbindung sind auch als chemische Zwischensul > stanzen zur Herstellung der entsprechenden 4,9(10)-dien- 3-one wertvoll, wie in der belgischen Patentschrift Nummer 651 798 beschrieben ist.
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in C angegeben sind, sich die lnfrarotabsorptionsangaben (IR) auf die in cm 1 angegebenen Maximumstellen und die Ultra- violettabsorptionsangaben (UV) auf die in zu angegebenen Maximum stellen beziehen, wobei die in Klammern gesetzten Zahlen die molekularen Abtötenskoeffizienten bei diesen Wellenlängen bedeuten. Die Beispiele 3, 11 und 13 veranschaulichen die Herstellung von Ausgangsstoffen.
Beispiel 1 (#)-13ss-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17-one (8 g) wurde unter Rühren dem Lithiumchloracetylid (das aus 5,53 g Lithiummethyl und 16,9 g Cis-1,2-dichlor- äthylen hergestellt wurde) in Äther (100 cm ) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und das Produkt durch Ather isoliert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit heissem Methanol pulverisiert, gekühlt und der kristallinische Feststoff als Roh-(+)-17a-chlor- äthinyl-13ss-äthyl-3-methoxygona-2,5(10) - dien - 17ss - ol (4,5 g) abfiltriert; IR: 3390, 2200, 1695, 1670.
Beispiel 2 (#)-3-Methoxy-13ss-n-propylgona-2,5(10)-dien-17- on (8 g) wurde unter Rühren dem Lithiumchloracetylid (das aus 5,53 g Lithiummethyl und 16,9 g Cis-dichlor äthylen hergestellt war) in Äther (300 cm3) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt und unter Verwendung eines Bades bei -700 gekühlt, worauf gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (50 cm3) tropfenweise zugegeben wurde und Wasser beigefügt (200 cm3), wonach die Mischung auf Zimmertemperatur ansteigen konnte.
Die Ätherschicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, worauf der Rest aus dem Methanol rekristallisiert wurde, um (#)-17α-Chloräthi- nyl-3-methoxy-13ss-n-propylgona-2,5(10) - dien - 17ss - ol (2,5 g), m. p. 110-6 zu ergeben; IR: 2200, 1685, 1660.
Beispiel 3
Cis-dichloräthylen (11 g) wurde während einer Stunde dem Lithiummethyl (94,6 g) in Äther (300 cm3) zugegeben, worauf eine Äthersuspension (200 cm3) von (i )-13ss Athyl-D-homo-3-methoxygona - 2,5(10) -dien- 17α-on (12 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren beigefügt wurde. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt, worauf gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (250 cm3) tropfenweise zugegeben wurde.
Die abgetrennte Ätherschicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft; die Pulverisierung des kristallinischen Restes mit siedendem Methanol (100 cm3) ergab (:1:)- 17aα-Chloräthinyl-13ss-äthyl-D-homo-3- methoxygona2,5(10)-dien-17ass-ol (13 g), maximale Stelle 120-6 (Zersetzung), IR: 3340, 2200, 1695, 1670.
Beispiel 4 (#)-17α-Ghloräthinyl-13ss-äthyl-3-methoxygona-2,5 (10)-dien-17ss-ol (2,5 g) wurde einer Mischung aus Methanol (100 cm3), Dioxan (200 cm3) und Oxalsäure (das Dihydrat, 2 g) zugegeben und die Mischung 2 Stunden gerührt, worauf Wasser beigefügt wurde und das Produkt durch Äther isoliert. Die aufeinanderfolgende Kristallisierung aus einer Mischung von Athylazetat und Hexan und aus Azetonitril ergab (+ )-17a-Chloräthinyl- 13ss-äthylgon-5(10)-en-17ss-ol-3-on (1,9 g), m. St.
1104a; IR: 3390, 2200, 1710. Durch Rekristallisierung einer Probe zur Analyse aus einer Mischung von Äther und Hexan stieg der Schmelzpunkt auf 115-20 ; (Ergebnis: C 73,2, H 8,0, C1 9,7, C IH27OoCl; erfordert: C 72,8, H 7,85, Cl 10,2%).
Beispiel 5 Oxalsäure (das Dihydrat, 1,2 g) in Wasser (10 cm3) wurde unter Rühren dem (+)-17a-Chloräthinyl-3- methoxy-13ss-n-propylgona-2,5(10)-dien-17ss-ol (1,0 g) in Isopropylalkohol (150 cm3) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und das Fällungsprodukt abfiltriert und als Roh-( t )-17a - Chloräthinyl-13ss-n-propylgon - 5(10)-en17ss-ol-3-one getrocknet; m.
St. 145-500. Das Produkt wurde durch Lösen eines Teiles in Benzol gereinigt mit anschliessender Chromatographie auf Silikagel; die Behandlung mit einer Mischung aus Benzol und Äther und die nachfolgende Beseitigung des Lösungsmittels sowie die Rekristallisierung aus einer Mischung von Äther und Hexan ergab die reine Verbindung (0,35 g), m. St.
174-60; IR: 3470, 2210, 1715; (Ergebnis: C 73,5, H 8,4, CH80O2Cl erfordert: C 73,2, H 8,1 %).
Beispiel 6 ( + ) - 17aa- Chloräthinyl-13ss-äthyl-D-homo-3-meth- oxygona-2,5(10)-dien-17αss-ol (2,5 g) in Tetrahydrofuran (20 cm3) wurde dem Methanol (80 cm3) mit Wasser (10 cm3) und Oxalsäuremonohydrat (1,75 g) zugegeben. Ein Feststoff wurde beinahe sofort gefällt; eine weitere Menge Tetrahydrofuran (20 cm3) wurde zugegeben und die Mischung unter Stickstoff 45 Minuten gerührt. Die erhaltene klare Lösung wurde in Salzwasser gegossen und das Produkt durch Äther isoliert und aus einer Mischung aus Athylazetat und Hexan rekristallisiert, um (#)-17aα-Chloräthinyl-13ss-äthyl-D-homogon- 5(10)-en-17ass-ol-3-on (1,4 g) zu ergeben; m.
St. 150 bis 40; IR: 3480, 2210, 1715.
Beispiel 7
Roh-( + )-17α-Chloräthinyl-13ss-äthyl-3-methoxygona- 2,5(10)-dien-17ss-ol (3 g, wie in Beispiel 1 erhalten) wurde in Methanol (36 cm3) mit 1 1n Salzsäure (2,4 cm3) und Wasser (1,6 cm3) 30 Minuten gerührt, worauf Wasser zugegeben wurde und das Produkt durch Ather isoliert und in Benzol gereinigt, mit anschliessender Chromatographie der erhaltenen Lösung auf neutrales Aluminium; die Behandlung mit Äther und die Rekristallisierung des abgetrennten Produkts aus einer Mischung von Äthylazetat und Hexan ergab (+)-17ceChloräthi- nyl-13ss-äthylgon-4-en-17ss-ol-3-on (1 g), m. St. 183 bis 40 (Zersetzung) nach vorherigem Schmelzen bei 152 bis 40 mit Wiederverfestigung.
Die durch die Rekristallisierung des der Chromatographie unterworfenen Materials aus einer Mischung von Methanol und Wasser (3 Votum- teile:1) erhaltenen Proben ergaben: m. St. 187 bis 900 (Zersetzung); UV: 240 (16 800); IR: 3280, 2200, 1655; (Ergebnis: C 72,7, H 7,8, C1 10,2. ColH2702Cl erfordert: C 72,7, H 7,8, C1 10,2%).
Beispiel 8 Roh-(#)-17α-Chloräthinyl-13ss-n-propyl-3-methoxy- gona-2,5(10)-dien-17ss-ol (5,5 g, wie im Beispiel 2) wurde in Methanol (90 cm3), das Isopropylalkohol (10 cm8) und Wasser (4 cm8) enthielt, mit 1 1n Salzsäure (6 cm3) 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt durch Äther isoliert und in Benzol gereinigt, worauf die erhaltene Lösung auf Walkerde, die aktiviert war, der Chromatographie unterworfen wurde.
Nach Behand- lung mit Benzol mit einer kleinen Menge Äther und Trennung des Produktes und Rekristallisierung aus einer Mischung aus Äthylazetat und Hexan wurde (t )-17a Chloräthinyl-13ss-n-propylgon-4-en-17ss-ol-3-on (1,1 g), m. St. 179-81 , erhalten; UV: 240 (16900); IR 3460,
2200, 1670; (Ergebnis: C 73,5, H 8,2, C1 9,9.
C%H.i9O2Cl erfordert: C 73,2, H 8,1, C1 9,8 S).
Beispiel 9
Es wurde eine Suspension aus (#)-17aα-Chloräthi- nyl-13ss-äthyl-D-homo-3-methoxygona-2,5(103-dien-17 ss- ol (13 g) in Methanol (180 cm3) hergestellt, das Tetrahydrofuran (15 cm3), Dioxan (15 cm8), Wasser (8 cm3) und konzentrierte Salzsäure (12 cm3) enthielt, worauf die Mischung 45 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde.
Die erhaltene klare Lösung wurde in Salzwasser gegossen und das Produkt durch Äther isoliert; die Rekristallisierung aus einer Mischung aus Athylazetat und Hexan ergab ( + 17aα-Chloräthinyl-13ss-äthyl-D-homogon-4-en 17ass-ol-3-one (7,4 g), m. St. 204-6 ; UV: 240 (16 800); IR: 3450, 2215, 1670; (Ergebnis: C 73,5, H 8,1, Cl 9,6.
Cq2HPsO2Cl erfordert: C 73,2, H 8,1, C1 9,8 S).
Beispiel 10 ( + 7α-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-17ss-ol-3-on (0,5 g) wurde dem 2,3-Dihydropyran (5cm3) mit Benzol (0,8 cm8) und Toluol-p-Sulfonsäuremonohydrat (0,014 g) zugegeben, worauf die Mischung auf den Siedepunkt erhitzt wurde, wobei diese Temperatur so lange aufrechterhalten wurde, bis die Lösung vollständig geworden war, wonach die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und 16 Stunden gehalten wurde und dann mit Äther verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbikarbonat gewaschen und mit Wasser und Salzwasser behandelt. Die Verdampfung der getrockneten Lösung und die Kristallisierung des Rückstandes aus Hexan ergab ( + )-17ce-Chloräthinyl-13ss-äthyl-17ss-(2'-tetrahydro- pyranyloxy)-gon-4-en-3-on (0,36 g), m.
St. 125-310; (Ergebnis: C 72,4, H 8,1, C1 8,2. C;sHr O3Cl erfordert: C 72,45, H 8,2, C1 8,2%).
Beispiel 11 ( + )-17α-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-17ss - ol - 3 - on (3,0 g), Azetylanhydrid (48 cm3), Azetylchlorid (24 cm3) und Pyridin (2,4 cm3) wurden zusammen unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Der restliche Acylierungsmittelteil und das Lösungsmittel wurden unter herabgesetztem Druck verdampft und der Rest zwischen Wasser und einer Mischung aus Benzol und Ather geteilt; die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab rohes kristallinisches (#)-17α-Chlor- äthinyl-3,17ss-diacetoxy- 13ss-äthylgona-3,5-dien. Eine Probe ergab nach Pulverisierung mit kaltem Äther und Abfiltrieren und Waschen mit Hexan: m. St. 177-80 ; IR: 2220, 1755, 1740, 1670; UV: 236 (18 800).
Beispiel 12
Eine 2 %ige Lösung aus kaustischer Pottasche in Methanol (200 cm3) wurde(+ )-17a-Chloräthinyl-3, 17/3- diacetoxy-13ss-äthylgona-3,5-dien (etwa 2,5 g), das in Methanol (70 cm3) und Tetrahydrofuran (70 cm3) unter Stickstoff gelöst und bis auf 0 abgekühlt war, zugegeben und die Mischung bei 0 eine Stunde gerührt, worauf die Lösung in Salzwasser gegossen und die erhaltene Suspension mit 10%iger wässriger Salzsäure gesäuert, das Produkt durch Äther isoliert und in Benzol gebracht wurde, das eine kleine Menge leichten Petroleums enthielt, worauf die Lösung durch neutrales Aluminium abc filtriert wurde.
Die Verdampfung des Lösungsmittels und die Rekristallisierung aus einer Mischung aus Äther und Hexan ergab (#)-17ss-Acetoxy-17α-chloräthinyl-13ss- äthylgon-4-en-3-on (1,27 g), m. St. 185-7 ; IR: 2215, 1740, 1670; UV: 240 (16900); (Ergebnis: C 71,0, H 7,7. C23H2903CI erfordert: C 71,0, H 7,5 S).
Beispiel 13
Eine Mischung aus (1 )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl- gon-4-en-1 7ss-ol-3 -on (3,0 g), n-Heptananhydrid (50 cm3), Pyridin (2,4 cm3) und n-Heptanoylchlorid (25 cm ) wurde bei 1000 314 Stunden lang erhitzt und dann gekühlt; festes Pyridinsalz wurde abfiltriert und das restliche Acylierungsmittel und Pyridin bei 0,5 mm destilliert, was (#)-17α-Chloräthinyl-3,17ss-diheptanoyloxy- 13p-äthylgona-3,5-dien ergab (3,7 g), wovon ein kleiner Teil als wachsartiger Feststoff auf dem Methanol kristallisiert wurde; m. St. 56-650; IR: 2880, 2220, 1735.
Beispiel 14
Eine 2 %ige Lösung aus kaustischer Pottasche in Methanol (120 cm3) wurde (#)-17α-Chloräthinyl-3,17ss- diheptanoyloxy-13ss-äthylgona-3,5-dien (3,5 g), das in Methanol (360 cm3) unter Stickstoff gelöst und bis auf 0 gekühlt war, zugegeben und die Mischung bei 0 zwei Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in gesättigtes Salzwasser gegossen und das Produkt durch Ather als gummiartiger Stoff isoliert, der in Benzol gebracht wurde, das eine kleine Menge Äther enthielt, und durch neutrales Aluminium abfiltriert, worauf (+)-17a Chloräthinyl-13ss-äthyl-17ss-heptanoyl-oxygon-4-en-3 -on als nicht kristallisierbarer Gummi isoliert (3,7 g).
Beispiel 15
Natriumborhydrid (2 g) wurde (+)-17a-Chlor- äthinyl-13ss-äthylgon-4-en-17ss-ol-3-on (5 g) in Athanol unter Rühren zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden gerührt. Nach Säuerung mit wässriger Azetylsäure wurde Wasser zugegeben und das Produkt durch Äther isoliert, um (+)-17α-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4- en-3,17ss-diol (5 g) als amorphes Pulver zu ergeben, wovon man annimmt, dass es eine Mischung aus 3 a- und 3ss-Formen ist; IR: 3340, 220; (Ergebnis: C1 9,4, C21H28BO2Cl erfordert: C1 9,4%).
Beispiel 16
Lithiumaluminiumtri-tert.-butoxydhydrid (2,2 g) wurde (#)-17α-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on (2,2 g) in Tetrahydrofuran (100 cm3), das in einem Eisbad gekühlt war, zugegeben, worauf die Reaktionsmischung unter Kühlung 2 Stunden lang gerührt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen wurde. Wasser und Salzsäure wurden zugegeben und das Produkt durch Äther isoliert. Der erhaltene gummiartige Stoff wurde aus Äther und leichtem Petroleum kristallisiert und ergab (t )-1 )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-3ss,17ss- diol (0,8 g), m. St. 120-4 .
Beispiel 17
Lithium aluminiumtri-tert. -butoxydhydrid (0,5 g) wurde (t ) - 1 7ss-Acetoxy- 17 a-chloräthinyl- 1 3ss-äthylgon- 4-en-3-on (0,5 g) in Tetrahydrofuran (20 cm3) zugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht bei Zimmer temperatur gestanden hat, wurde Wasser (1 cm3) zugegeben und die Feststoffe der Suspension abfiltriert. Die Verdampfung des Filtrats ergab (1 )-17ss-Acetoxy-17a- chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-3ss-ol in Form von Gummi (0,45 g); IR: 3390, 2225, 1740.