Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- und 17a-Halogenalkinylgruppen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- und 17a-Halogenal- kinylgruppen, der Formel I
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worin jedes R entweder Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe; R1 eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlen stoffatomen;
R2 eine zu Rl in trans-Stellung stehende Halogenalk-l-inylgruppe; 0R3 eine Hydroxyl-, Äther- oder Acyloxygruppe; und Q die Methylen- oder Äthylen gruppe bedeuten, wobei die Substituenten an den Ter tiärkohlenstoffatomen im Ring C in der trans-anti-trans- Stellung stehen und der Ring A eine in der 5-Stellung endende Doppelbindung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Ketosteroid der Formel II
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an der Carbonylgruppe reduziert.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können zur Herstellung der entsprechenden 3-Acyloxy-Verbindungen verwendet werden, indem man sie durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel acy- liert, z. B. acetyliert.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II ist in der belgischen Patentschrift Nr. 651797 be schrieben.
Die in der vorliegenden Beschreibung in weitem Sinn verwendete Bezeichnung Alkylgruppe umfasst sowohl substituierte als auch nicht substituierte Alkylgruppen. So kann eine Alkylgruppe eine direkte oder eine ver zweigte Kettengruppe mit oder ohne Substituent darstel len; sie schliesst eine substituierte Alkylgruppe mit der aliphatischen Eigenschaft einer Alkylgruppe ein. Ist eine R-Gruppe eine Alkylgruppe, hat sie vorzugsweise weni ger als 6 Kohlenstoffatome: sie kann z. B. die Methyl- oder Äthylgruppe sein.
R1 ist vorzugsweise eine nicht substituierte Alkyl gruppe und hat vorzugsweise auch nicht mehr als 6 Koh lenstoffatome. R1 kann z. B. eine Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sein. R2 ist eine Halogenalkinylgruppe, wobei ihre Acetylenbindung am Kohlenstoffatom dem Steroidring D am nächsten ist: R2 enthält vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome. Die Halogenalkinyl- gruppen umfassen z. B. Chloräthinyl-(CIC-C-), Brom- äthinyl-, Fluoräthinyl- und Trifluormethyläthinylgrup- pen. 0R3 kann Hydroxyl, eine Äthergruppe, z. B. eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe, z.
B. eine Acetyloxy- oder n-Hep- tanoyloxygruppe sein und weist vorzugsweise weniger als 20 Kohlenstoffatome auf.
Besonders wertvoll sind jene Verbindungen, bei wel chen jedes R Wasserstoff oder nur eine R-Gruppe im Molekül eine Alkylgruppe und zwar die Methylgruppe ist, und jene, bei welchen R1- die Äthylgruppe, R2 eine Chloräthinylgruppe, 0R3 Hydroxyl ist oder die aus ihnen hergestellten Verbindungen, in denen sich in 3-Stellung eine Acetyloxygruppe befindet.
Man kann ein Steroid der Formel I, worin 0R3 eine Hydroxygruppe ist, in der 17- oder 17a-Stellung veräthern, um eine Steroid zu ergeben, worin 0R3 eine Äthergruppe ist. So kann man z. B. durch Umset zung mit 2,3-Dihydropyran einen Tetrahydropyranyl- äther erhalten.
Die Reduktion eines Steroidketons der Formel II zu einem Steroidalkohol der Struktur I kann durch Verwen dung eines Reagens durchgeführt werden, das zur Re duktion einer Carbonylgruppe, wie z. B. Natriumborhy- drid od. Lithiumaluminiumtri-tert.butoxydhydrid, geeig net ist.
Das Produkt dieser Reduktion kann dann in der 3-Stellung acyliert werden, unter Anwendung geeigneter Methoden zur Veresterung einer sekundären Carbinol- gruppe. Zur Vermeidung der Dehydrierung der 17-Car- binolgruppe soll die Veresterung der eine tertiäre Carbi- nolgruppe enthaltenden Verbindungen unter schonenden Bedingungen durchgeführt werden.
Bei den obigen Formeln I und II sind die 13:p- und 13x-Verbindungen nicht einzeln unterscheidbar, da im Produkt einer Totalsynthese, welche keine entsprechende Auflösungsstufe enthielt, die 13ss- und 13a-Formen in äquimolekularer Mischung oder racemischer Form vor handen sind. Das Ausgangsmaterial für das erfindungs- gemässe Verfahren ist vorzugsweise das 13ss-Enantiomer.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der Enantiomere mit der 13ss-Alkylgruppe in der Anwesen heit oder Abwesenheit ihrer 13x-Alkylenantiomere, so dass die Erfindung die Herstellung der 13ss-Äthylverbin- dungen und der 13ss-Formen in Mischung mit den ent sprechenden 13a-Formen und insbesondere der racemi- schen Mischungen umfasst.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können entweder als Arzneistoffe mit progestationaler und pi- tuitär-gonadotroper Hemmwirkung oder mit anderen wertvollen steroidalen Hormoneigenschaften oder als Zwischenprodukte für solche Arzneistoffe Verwendung finden. Es wurde gefunden, dass die Eigenschaften der Arzneistoffverbindungen jenen der entsprechenden Ver bindungen mit einer 13ss-Methylgruppe im allgemeinen überlegen sind oder sich davon unterscheiden. Darüber hinaus ist der Unterschied zwischen den erfindungsge- mäss erhaltenen Produkten hinsichtlich ihrer Eigenschaf ten und den entsprechenden 13ss-Methylverbindungen nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ.
Im besonderen wurde beobachtet, dass Homologation mit einem zusätzlichen Kohlenstoffatom in der 18-Stelle (eine 13ss-Äthylgruppe ergebend) im allgemeinen zu einer Beibehaltung bzw. Verbesserung der wertvollen Eigen- schaften der entsprechenden 13ss-Methylverbindungen führt. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäss er haltenen Produkte mit n-Propyl oder n-Butyl in der 13ss-Stellung geringere Potenz, jedoch sind sie noch immer wertvoll, well sie getrennte Wirkungen zeigen, die sich von denen der entsprechenden 13ss-Methylverbin- dungen unterscheiden.
Progestationale Wirkung Die Messung der progestationalen Wirkung durch die Chlauberg-Methode nach Elton und Edgren, Endocrino- logy, 1958, 63, 464, zeitigte folgende Ergebnisse:
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<I><U>Potenz</U></I>
<tb> Progesteron <SEP> 100
<tb> (+)-17x-Chloräthinyl-13ss-methyl-gon-4-en -17p-ol-3-on <SEP> 300
<tb> ( <SEP> )-3-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon -4-en-17ss-ol <SEP> 1500 Die als Vergleich angegebene (-+-)-13ss-Methylverbin- dung ist eines der stärksten, bisher bekannten progesta- tionalen Mittel.
Die Potenz der 13ss-Äthylverbindung ist bemerkenswert, insbesondere als das aktive (+)-Enan- tiomer eine entsprechend höhere Wirkung hat.
Pituitär-gonadotrope Hemmwirkung Bei einem Versuch zur Messung der Pituitärhemm- wirkung wurde von erwachsenen weiblichen Ratten ein seitig der Eierstock entfernt, worauf sie 14 Tage lang täglich mit der Versuchsverbindung behandelt wurden. Bei der am 15. Tag erfolgten Sektion wurde der verblie bene (der linke) Eierstock entfernt und gewogen. Bei ein seitiger Kastration entfällt teilweise die Eierstocksekre tion des hypothalamischen Pituitärsystems, was an der Ergänzungshypertrophie des verbliebenen Eierstocks ge messen wird. Aktive Verbindungen verhindern diese Hy pertrophie wahrscheinlich durch Hemmung der gonado- tropen Sekretion.
Nachstehend die Versuchsergebnisse:
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<I><U>Potenz</U></I>
<tb> (+)-17a-Chloräthinylgon-l3ss-methyl-4-en -17ss-ol-3-on <SEP> 100
<tb> ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl-gon-4-en -3,17ss-diol <SEP> 110
<tb> ( <SEP> )-3ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon -4-en-17ss-ol <SEP> 180 Die (+)-13ss-Methylverbindung wird als Vergleichs standard verwendet, wobei die Ergebnisse die bemer kenswert erhöhte Potenz der neuen Verbindungen zeigen, insbesondere in bezug auf die Tatsache, dass die ange führten Stoffe racemisch sind. Die (+)-Enantiomere sind natürlich wirksamer.
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele er läutert, in welchen die Temperaturen in C angegeben sind, sich die Infrarotabsorptionsangaben (IR) auf die in cm-' angegebenen Maximumstellen und die Ultraviolett absorptionsangaben (UV) auf die in m[, angegebenen Maximumstellen beziehen.
Die Ausgangsstoffe sind in der belgischen Patent schrift Nr.<B>651797</B> beschrieben. <I>Beispiel 1</I> Natriumborhydrid (2 g) wurde unter Rühren zu ( )- -17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl-gon-4-en-17;ss-ol-3-on (5 g) in 250 ccm Äthanol zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden gerührt. Nach Ansäuern mit wässriger Essig säure wurde Wasser zugegeben und das Produkt mittels Äther isoliert.
Man erhält ( )-17a-Chloräthinyl-13ss- -äthylgon-4-en-3,17ss-diol (5 g) als amorphes Pulver, wo von man annimmt, dass es eine Mischung der 3a- und 3ss-Formen ist; IR: 3340, 2200; (Ergebnis: Cl 9,4; C21H28O2C1 erfor dert Cl 9,4%). <I>Beispiel 2</I> Lithiumaluminiumtri-tert.butoxydhydrid (2,2g) wurde zu ( ) -17a - Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-17ss-ol-3-on (2,2 g) in 100 ccm Tetrahydröfuran, das in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben, worauf die Reaktionsmischung unter Kühlung 2 Stunden lang gerührt und bei Zimmer temperatur über Nacht stehen gelassen wurde. Wasser und Salzsäure wurden zugegeben und das Produkt mit tels Äther isoliert.
Der erhaltene harzartige Stoff wurde aus Äther und Leichtöl kristallisiert und ergab ( )-17a- -Chloräthinyl-13p-äthylgon-4-en-3;ss,17ss-diol (0,8 g). Smp. 120 bis 1240 C. <I>Beispiel 3</I> Lithiumaluminiumtri-tert.butoxydhydrid (0,5 g) wurde zu ( )-17ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en- -3-on (0,5 g) 20 ccm in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach dem die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur ge lassen worden war, wurde 1 ccm Wasser zugegeben und die suspendierten Feststoffe abfiltriert. Die Verdampfung des Filtrats ergab ( )-17ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl- -13ss-äthylgon-4-en-3ss-ol in Form eines Harzes (0,45g). IR: 3390, 2225, 1740.
<I>Beispiel 4</I> ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl-17ss-heptanoyloxygon- -4-en-3-on (0,59 g) wurde in 25 ccm Methanol gelöst und ein Überschuss an Natriumborhydrid zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde eine 50%ige wässrige Essigsäure (10 ccm) zugegeben, die Mischung in Salzwasser gegossen und das Produkt unter Verwendung von Äther isoliert, worauf man ( )-17x- -Chloräthinyl-13ss-äthyl-17,ss-heptanoyloxygon -4-en-3-o1 (0,5 g) erhielt. IR: 3380, 2565, 2530, 2220, 1740,<B>1</B>260.
<I>Beispiel 5</I> 2 g ( ) -17a - Chloräthinyl -13ss - äthylgon-4-en-3,17ss- -diol (das (Produkt nach Beispiel 1) wurde 16 Stunden in 10 ccm Pyridin stehen gelassen, das 15 ccm Essig säureanhydrid enthielt. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure wurde das Produkt durch Äther isoliert und aus wässrigem Methanol rekristallisiert und ergab ( )-3- -Acetoxy -17a - chloräthinyl -13ss - äthylgon - 4 - en -17.ss - o1 (0,9 g). Smp. 154 bis 160 C; IR: 3450, 2205, 1725. (Er gebnis: Cl 9,0; C23H31O3C1 erfordert Cl 9,10J0).
<I>Beispiel 6</I> Das Verfahren nach Beispiel 5 wurde unter Verwen dung des 3ss,17ss-diol nach Beispiel 2 (1,4 g) in 7 ccm Pyridin und 10,5 ccm Essigsäureanhydrid unter Ansäuern mit 2n-Schwefelsäure wiederholt, wobei 3ss-Acetoxy-17ss- -ol (0,8 g) erhalten wurde. Smp. 163 bis 165 C. (Ergeb nis: C 70,6; H 7,9; Cl 9,0; C23H31O3C1 erfordert C 70,8; H 7,75; Cl 9,10J0). <I>Beispiel 7</I> 1 ccm Essigsäureanhydrid wurde zu ( )-17ss-Acet- oxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-3ss-ol (0,45 g) in 20 ccm trockenem Pyridin zugegeben und die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt unter Verwendung von Äther isoliert und aus Äther als ( )-17a-Chloräthi- nyl-3ss,17ss-diacetoxy-13ss-äthylgon-4-en (0,2 g) rekristal- lisiert. Smp. 144 bis 145 C. IR: 2210, 1745, 1730; (Er gebnis C 69,6-, H 7,6; Cl 8,2.
C25H33O4C1 erfordert: C 69,5; H 7,5; Cl 8,20J0). <I>Beispiel 8</I> Acetylchlorid (0,12 g) in 4 ccm Benzol wurde zu ( )- -17a- Chloräthinyl -13ss - äthyl-17ss-heptanoyloxygon-4-en- -3-ol (0,5 g) in 5 ccm Pyridin zugegeben und die Mi schung 20 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde dann in Eis gekühlt, während Wasser zugegeben wurde, worauf die Mischung in Salzwasser gegossen und das Produkt mittels Benzol als ( )-3-Acetoxy-17a-chlor- äthinyl -13ss - äthyl-17ss-heptanoyloxygon-4-en (0,2g) in Form eines Harzes isoliert. IR: 2210, 1740, 1670.
<I>Beispiel 9</I> Bernsteinsäureanhydrid (1,0 g) wurde zu einer klaren Lösung von ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en- -3ss,17ss-diol (0,8 g) in 25 ccm Pyridin zugegeben und die Mischung 3 Tage lang gerührt und dann in Wasser (100 ccm) gegossen. Nach 5minütigem Stehen wurde die Lö sung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Pro dukt unter Verwendung von Äther isoliert und aus einer Mischung aus Aceton und Hexan als 17a-Chloräthinyl- -13ss-äthylgon-4-en-3ss,17ss-diol-3ss-hemisuccinat (0,5g) kristallisiert. Smp. 155 bis 157 C, mit einem Molekül Kristallhexan. IR: 3370, 2200, 1740, 1710. (Ergebnis: C 70,1; H 8,3; C25H33O5C1C6H14 erfordert C 69,7; H 8,9 J0).
Nach Behandlung in Aceton mit Natronbikar bonat wurde es in das Natriumhemisuccinat überführt, welches aus einer Mischung aus Äther und Alkohol re- kristallisiert wurde. Smp. 160 bis 170 C (Zers.). <I>Beispiel 10</I> ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en - 3ss,17ss - diol (1,0 g) wurde zu 1 ccm Pyridin und 1,1 ccm n-Heptan- säureanhydrid zugegeben und die Mischung 24 Stunden stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und 2 Stunden lang gerührt, anschliessend mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und wieder 2 Stunden lang gerührt.
Das Pro dukt wurde unter Verwendung von Äther isoliert und aus Methanol auskristallisiert; man erhielt ( )-17a- -Chloräthinyl -13,ss - äthyl-3:ss-heptanoyloxygon-4-en-17ss-ol (0,65 g). Smp. 142 bis 144 C.