Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- und 17a-Halogenalkinylgruppen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidketonderivaten mit 17- und 17a-Halogenal- kinylgruppen, der Formel I
EMI0001.0002
worin jedes R entweder Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe; R1 eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlen stoffatomen;
R2 eine zu Rl in trans-Stellung stehende Halogenalk-l-inylgruppe; 0R3 eine Hydroxyl-, Äther- oder Acyloxygruppe; und Q die Methylen- oder Äthylen gruppe bedeuten, wobei die Substituenten an den Ter tiärkohlenstoffatomen im Ring C in der trans-anti-trans- Stellung stehen und der Ring A eine in der 5-Stellung endende Doppelbindung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Ketosteroid der Formel II
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an der Carbonylgruppe reduziert.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können zur Herstellung der entsprechenden 3-Acyloxy-Verbindungen verwendet werden, indem man sie durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel acy- liert, z. B. acetyliert.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II ist in der belgischen Patentschrift Nr. 651797 be schrieben.
Die in der vorliegenden Beschreibung in weitem Sinn verwendete Bezeichnung Alkylgruppe umfasst sowohl substituierte als auch nicht substituierte Alkylgruppen. So kann eine Alkylgruppe eine direkte oder eine ver zweigte Kettengruppe mit oder ohne Substituent darstel len; sie schliesst eine substituierte Alkylgruppe mit der aliphatischen Eigenschaft einer Alkylgruppe ein. Ist eine R-Gruppe eine Alkylgruppe, hat sie vorzugsweise weni ger als 6 Kohlenstoffatome: sie kann z. B. die Methyl- oder Äthylgruppe sein.
R1 ist vorzugsweise eine nicht substituierte Alkyl gruppe und hat vorzugsweise auch nicht mehr als 6 Koh lenstoffatome. R1 kann z. B. eine Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe sein. R2 ist eine Halogenalkinylgruppe, wobei ihre Acetylenbindung am Kohlenstoffatom dem Steroidring D am nächsten ist: R2 enthält vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome. Die Halogenalkinyl- gruppen umfassen z. B. Chloräthinyl-(CIC-C-), Brom- äthinyl-, Fluoräthinyl- und Trifluormethyläthinylgrup- pen. 0R3 kann Hydroxyl, eine Äthergruppe, z. B. eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe, z.
B. eine Acetyloxy- oder n-Hep- tanoyloxygruppe sein und weist vorzugsweise weniger als 20 Kohlenstoffatome auf.
Besonders wertvoll sind jene Verbindungen, bei wel chen jedes R Wasserstoff oder nur eine R-Gruppe im Molekül eine Alkylgruppe und zwar die Methylgruppe ist, und jene, bei welchen R1- die Äthylgruppe, R2 eine Chloräthinylgruppe, 0R3 Hydroxyl ist oder die aus ihnen hergestellten Verbindungen, in denen sich in 3-Stellung eine Acetyloxygruppe befindet.
Man kann ein Steroid der Formel I, worin 0R3 eine Hydroxygruppe ist, in der 17- oder 17a-Stellung veräthern, um eine Steroid zu ergeben, worin 0R3 eine Äthergruppe ist. So kann man z. B. durch Umset zung mit 2,3-Dihydropyran einen Tetrahydropyranyl- äther erhalten.
Die Reduktion eines Steroidketons der Formel II zu einem Steroidalkohol der Struktur I kann durch Verwen dung eines Reagens durchgeführt werden, das zur Re duktion einer Carbonylgruppe, wie z. B. Natriumborhy- drid od. Lithiumaluminiumtri-tert.butoxydhydrid, geeig net ist.
Das Produkt dieser Reduktion kann dann in der 3-Stellung acyliert werden, unter Anwendung geeigneter Methoden zur Veresterung einer sekundären Carbinol- gruppe. Zur Vermeidung der Dehydrierung der 17-Car- binolgruppe soll die Veresterung der eine tertiäre Carbi- nolgruppe enthaltenden Verbindungen unter schonenden Bedingungen durchgeführt werden.
Bei den obigen Formeln I und II sind die 13:p- und 13x-Verbindungen nicht einzeln unterscheidbar, da im Produkt einer Totalsynthese, welche keine entsprechende Auflösungsstufe enthielt, die 13ss- und 13a-Formen in äquimolekularer Mischung oder racemischer Form vor handen sind. Das Ausgangsmaterial für das erfindungs- gemässe Verfahren ist vorzugsweise das 13ss-Enantiomer.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der Enantiomere mit der 13ss-Alkylgruppe in der Anwesen heit oder Abwesenheit ihrer 13x-Alkylenantiomere, so dass die Erfindung die Herstellung der 13ss-Äthylverbin- dungen und der 13ss-Formen in Mischung mit den ent sprechenden 13a-Formen und insbesondere der racemi- schen Mischungen umfasst.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können entweder als Arzneistoffe mit progestationaler und pi- tuitär-gonadotroper Hemmwirkung oder mit anderen wertvollen steroidalen Hormoneigenschaften oder als Zwischenprodukte für solche Arzneistoffe Verwendung finden. Es wurde gefunden, dass die Eigenschaften der Arzneistoffverbindungen jenen der entsprechenden Ver bindungen mit einer 13ss-Methylgruppe im allgemeinen überlegen sind oder sich davon unterscheiden. Darüber hinaus ist der Unterschied zwischen den erfindungsge- mäss erhaltenen Produkten hinsichtlich ihrer Eigenschaf ten und den entsprechenden 13ss-Methylverbindungen nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ.
Im besonderen wurde beobachtet, dass Homologation mit einem zusätzlichen Kohlenstoffatom in der 18-Stelle (eine 13ss-Äthylgruppe ergebend) im allgemeinen zu einer Beibehaltung bzw. Verbesserung der wertvollen Eigen- schaften der entsprechenden 13ss-Methylverbindungen führt. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäss er haltenen Produkte mit n-Propyl oder n-Butyl in der 13ss-Stellung geringere Potenz, jedoch sind sie noch immer wertvoll, well sie getrennte Wirkungen zeigen, die sich von denen der entsprechenden 13ss-Methylverbin- dungen unterscheiden.
Progestationale Wirkung Die Messung der progestationalen Wirkung durch die Chlauberg-Methode nach Elton und Edgren, Endocrino- logy, 1958, 63, 464, zeitigte folgende Ergebnisse:
EMI0002.0036
<I><U>Potenz</U></I>
<tb> Progesteron <SEP> 100
<tb> (+)-17x-Chloräthinyl-13ss-methyl-gon-4-en -17p-ol-3-on <SEP> 300
<tb> ( <SEP> )-3-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon -4-en-17ss-ol <SEP> 1500 Die als Vergleich angegebene (-+-)-13ss-Methylverbin- dung ist eines der stärksten, bisher bekannten progesta- tionalen Mittel.
Die Potenz der 13ss-Äthylverbindung ist bemerkenswert, insbesondere als das aktive (+)-Enan- tiomer eine entsprechend höhere Wirkung hat.
Pituitär-gonadotrope Hemmwirkung Bei einem Versuch zur Messung der Pituitärhemm- wirkung wurde von erwachsenen weiblichen Ratten ein seitig der Eierstock entfernt, worauf sie 14 Tage lang täglich mit der Versuchsverbindung behandelt wurden. Bei der am 15. Tag erfolgten Sektion wurde der verblie bene (der linke) Eierstock entfernt und gewogen. Bei ein seitiger Kastration entfällt teilweise die Eierstocksekre tion des hypothalamischen Pituitärsystems, was an der Ergänzungshypertrophie des verbliebenen Eierstocks ge messen wird. Aktive Verbindungen verhindern diese Hy pertrophie wahrscheinlich durch Hemmung der gonado- tropen Sekretion.
Nachstehend die Versuchsergebnisse:
EMI0002.0048
<I><U>Potenz</U></I>
<tb> (+)-17a-Chloräthinylgon-l3ss-methyl-4-en -17ss-ol-3-on <SEP> 100
<tb> ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl-gon-4-en -3,17ss-diol <SEP> 110
<tb> ( <SEP> )-3ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon -4-en-17ss-ol <SEP> 180 Die (+)-13ss-Methylverbindung wird als Vergleichs standard verwendet, wobei die Ergebnisse die bemer kenswert erhöhte Potenz der neuen Verbindungen zeigen, insbesondere in bezug auf die Tatsache, dass die ange führten Stoffe racemisch sind. Die (+)-Enantiomere sind natürlich wirksamer.
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele er läutert, in welchen die Temperaturen in C angegeben sind, sich die Infrarotabsorptionsangaben (IR) auf die in cm-' angegebenen Maximumstellen und die Ultraviolett absorptionsangaben (UV) auf die in m[, angegebenen Maximumstellen beziehen.
Die Ausgangsstoffe sind in der belgischen Patent schrift Nr.<B>651797</B> beschrieben. <I>Beispiel 1</I> Natriumborhydrid (2 g) wurde unter Rühren zu ( )- -17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl-gon-4-en-17;ss-ol-3-on (5 g) in 250 ccm Äthanol zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden gerührt. Nach Ansäuern mit wässriger Essig säure wurde Wasser zugegeben und das Produkt mittels Äther isoliert.
Man erhält ( )-17a-Chloräthinyl-13ss- -äthylgon-4-en-3,17ss-diol (5 g) als amorphes Pulver, wo von man annimmt, dass es eine Mischung der 3a- und 3ss-Formen ist; IR: 3340, 2200; (Ergebnis: Cl 9,4; C21H28O2C1 erfor dert Cl 9,4%). <I>Beispiel 2</I> Lithiumaluminiumtri-tert.butoxydhydrid (2,2g) wurde zu ( ) -17a - Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-17ss-ol-3-on (2,2 g) in 100 ccm Tetrahydröfuran, das in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben, worauf die Reaktionsmischung unter Kühlung 2 Stunden lang gerührt und bei Zimmer temperatur über Nacht stehen gelassen wurde. Wasser und Salzsäure wurden zugegeben und das Produkt mit tels Äther isoliert.
Der erhaltene harzartige Stoff wurde aus Äther und Leichtöl kristallisiert und ergab ( )-17a- -Chloräthinyl-13p-äthylgon-4-en-3;ss,17ss-diol (0,8 g). Smp. 120 bis 1240 C. <I>Beispiel 3</I> Lithiumaluminiumtri-tert.butoxydhydrid (0,5 g) wurde zu ( )-17ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en- -3-on (0,5 g) 20 ccm in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach dem die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur ge lassen worden war, wurde 1 ccm Wasser zugegeben und die suspendierten Feststoffe abfiltriert. Die Verdampfung des Filtrats ergab ( )-17ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl- -13ss-äthylgon-4-en-3ss-ol in Form eines Harzes (0,45g). IR: 3390, 2225, 1740.
<I>Beispiel 4</I> ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthyl-17ss-heptanoyloxygon- -4-en-3-on (0,59 g) wurde in 25 ccm Methanol gelöst und ein Überschuss an Natriumborhydrid zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde eine 50%ige wässrige Essigsäure (10 ccm) zugegeben, die Mischung in Salzwasser gegossen und das Produkt unter Verwendung von Äther isoliert, worauf man ( )-17x- -Chloräthinyl-13ss-äthyl-17,ss-heptanoyloxygon -4-en-3-o1 (0,5 g) erhielt. IR: 3380, 2565, 2530, 2220, 1740,<B>1</B>260.
<I>Beispiel 5</I> 2 g ( ) -17a - Chloräthinyl -13ss - äthylgon-4-en-3,17ss- -diol (das (Produkt nach Beispiel 1) wurde 16 Stunden in 10 ccm Pyridin stehen gelassen, das 15 ccm Essig säureanhydrid enthielt. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure wurde das Produkt durch Äther isoliert und aus wässrigem Methanol rekristallisiert und ergab ( )-3- -Acetoxy -17a - chloräthinyl -13ss - äthylgon - 4 - en -17.ss - o1 (0,9 g). Smp. 154 bis 160 C; IR: 3450, 2205, 1725. (Er gebnis: Cl 9,0; C23H31O3C1 erfordert Cl 9,10J0).
<I>Beispiel 6</I> Das Verfahren nach Beispiel 5 wurde unter Verwen dung des 3ss,17ss-diol nach Beispiel 2 (1,4 g) in 7 ccm Pyridin und 10,5 ccm Essigsäureanhydrid unter Ansäuern mit 2n-Schwefelsäure wiederholt, wobei 3ss-Acetoxy-17ss- -ol (0,8 g) erhalten wurde. Smp. 163 bis 165 C. (Ergeb nis: C 70,6; H 7,9; Cl 9,0; C23H31O3C1 erfordert C 70,8; H 7,75; Cl 9,10J0). <I>Beispiel 7</I> 1 ccm Essigsäureanhydrid wurde zu ( )-17ss-Acet- oxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en-3ss-ol (0,45 g) in 20 ccm trockenem Pyridin zugegeben und die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt unter Verwendung von Äther isoliert und aus Äther als ( )-17a-Chloräthi- nyl-3ss,17ss-diacetoxy-13ss-äthylgon-4-en (0,2 g) rekristal- lisiert. Smp. 144 bis 145 C. IR: 2210, 1745, 1730; (Er gebnis C 69,6-, H 7,6; Cl 8,2.
C25H33O4C1 erfordert: C 69,5; H 7,5; Cl 8,20J0). <I>Beispiel 8</I> Acetylchlorid (0,12 g) in 4 ccm Benzol wurde zu ( )- -17a- Chloräthinyl -13ss - äthyl-17ss-heptanoyloxygon-4-en- -3-ol (0,5 g) in 5 ccm Pyridin zugegeben und die Mi schung 20 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde dann in Eis gekühlt, während Wasser zugegeben wurde, worauf die Mischung in Salzwasser gegossen und das Produkt mittels Benzol als ( )-3-Acetoxy-17a-chlor- äthinyl -13ss - äthyl-17ss-heptanoyloxygon-4-en (0,2g) in Form eines Harzes isoliert. IR: 2210, 1740, 1670.
<I>Beispiel 9</I> Bernsteinsäureanhydrid (1,0 g) wurde zu einer klaren Lösung von ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en- -3ss,17ss-diol (0,8 g) in 25 ccm Pyridin zugegeben und die Mischung 3 Tage lang gerührt und dann in Wasser (100 ccm) gegossen. Nach 5minütigem Stehen wurde die Lö sung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Pro dukt unter Verwendung von Äther isoliert und aus einer Mischung aus Aceton und Hexan als 17a-Chloräthinyl- -13ss-äthylgon-4-en-3ss,17ss-diol-3ss-hemisuccinat (0,5g) kristallisiert. Smp. 155 bis 157 C, mit einem Molekül Kristallhexan. IR: 3370, 2200, 1740, 1710. (Ergebnis: C 70,1; H 8,3; C25H33O5C1C6H14 erfordert C 69,7; H 8,9 J0).
Nach Behandlung in Aceton mit Natronbikar bonat wurde es in das Natriumhemisuccinat überführt, welches aus einer Mischung aus Äther und Alkohol re- kristallisiert wurde. Smp. 160 bis 170 C (Zers.). <I>Beispiel 10</I> ( )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-4-en - 3ss,17ss - diol (1,0 g) wurde zu 1 ccm Pyridin und 1,1 ccm n-Heptan- säureanhydrid zugegeben und die Mischung 24 Stunden stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und 2 Stunden lang gerührt, anschliessend mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und wieder 2 Stunden lang gerührt.
Das Pro dukt wurde unter Verwendung von Äther isoliert und aus Methanol auskristallisiert; man erhielt ( )-17a- -Chloräthinyl -13,ss - äthyl-3:ss-heptanoyloxygon-4-en-17ss-ol (0,65 g). Smp. 142 bis 144 C.
Process for the production of steroid ketone derivatives with 17- and 17a-haloalkynyl groups The invention relates to a process for the production of steroid ketone derivatives with 17- and 17a-haloalkynyl groups, of the formula I
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wherein each R is either hydrogen or an alkyl group; R1 is an alkyl group with at least 2 carbon atoms;
R2 is a haloalk-l-ynyl group in the trans position with respect to R1; OR3 is a hydroxyl, ether or acyloxy group; and Q is the methylene or ethylene group, the substituents on the tertiary carbon atoms in ring C being in the trans-anti-trans position and ring A having a double bond ending in the 5 position.
The inventive method is characterized in that a corresponding 3-ketosteroid of the formula II
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reduced on the carbonyl group.
The compounds of the formula I obtained according to the invention can be used to prepare the corresponding 3-acyloxy compounds by acylating them by treatment with an acylating agent, e.g. B. acetylated.
The preparation of the starting materials of the formula II is described in Belgian Patent No. 651797 be.
The term alkyl group, which is used in a broad sense in the present description, includes both substituted and unsubstituted alkyl groups. Thus, an alkyl group can represent a direct or a branched chain group with or without a substituent; it includes a substituted alkyl group having the aliphatic property of an alkyl group. If an R group is an alkyl group, it preferably has fewer than 6 carbon atoms: it can e.g. B. be the methyl or ethyl group.
R1 is preferably an unsubstituted alkyl group and preferably also has no more than 6 carbon atoms. R1 can e.g. B. be an ethyl, n-propyl or n-butyl group. R2 is a haloalkynyl group with its acetylene bond on the carbon atom being closest to the steroid ring D: R2 preferably contains fewer than 6 carbon atoms. The haloalkynyl groups include, for. B. chloroethinyl (CIC-C-), bromoethinyl, fluoroethinyl and trifluoromethylethinyl groups. 0R3 can be hydroxyl, an ether group, e.g. B. a 2-tetrahydropyranyl group, an alkoxy group or an acyloxy group, e.g.
B. be an acetyloxy or n-heptanoyloxy group and preferably has fewer than 20 carbon atoms.
Particularly valuable are those compounds in which each R is hydrogen or only one R group in the molecule is an alkyl group, namely the methyl group, and those in which R1 is the ethyl group, R2 is a chloroethinyl group, OR3 is hydroxyl or those made from them Compounds in which there is an acetyloxy group in the 3-position.
A steroid of formula I wherein OR3 is a hydroxy group can be etherified at the 17 or 17a position to give a steroid wherein OR3 is an ether group. So you can z. B. obtained by reaction with 2,3-dihydropyran a tetrahydropyranyl ether.
The reduction of a steroid ketone of the formula II to a steroid alcohol of the structure I can be carried out by using a reagent which is used to reduce a carbonyl group, such as. B. sodium borohydride or lithium aluminum tri-tert.butoxydhydrid, is suitable.
The product of this reduction can then be acylated in the 3-position using suitable methods for esterifying a secondary carbinol group. To avoid the dehydrogenation of the 17-carbinol group, the esterification of the compounds containing a tertiary carbinol group should be carried out under mild conditions.
In the above formulas I and II, the 13: p and 13x compounds cannot be individually distinguished, since the 13ss and 13a forms are present in an equimolecular mixture or in racemic form in the product of a total synthesis which did not contain a corresponding level of resolution. The starting material for the process according to the invention is preferably the 13ss enantiomer.
The invention relates in particular to the preparation of the enantiomers with the 13ss-alkyl group in the presence or absence of their 13x-alkylene enantiomers, so that the invention the preparation of the 13ss-ethyl compounds and the 13ss-forms in mixture with the corresponding 13a-forms and in particular the racemic mixtures.
The products obtained according to the invention can be used either as drugs with a progestational and pituitary-gonadotropic inhibitory effect or with other valuable steroidal hormone properties or as intermediate products for such drugs. It has been found that the properties of the drug compounds are generally superior to or different from those of the corresponding compounds having a 13ss-methyl group. In addition, the difference between the products obtained according to the invention with regard to their properties and the corresponding 13ss-methyl compounds is not only quantitative, but also qualitative.
In particular, it was observed that homologation with an additional carbon atom in the 18-position (resulting in a 13ss-ethyl group) generally leads to a retention or improvement of the valuable properties of the corresponding 13ss-methyl compounds. In general, the products obtained according to the invention with n-propyl or n-butyl in the 13ss position show lower potency, but they are still valuable because they show separate effects which differ from those of the corresponding 13ss-methyl compounds.
Progestational effect The measurement of the progestational effect by the Chlauberg method according to Elton and Edgren, Endocrinology, 1958, 63, 464, produced the following results:
EMI0002.0036
<I><U>Potency</U> </I>
<tb> Progesterone <SEP> 100
<tb> (+) - 17x-chloroethinyl-13ss-methyl-gon-4-en -17p-ol-3-one <SEP> 300
<tb> (<SEP>) -3-acetoxy-17a-chloroethinyl-13ss-ethylgon -4-en-17ss-ol <SEP> 1500 The (- + -) - 13ss-methyl compound given as a comparison is one of the strongest progestational agent known to date.
The potency of the 13ss-ethyl compound is remarkable, especially as the active (+) - enantiomer has a correspondingly higher effect.
Pituitary gonadotropic inhibitory action In an experiment to measure the pituitary inhibitory action, one side of the ovary was removed from adult female rats, whereupon they were treated daily with the test compound for 14 days. In the autopsy on day 15, the remaining (left) ovary was removed and weighed. With one-sided castration, the ovarian secretion of the hypothalamic pituitary system is partially omitted, which is measured by the supplementary hypertrophy of the remaining ovary. Active compounds probably prevent this hypertrophy by inhibiting gonadotropic secretion.
The test results are as follows:
EMI0002.0048
<I><U>Potency</U> </I>
<tb> (+) - 17a-Chloräthinylgon-l3ss-methyl-4-en -17ss-ol-3-one <SEP> 100
<tb> () -17a-chloroethinyl-13ss-ethyl-gon-4-en -3,17ss-diol <SEP> 110
<tb> (<SEP>) -3ss-Acetoxy-17a-chloräthinyl-13ss-äthylgon -4-en-17ss-ol <SEP> 180 The (+) - 13ss-methyl compound is used as a comparison standard, the results being the show remarkably increased potency of the new compounds, in particular with regard to the fact that the substances mentioned are racemic. The (+) - enantiomers are, of course, more potent.
The invention is illustrated by the following examples, in which the temperatures are given in C, the infrared absorption data (IR) refer to the maximum points given in cm- 'and the ultraviolet absorption data (UV) refer to the maximum points given in m [.
The starting materials are described in Belgian patent specification no. <B> 651797 </B>. <I> Example 1 </I> Sodium borohydride (2 g) was mixed with stirring to () - -17a-chloroethinyl-13ss-ethyl-gon-4-en-17; ss-ol-3-one (5 g) in 250 cc of ethanol were added and the reaction mixture was stirred for 3 hours. After acidification with aqueous acetic acid, water was added and the product was isolated using ether.
() -17a-Chloräthinyl-13ss- -äthylgon-4-en-3,17ss-diol (5 g) is obtained as an amorphous powder, which is assumed to be a mixture of the 3a and 3ss forms; IR: 3340, 2200; (Result: Cl 9.4; C21H28O2C1 requires Cl 9.4%). <I> Example 2 </I> Lithium aluminum tri-tert-butoxydhydride (2.2g) was converted to () -17a - chloroethinyl-13ss-ethylgon-4-en-17ss-ol-3-one (2.2 g) in 100 cc of tetrahydrofuran, which was cooled in an ice bath, was added, whereupon the reaction mixture was stirred with cooling for 2 hours and left to stand at room temperature overnight. Water and hydrochloric acid were added and the product was isolated using ether.
The resinous substance obtained was crystallized from ether and light oil and gave () -17a-chloroethinyl-13p-ethylgon-4-en-3; ss, 17ss-diol (0.8 g). Melting point 120 to 1240 ° C. Example 3 Lithium aluminum tri-tert-butoxyhydride (0.5 g) became () -17ss-acetoxy-17a-chloroethinyl-13ss-ethylgon-4-ene-3 -on (0.5 g) 20 cc in tetrahydrofuran was added. After the mixture was left at room temperature overnight, 1 cc of water was added and the suspended solids were filtered off. Evaporation of the filtrate gave () -17ss-acetoxy-17a-chloroethinyl- -13ss-ethylgon-4-en-3ss-ol in the form of a resin (0.45g). IR: 3390, 2225, 1740.
<I> Example 4 </I> () -17a-chloroethinyl-13ss-ethyl-17ss-heptanoyloxygon--4-en-3-one (0.59 g) was dissolved in 25 cc of methanol and an excess of sodium borohydride was added . After stirring for two hours at room temperature, 50% aqueous acetic acid (10 ccm) was added, the mixture was poured into salt water and the product was isolated using ether, whereupon () -17x- -Chloräthinyl-13ss-äthyl-17, ss- heptanoyloxygon -4-en-3-o1 (0.5 g). IR: 3380, 2565, 2530, 2220, 1740, <B> 1 </B> 260.
<I> Example 5 </I> 2 g () -17a - chloroethinyl -13ss - äthylgon-4-en-3,17ss- -diol (the (product according to example 1) was left to stand in 10 cc pyridine for 16 hours, After the addition of dilute hydrochloric acid, the product was isolated by ether and recrystallized from aqueous methanol to give () -3- -acetoxy -17a-chloroethinyl -13ss-ethylgon-4-ene -17.ss-o1 (0.9 g), mp 154-160 ° C; IR: 3450, 2205, 1725. (Result: Cl 9.0; C23H31O3C1 requires Cl 9.10-0).
<I> Example 6 </I> The process according to example 5 was repeated using the 3ss, 17ss-diol according to example 2 (1.4 g) in 7 cc pyridine and 10.5 cc acetic anhydride with acidification with 2N sulfuric acid to obtain 3ss-acetoxy-17ss-ol (0.8 g). M.p. 163 to 165 C. (Result: C 70.6; H 7.9; Cl 9.0; C23H31O3C1 requires C 70.8; H 7.75; Cl 9.10J0). <I> Example 7 </I> 1 cc of acetic anhydride was added to () -17ss-acetoxy-17a-chloroethinyl-13ss-ethylgon-4-en-3ss-ol (0.45 g) in 20 cc of dry pyridine and let the solution stand overnight at room temperature.
The mixture was poured into water, acidified with dilute hydrochloric acid and the product was isolated using ether and extracted from ether as () -17a-chloroethinyl-3ss, 17ss-diacetoxy-13ss-ethylgon-4-en (0.2 g ) recrystallized. M.p. 144 to 145 C. IR: 2210, 1745, 1730; (Result C 69.6-, H 7.6; Cl 8.2.
C25H33O4C1 requires: C, 69.5; H 7.5; Cl 8.20J0). <I> Example 8 </I> Acetyl chloride (0.12 g) in 4 cc benzene was converted to () - -17a-chloroethinyl -13ss - ethyl-17ss-heptanoyloxygon-4-en- -3-ol (0.5 g) in 5 cc of pyridine was added and the mixture was stirred for 20 hours. The product was then chilled in ice while water was added, whereupon the mixture was poured into salt water and the product was converted into () -3-acetoxy-17a-chloroethinyl -13ss-ethyl-17ss-heptanoyloxygon-4-ene by means of benzene ( 0.2g) isolated in the form of a resin. IR: 2210, 1740, 1670.
<I> Example 9 </I> Succinic anhydride (1.0 g) was added to a clear solution of () -17a-chloroethinyl-13ss-ethylgon-4-en--3ss, 17ss-diol (0.8 g) in 25 cc of pyridine was added and the mixture was stirred for 3 days and then poured into water (100 cc). After standing for 5 minutes, the solution was acidified with dilute hydrochloric acid and the product was isolated using ether and obtained from a mixture of acetone and hexane as 17a-chloroethinyl- -13ss-äthylgon-4-en-3ss, 17ss-diol-3ss- hemisuccinate (0.5g) crystallized. M.p. 155 to 157 C, with one molecule of crystal hexane. IR: 3370, 2200, 1740, 1710. (Result: C 70.1; H 8.3; C25H33O5C1C6H14 requires C 69.7; H 8.9 J0).
After treatment in acetone with sodium bicarbonate, it was converted into sodium hemisuccinate, which was recrystallized from a mixture of ether and alcohol. M.p. 160 to 170 C (dec.). <I> Example 10 </I> () -17a-chloroethinyl-13ss-ethylgon-4-en - 3ss, 17ss - diol (1.0 g) became 1 cc of pyridine and 1.1 cc of n-heptanoic anhydride added and the mixture left to stand for 24 hours, then poured into water and stirred for 2 hours, then acidified with dilute sulfuric acid and stirred again for 2 hours.
The product was isolated using ether and crystallized from methanol; () -17a- -chloroethinyl -13, ß-ethyl-3: ß-heptanoyloxygon-4-en-17ss-ol (0.65 g) was obtained. M.p. 142 to 144 C.