DE1078123B

DE1078123B - Process for the preparation of 6-fluoro-17ª ‡ -oxyprogesteronen

Info

Publication number: DE1078123B
Application number: DEU5774A
Authority: DE
Inventors: John Claude Babcock; J Allan Campbell; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1957-11-29
Filing date: 1958-11-26
Publication date: 1960-03-24

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-17a-oxyprogesteronen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluar-17a-oxyprogesteronen und deren 17-Acylaten.Process for the preparation of 6-fluoro-17a-oxyprogesterones subject The invention is a process for the preparation of 6-fluoro-17a-oxyprogesterones and their 17-acylates.

Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung werden durch nachstehende Formeln wiedergegeben: In diesen Formeln ist R Wasserstoff oder wie R' der Acetylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer Kohlenwasserstoff - Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 12 I#,'-ohlenstoffatomen.The new compounds and the process for their preparation are represented by the following formulas: In these formulas, R is hydrogen or as R 'is the acetyl radical of an organic carboxylic acid, preferably a hydrocarbon - carboxylic acid having from 1 to 12 I #' - ohlenstoffatomen.

Erfindungsgemäß wird ein 17a-Oxypregnenolon-3,17-diacylat (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, gelöst und in bekannter Weise mit einer organischen Persäure, z. B. Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, bei Temperaturen zwischen -10 und + 10' C behandelt. Man kann auch unter Anwendung höherer oder niedrigerer Temperaturen, z. B. bei - 30 bis +40' C, arbeiten.According to the invention, a 17a-oxypregnenolone-3,17-diacylate (I) is dissolved in an inert organic solvent such as chloroform, methylene chloride, methylene dichloride, carbon tetrachloride or benzene and in a known manner with an organic peracid, e.g. B. performic acid, peracetic acid or perbenzoic acid, treated at temperatures between -10 and + 10 'C. You can also using higher or lower temperatures, for. B. at - 30 to +40 C work.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 0 und + 5' C unter Verwendung eines chlorierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform oder Methylendichl,orid. Die Menge der Persäure beträgt gewöhnlich 10 bis 20% mehr als die fünffache theoretisch erforderliche Menge. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch neutralisiert, vorzugsweise mit verdünnter Natronlauge, Natrium- oder Kaliumcarbonat-oder -bicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Das so hergestellte Gemisch aus 5a,6a-Oxido-3fl,17a-dioxy-pre-nan-20-on-3.17-diacylat (II) und dem entsprechenden 5ß,6ß-Epimeren wird durch Ab- dampfen der Lösungsmittel gewonnen. Wird zur Herstellung der 5,6-Oxidoverbindungen Peressigsäure verwendet, so wird dem Reaktionsgetnisch zweckmäßig ein trockenes Alkalisalz einer organischen Säure, z. B. Natriumacetat, zugesetzt. Durch Chromatographieren des Gemisches und anschließendes Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol. Hexan-Kohlenwasserstoffen, Heptanen, Benzol, Toluol oder Methvlenchlorid-Äther, erhält man 5a,6a-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacylat (II) und sein Epimeres, 5fl,6ß-Oxido-3fl,17a-dioxypregnan-20-on3,17-diacylat (II).According to a preferred embodiment of the invention, one works at a temperature between 0 and + 5 'C using a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or methylene dichloride. The amount of peracid is usually 10 to 20% more than five times the theoretically required amount. After the reaction has ended, the mixture is neutralized, preferably with dilute sodium hydroxide solution, sodium or potassium carbonate or bicarbonate and then washed with water. The mixture of 5a, 6a-oxido-3fl, 17a-dioxy-pre-nan-20-one-3.17-diacylate (II) and the corresponding 5β, 6β-epimers produced in this way is obtained by evaporating off the solvents. If peracetic acid is used to prepare the 5,6-oxido compounds, a dry alkali salt of an organic acid, e.g. B. sodium acetate added. By chromatography of the mixture and subsequent recrystallization from organic solvents such as methanol, ethanol. Hexane hydrocarbons, heptanes, benzene, toluene or methylene chloride ether, you get 5a, 6a-Oxido-3ß, 17a-dioxypregnan-20-one-3,17-diacylate (II) and its epimer, 5fl, 6ß-Oxido- 3fl, 17a-dioxypregnan-20-one3,17-diacylate (II).

Das 5a,6a-Oxido-3#.,17a-dioxypre,-nan-20-on-3,17-diacylat wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und mit Fluorwasserstoff zu 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypre,-nan-20-on-3,17-diacylat (III) umgesetzt. Der Fluorwasserstoff kann dabei als gasförmiger Fluorwasserstoff, als Fluorwasserstoffsäure in wäßriger Lösung, z. B. in 48%iger Konzentration, oder in Form eines Metallfluorids verwendet werden, das bei Behandlung mit Säure Fluchrwasserstoff abgibt, z. B. Kalium- oder Natriumdifluorid und eine Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Mineralsäure, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure und ähnliche Säuren.The 5a, 6a-oxido-3 #., 17a-dioxypre, -nan-20-one-3,17-diacylate is in dissolved in a suitable organic solvent and with hydrogen fluoride to form 6ß-fluoro-3ß, 5a, 17a-trioxypre, -nan-20-one-3,17-diacylate (III) implemented. The hydrogen fluoride can be used as gaseous hydrogen fluoride, as hydrofluoric acid in aqueous solution, e.g. B. in 48% concentration, or be used in the form of a metal fluoride, which when treated with acid hydrofluoric acid delivers, e.g. B. potassium or sodium difluoride and an acid such as acetic acid, propionic acid or mineral acid such as perchloric acid, sulfuric acid and like acids.

Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa - 70 und +50' C. Wird wasserfreier Fluozwasserstoff verwendet, so werden vorzugsweise niedrige Temperaturen, z. B. -70 bis + 101 C, angewendet. Der Fluorwasserstoff kann z. B. aus einem Fluorwasserstoffgas enthaltenden Zylinder in ein gegen Fluorwasserstoff beständiges Gefäß eingeleitet werden. Bei Verwendung von wäßrigem Fluorwasserstoff wird die Umsetzung zwischen 0' C und Zimmertemperatur durchgeführt. Wird der Fluorwasserstoff durch Umsetzung eines Metallfluorids, wie Kaliumbifluorid, mit einer Säure in situ hergestellt, so können Temperaturen von 0' C bis Zimmertemperatur und sogar bis 909 C an-,gewendet werden. Bei niedrigen Temperaturen verwendet man Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid und insbesondere Tetrahydrofuran. Für die Umsetzung des Epc>xyds mit Kaliumbifluorid und einer Säure werden vorzugsweise organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Ameisensäure, verwendet. Doch können auch andere Lösungsmittel, z. B. Neopentylalkohol, Isopropanol u. dgl., mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure od. dgl., verwendet werden.The reaction is carried out between about - 70 and +50 'C. If anhydrous Fluozwasserstoff used, are preferably low temperatures, for. B. -70 to + 101 C, applied. The hydrogen fluoride can e.g. B. be introduced from a cylinder containing hydrogen fluoride gas into a vessel resistant to hydrogen fluoride. If aqueous hydrogen fluoride is used, the reaction is carried out between 0 ° C. and room temperature. If the hydrogen fluoride is produced in situ by reacting a metal fluoride, such as potassium bifluoride, with an acid, temperatures from 0 ° C. to room temperature and even up to 909 ° C. can be used. At low temperatures, solvents such as chloroform, methylene chloride and, in particular, tetrahydrofuran are used. Organic acids such as acetic acid, propionic acid or formic acid are preferably used for the reaction of the epoxy with potassium bifluoride and an acid. However, other solvents, e.g. B. neopentyl alcohol, isopropanol and the like, with mineral acids such as sulfuric acid, perchloric acid or the like., Can be used.

Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 15 Minuten bis 4 Stunden. Für wasserfreien Fluorwasserstoff genügt im allgemeinen eine Reaktionszeit von annähernd 2 bis 3 Stunden. Bei Verwendung von Kaliumbifluorid beträgt die Reaktionszeit 12 Stunden bis 5 Tage. Nach Beendigung der Umsetzung werden die Produkte nach bekannten Verfahren isoliert. So kann der überschüssige Fluorwasserstoff mit einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxyd od. dgl., neutralisiert und das Produkt mittels mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benvol, Äther, Hexanen, extrahiert werden. Durch Abdampfen der organischen Lösungsmittel erhält man die Rohprodukte, die im allgemeinen durch Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Hexan-Kohlenwasserstoffen, Benzol, Methylenchlorid, gereinigt werden. Man erhält reines 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-3,17-diacylat (III)-Das rohe oder gereinigte 6ß-Fluor-3ß,5a, 1 7a-trioxypregnan-20-on-3,17-diacylat wird in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einem sauren, wäßrigen oder Acetonmedium, hydrolysiert. Als Lösungsmittel bevorzugte Alkohole sind Methanol und Äthanol. Doch können auch andere geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie tertiärer Butylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Dioxan, Aceton oder Essigsäure, verwendet werden.The reaction time is usually 15 minutes to 4 hours. For anhydrous hydrogen fluoride, a reaction time of approximately 2 to 3 hours is generally sufficient. When using potassium bifluoride, the reaction time is 12 hours to 5 days. After the reaction has ended, the products are isolated by known methods. The excess hydrogen fluoride can be neutralized with a base such as sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide or the like and the product extracted using water-immiscible solvents such as methylene chloride, chloroform, benvol, ether, hexanes. Evaporation of the organic solvents gives the crude products, which are generally purified by recrystallization from organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, hexane hydrocarbons, benzene, methylene chloride. There is obtained pure 6ss-fluoro-3.beta., 5a, 17a-trioxypregnan-20-one-3,17-diacylate (III) -The crude or purified 6ss-fluoro-3.beta., 5a, 7a-1 trioxypregnan-20-one-3 , 17-diacylate is hydrolyzed in a water-miscible solvent, preferably in an acidic, aqueous or acetone medium. Preferred alcohols as solvents are methanol and ethanol. However, other suitable water-miscible solvents such as tertiary butyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, dioxane, acetone or acetic acid can also be used.

Man erhält 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-3,17-acylat (III). Die Oxydation mit Natriumbichromat in Essigsäure nach bekannten Verfahren ergibt 6ß-Fluor-5a,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acylat (IV). Das Rohprodukt wird nach bekannten Verfahren, z. B. durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthylacetat, Ilexan-Kohlenwasserstoffen, Methanol, tertiärem ButvIalkohol, Äther oder Gemischen dieser Lösungsmittel, gereinigt. Das 6ß-Fluor-5a,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acylat wird dann in bekannter Weise auf chemischem Wege in alkalischer oder saurer Lösung dehydratisiert; vorzugsweise wird die Säuredehydratisierung angewendet. Die Verbindung (IV) wird in Lösungsmitteln, die nicht mit der verwendeten Säure reagieren, z. B, in Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetr ' achlorkohlenstoff u. dgl., gelöst oder suspendiert und die Säure zugefügt. Für diese Umsetzung sind starke Säuren, wie gasföriniger Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure u. ä., besonders geeignet. Vorzugsweise wird gasföriniger Chlorwasserstoff angewendet. Zur Durchführung der Dehydratisierung in Alkali wird die Verbindung (IV) in Methanol, Äthanol, Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die sich nicht mit der Base umsetzen, gelöst. Die Lösung wird sauerstofffrei gemacht, indem man Stickstoff durch die Lösung leitet. Dann wird mit einer sauerstofffreien Lösung einer Alkalimetallbase behandelt, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Es können aber auch Alkalimetallalkoholate, Bariumhydroxyd, Calciumhvdro-xyd od. dgl. angewendet werden. je nach der verwendeten Menge Säure oder Base erhält mant das 6a- oder 6ß-Isomere. Bei der Dehydratisierung entsteht zunächst das 6ß-Isomere, das in starken Säuren oder Basen weniger beständig ist und sich in ihnen zum 6a-Isomeren umlagert. Ist das Medium zu Beginn der Dehydratisierung stark sauer, so erhält man nur das 6a-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acylat. Ein schwach saures oder basisches Medium ergibt das 6fl-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acyla.t, während mit einem stark basischen Medium der freie Alkohol in Form des a-Epimeren, d. h. 6a-Fluor-17a-oxyprogesteron, erhalten wird. Das 6ß-Isomere kann anschließend durch Behandlung mit einer starken Säure oder Base in das 6a-Isomere überge,führt werden.6ß-Fluoro-3ß, 5a, 17a-trioxypregnan-20-one-3,17-acylate (III) is obtained. Oxidation with sodium dichromate in acetic acid by known processes gives 6β-fluoro-5a, 17a-dioxypregnane-3,20-dione-17-acylate (IV). The crude product is prepared by known methods, e.g. B. by recrystallization from organic solvents such as acetone, ethyl acetate, Ilexane hydrocarbons, methanol, tertiary butyl alcohol, ether or mixtures of these solvents, purified. The 6β-fluoro-5a, 17a-dioxypregnane-3,20-dione-17-acylate is then chemically dehydrated in an alkaline or acidic solution in a known manner; acid dehydration is preferably used. The compound (IV) is used in solvents which do not react with the acid used, e.g. B, in methylene chloride, chloroform, dioxane, Tetr 'achlorkohlenstoff u. Like. Dissolved or suspended and added to the acid. Strong acids, such as gaseous hydrogen chloride or hydrogen bromide, sulfuric acid and the like, are particularly suitable for this reaction. Gaseous hydrogen chloride is preferably used. To carry out the dehydration in alkali, the compound (IV) is dissolved in methanol, ethanol, dioxane or other suitable solvents which do not react with the base. The solution is made deoxygenated by bubbling nitrogen through the solution. It is then treated with an oxygen-free solution of an alkali metal base, e.g. B. with sodium or potassium hydroxide. However, alkali metal alcoholates, barium hydroxide, calcium hydroxide or the like can also be used. Depending on the amount of acid or base used, mant receives the 6a or 6β isomer. During dehydration, the 6β-isomer is initially formed, which is less stable in strong acids or bases and rearranges in them to form the 6α-isomer. If the medium is strongly acidic at the beginning of the dehydration, only the 6a-fluoro-17a-oxyprogesterone-17-acylate is obtained. A weakly acidic or basic medium gives the 6fl-fluoro-17a-oxyprogesterone-17-acyla.t, while with a strongly basic medium the free alcohol in the form of the a-epimer, i.e. H. 6a-fluoro-17a-oxyprogesterone. The 6β-isomer can then be converted into the 6α-isomer by treatment with a strong acid or base.

Die so erhaltenen 6-Fluor-17a-oxy rogesteron-' p 17-acylate oder der entsprechende freie Alkohol, den man erhält, wenn man zur Dehydratisierung eine kong n Base verwendet, werzentrierte Lösung einer starke den nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgernisch isoliert und gereinigt, z. B. durch Verdünnen mit Wasser und Filtrieren des Gemisches oder Extrahieren mittels eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Hexanen, Benzol oder Äther, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Die Produkte werden dann nach üblichen Verfahren, z. B. durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Hexan-Kohlenwasserstoffen, Äthylacetat oder Benzol, gereinigt, worauf man reines 6-Fluor-17a-oxyprogesteron oder dessen 17-Acylat erhält.The thus obtained 6-fluoro-17a-oxy rogesteron- 'p 17-acylate or the corresponding free alcohol that is obtained when using a for dehydration kong n base is used, a strong solution centered according to standard procedures isolated from the reaction mixture and purified, e.g. B. by diluting with water and filtering the mixture or extracting using a water immiscible one Solvent, such as methylene chloride, chloroform, hexanes, benzene or ether, whereupon the solvent is evaporated. The products are then processed according to the usual procedures, z. B. by recrystallization from an organic solvent such as methanol, Ethanol, hexane hydrocarbons, ethyl acetate or benzene, purified, after which you pure 6-fluoro-17a-oxyprogesterone or its 17-acylate is obtained.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird 6-Fluor-17a-oxyprogesteron (VI) aus 6-Fluor-17a-o-xvprogesteron-17-acylat durch Verseifung hergestellt. Zu diesem Zweck setzt man das 6-Fluo-r-17a-oxvprogesteron-17-acylat mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, oder mit einem Carbonat, wie Natrium-oder Kaliumearbonat, -bicar ' bonat, oder mit einem Erdalkalimetallhydroxyd, wie Barium- oder Calciumhydroxyd, um. Die Umsetzung erfolgt in 1 bis 24 Stunden in alkoholischer Lösung bei Zimmertemperatur. Zur Isolierung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch wird dieses zunächst mit einer wäßrigen Säure, z. B. mit wäßriger Essigsäure, wäßriger Salz- oder Schwefelsäure, neutralisiert, dann mit Wasser verdünnt und mittels eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Äther, extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, worauf man die entsprechenden rohen Produkte erhält. Diese werden aus organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Hexan-Kohlenwasserstoff en, Äthylacetat oder Methylenchlorid, umkristallisiert, worauf man reines 6-Fluor-17a-oxyprogesteron erhält.According to a preferred embodiment of the process, 6-fluoro-17a-oxyprogesterone (VI) is produced from 6-fluoro-17a-o-xvprogesterone-17-acylate by saponification. For this purpose one sets the 6-Fluo-r-17a-oxvprogesteron-17-acylate with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or, -bicar carbonate with a carbonate, such as sodium or Kaliumearbonat ', or with an alkaline earth metal hydroxide, such Barium or calcium hydroxide, around. The reaction takes place in 1 to 24 hours in alcoholic solution at room temperature. To isolate the product from the reaction mixture, this is first treated with an aqueous acid, e.g. B. with aqueous acetic acid, aqueous hydrochloric or sulfuric acid, neutralized, then diluted with water and extracted using a water-immiscible organic solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene or ether. The extracts are dried and evaporated, whereupon the corresponding crude products are obtained. These are recrystallized from organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, hexane hydrocarbons, ethyl acetate or methylene chloride, whereupon pure 6-fluoro-17a-oxyprogesterone is obtained.

Aus dem so hergestellten 6-Fluor-17a-oxyprogesteron werden die entsprechenden Ester hergestellt. Die Veresterung erfolgt nach bekannten Verfahren zur Veresterung von tertiären, in 17ä-Stellung befind-1 ichen Hydroxylgruppen, z. B. nach H u a n g - M i n 1 on und Mitarbeitern, J. Am. Chem. Soc., . 74, S. 5394 (1952). Huang-Minlon und Mitarbeiter beschreiben sowohl ein »kaltes Verfahren« als auch ein »heißes Verfahren-«, die sich beide zur Veresterung von 6a-Fluor-17a-oxyprogesterön eignen. Sollen bei der Veresterung des 6ß-Isomeren die ß-Isomeren erhalten werden, so ist die Anwendung milder Bedingungen erforderlich (kaltes, Verfahren, geringe Menge Säurekatalysatot), da andernfalls eine Umwandlung des 6ß-Isomeren in das 6a-Isomere erfolgt.The corresponding esters are produced from the 6-fluoro-17a-oxyprogesterone produced in this way. The esterification is carried out by known processes for the esterification of tertiary hydroxyl groups in the 17-position, e.g. B. after H ua n g - M in 1 on and coworkers, J. Am. Chem. Soc., . 74, p. 5394 (1952). Huang-Minlon and co-workers describe both a "cold process" and a "hot process", both of which are suitable for the esterification of 6a-fluoro-17a-oxyprogesterone. If the ß-isomers are to be obtained in the esterification of the 6ß-isomer, the use of mild conditions is necessary (cold process, small amount of acid catalyst), otherwise the 6ß-isomer will be converted into the 6a-isomer.

Ein wahlweise anzuwendendes Verfahren besteht darin, daß man das 17a-Oxypregnenolon-17-acylat (1) in einem geeigneten Lösungsmittel -(z. B. Chloroform, Methylenchlotid.. Benzöl) -mit einer organischen Persäure, wie Peressigsäute, Perl)tnzoesäure, Perephthalsäure, zu 3ß,17a#Dioxy-5a,6a-oxidopregnan-20-on-17-acylat (II) umsetzt, dieses mit Fluorwasserstoff in 3ß,5a,17a-Trioxy-6ß-fluc,rpregnan-20-on-17-acylat (III) umwandelt, mit Natriumbichromat in Essigsäure zum 5a,17a - Dioxy - 6ß - fluorpregnan - 3,20 - dion -17-acylat (IV) oxydiert und dieses mit einer Base oder vorzugsweise mit einer Säure zu 6a-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion-17-acylat (6a-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acylat) (V) dehydratisiert. Die Verseifung von 6a-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acylat zu 6a-Fluor-17a-c>xyprogesteron (VI) erfolgt durch Umsetzung des 17-Axylates (V) mit einer Base, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder über längere Zeit mit wäßriger Säure, wie verdünnter Salzsäure. Wird Peressigsäure zur Herstellung der 5,6-Oxido-Verbindung (II) verwendet, dann wird dem Reaktionsgernisch vorzugsweise ein trockenes Alkalimetallacylat, z. B. Natriumacetat, zugefügt.An optional method to be used is that the 17a-oxypregnenolone-17-acylate (1) in a suitable solvent - (e.g. chloroform, methylene lotide .. benzoil) - with an organic peracid such as peracetic acid, pearl) tnzoic acid, Perephthalic acid, converted to 3β, 17a # dioxy-5a, 6a-oxidopregnan-20-one-17-acylate (II), this with hydrogen fluoride in 3ß, 5a, 17a-trioxy-6ß-fluc, rpregnan-20-one-17 -acylate (III) is converted, with sodium dichromate in acetic acid to 5a, 17a - dioxy - 6ß - fluorpregnan - 3.20 - dione -17-acylate (IV) and this with a base or preferably with an acid to 6a-fluoro 17a-oxy-4-pregnen-3,20-dione-17-acylate (6a-fluoro-17a-oxyprogesterone-17-acylate) (V) dehydrated. The saponification of 6a-fluoro-17a-oxyprogesterone-17-acylate to 6a-fluoro-17a-c> xyprogesterone (VI) takes place by reacting the 17-axylate (V) with a base, e.g. B. with sodium or potassium hydroxide or for a long time with aqueous acid, such as dilute hydrochloric acid. If peracetic acid is used to prepare the 5,6-oxido compound (II), then the reaction mixture is preferably a dry alkali metal acylate, e.g. B. sodium acetate added.

Die Ausgangsverbindungen des Verfahrens (I) erhält man durch Umsetzung des bekannten 17a-Oxypregnenolons mit einem Anhydrid einer Kohlenwasserstoff-Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von pära-Toluolsulfonsäure. Durch Erhitzen des 17a-Oxypregnenolon-3,17-diacylats mit einer konzentrierten starken Mineralsäure (z. B. Salzsäure) in einem trockenen Alkohol (z. B. Äthanol oder Methanol) am Rückfluß entsteht das 17a-Oxypregnenolon-17-acylat (1). Beispiel a) 5,6-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacetat (II) Eine Lösung von 20 - 17a-Oxypregnenolon-3,17-diacetat und 2,5 g Natriumacetat in 250 ccm Chloroform wurde auf 5' C gekühlt und unter Rühren mit 25 ccm 40%iger Peressigsäure versetzt, Nach 3 Stunden wurde die Lösung mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand kristallisierte nicht. Er wurde über eine Säule aus 400 g synthetischem Magnesiumsilikat (Flärisil) chrornatographiert. Das fl-Oxyd wurde mit 6 O/o Aceton in Hexan-Kohlenwasserstoffen eluiert und aus Methanol urjakristallisiert, woraüf män 3,7 g 5fl,6ß-Oxido-3ß-17a-dioxypregnart-20-on-3,17-diacetat mit einem-Schmelzpunkt von'168 bis 173' C und einer Drehung [al D -45' in chloroform erhielt.The starting compounds of process (I) are obtained by reacting the known 17a-oxypregnenolone with an anhydride of a hydrocarbon carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms inclusive in the presence of pära-toluenesulfonic acid. The 17a-oxypregnenolone-17-acylate (1 ). Example a) 5,6-oxido-3.beta., 17a-dioxypregnan-20-one 3,17-diacetate (II) A solution of 20 - 17a-Oxypregnenolon-3,17-diacetate and 2.5 g of sodium acetate in 250 cc Chloroform was cooled to 5 ° C. and 25 cc of 40% peracetic acid were added with stirring . After 3 hours, the solution was washed with water, dilute sodium hydroxide solution and again with water, dried and the solvent was removed. The residue did not crystallize. It was chromatographed on a column of 400 g synthetic magnesium silicate (Flärisil). The fl-oxide was eluted with 6 O / o acetone in hexane hydrocarbons and uryakristallisiert from methanol, woraüf men 3.7 g of 5fl, 6ß-Oxido-3ß-17a-dioxypregnart-20-one-3,17-diacetate with a -Melting point of '168 to 173' C and a rotation [al D -45 'obtained in chloroform.

Analvse für C-4"-1,60,: Berechnet . .- C-69,41, 118,39; gefunden ... C 69,721 1-18,35. Das so erhaltene 5,ß16ß-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacetat übt auf das Zentralnerv ensys'tem eine regulierende Wirkung aus. Das a-Oxyd- wurde mit 6 bis 1.0 % Aceton in Hexan-:Kohlenwasserstoffen eluiert und aus Methanol umkristallisiert, worauf man 8,Og 5a,6a-Oxido-3fl,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacetat-mit einem Schmelzpunkt von 219 bis - 223' C und - einer Drehung [al D 61 ' in Chloroform erhielt. Analyse für C2"H"06- Berechnet C 69,41, H 8,39; gefunden C 69,08, H 8,3 1. b) 5,6-Oxido-3fl,17o#-dioxypregnan-20,17-a#.etat (II) Eine Lösung von 150 g rohem 17a-Oxypregnenolon-17-aceto-t in etwa 61 Benzol wurde auf 150 C gekühlt. Unter Rühren wurden 17g wasserfreies Natriumacetat und anschließend 170ccm 401/oige Essigsäure zugefügt. Die Temperatur der Reaktionsteilnehmer wurde etwa 21/4 Stunden auf 15' C gehalten. Dann wurde die Lösung unter sehr schwachem Durchwirbeln zweimal mit Wasser gewagchen. Heftiges -Schütteln während des dritten Waschens mit Wasser ließ das a-Oxyd (II) ausfallen. Dieses wurde abgetrennt, mit Wasser und Benzol gewaschen. und geirocknet, worauf man 95 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 249' C erhielt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton gewann man reines 5a,6a-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 2521 C und einer Drehung fab = -7" in Chloroform.Analysis for C-4 "-1.60,: Calculated . .- C-69.41, 118.39; found ... C 69.721 1-18.35. The 5, β16β-oxido-3β, 17a thus obtained -dioxypregnan-20-one-3,17-diacetate exerts a regulating effect on the central nervous system. The α-oxide was eluted with 6 to 1.0 % acetone in hexane: hydrocarbons and recrystallized from methanol , Og 5a, 6a-Oxido-3fl, 17a-dioxypregnan-20-one-3,17-diacetate -with a melting point of 219 to -223 ° C. and - a rotation [al D 61 ' in chloroform. Analysis for C2 "H" 06- Calculated C 69.41, H 8.39; found C 69.08, H 8.3 1. b) 5,6-Oxido-3fl, 17o # -dioxypregnane-20,17-a #. Acetate (II) A solution of 150 g of crude 17a-oxypregnenolone-17-aceto-t in about 61 benzene was cooled to 150 ° C. With stirring, 17 g of anhydrous sodium acetate and then 170 cc of 401 / o acetic acid were added / 4 hours at 15 ° C. The solution was then washed twice with water while vortexing very gently gchen. Vigorous shaking during the third wash with water caused the α-oxide (II) to precipitate. This was separated, washed with water and benzene. and rocked, whereupon 95 g of product with a melting point of 248 to 249 ° C. were obtained. After recrystallization from acetone, pure 5a, 6a-oxido-3ß, 17a-dioxypregnan-20-one-17-acetate with a melting point of 251 to 2521 ° C. and a rotation fab = -7 "was obtained in chloroform.

Analyse für C.,H.40.: Berechnet C 70,74, H 8,77 - gefunden ... C 70,43, H 8,97. Aus dem Benzolfiltrat gewann man zusätzlich 24,7 g 5a,6a-Oxido-313,17a-dioxypregnan-20-on-17-acetat mit eineem Schmelzpunkt von 238 bis 244' C. Analysis for C., H.40 .: Calculated C 70.74, H 8.77 - found ... C 70.43, H 8.97. An additional 24.7 g of 5a, 6a-oxido-313,17a-dioxypregnan-20-one-17-acetate with a melting point of 238 to 244 ° C. were obtained from the benzene filtrate.

In der Mutterlauge der zweiten Ausbeute setzten sich nach einigen Tagen zusammen mit kleineren Kristallen größere Kristallzusammenballungen ab. Letztere wurden mit der Hand abgetrennt und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Sie ergaben 0,6 g 5ß,6ß-Oxido-3ß,17a--dioxypregnan-20-on-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 229' C und einer Drehung [al D = - 19' in Chloroform.In the mother liquor of the second crop, after a few days, larger crystal clusters settled together with smaller crystals. The latter were separated by hand and recrystallized twice from benzene. They gave 0.6 g of 5β, 6β-oxido-3β, 17α-dioxypregnan-20-one-17-acetate with a melting point of 227 to 229 ° C. and a rotation [al D = - 19 ' in chloroform.

Analyse für C"I-I"40,: Berechnet .. C 70,74, H 8,77 - gefunden... C71,10, 118,97. Das Sß,6ß-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-17-acetat übt auf das Zentralnervensystem eine regulierende Wirkung aus.Analysis for C "II" 40: Calculated .. C 70.74, H 8.77 - found ... C71.10, 118.97. The Sß, 6ß-Oxido-3ß, 17a-dioxypregnan-20-one-17-acetate has a regulating effect on the central nervous system.

e) 6ß-Fluor-3fl,5a,lia-trioxy regnan-20-on-3,17-diacetat (III) 10 ccm kaltes Methylenchlcrid wurden zu 1,5 g in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühltem Fluorwasserstoff gefügt. Dem Fluorwasserstoff-Methylenchlorid-Gemisch wurden 4,3 g 5a,6a-Oxido-3ß,17a-dioxypregnan-20-on-3,17-diacetat (II) in 20 cem gekühltem Methvlenchlorid zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach man 2 ccin Pyridin zufügte. Das Methylenchlorid wurde entfernt und Wasser zugesetzt. Der abgeschiedene gummiartige, nichtlösliche Stoff wurde abgetrennt und gründlich mit Äther gewaschen, worauf man saubere Kristalle erhielt. Dieses Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1,2 g 6ß-Fluor-3fl-,5a,17a-trioxypregnan-20-on-3,17,diacetat mit einem Schmelzpunkt von 253' C und einer optischen Drehung [al D = - 33' in Chloroform. e) 6β-fluoro-3fl, 5a, lia-trioxy regnan-20-one-3,17-diacetate (III) 10 cc of cold methylene chloride were added to 1.5 g of hydrogen fluoride cooled in a dry ice-acetone bath. 4.3 g of 5a, 6a-oxido-3ß, 17a-dioxypregnan-20-one-3,17-diacetate (II) in 20 cem of cooled methylene chloride were added to the hydrogen fluoride-methylene chloride mixture. The resulting solution was left to stand for 4 hours at room temperature, after which 2 cc of pyridine was added. The methylene chloride was removed and water was added. The deposited rubbery insoluble matter was separated and washed thoroughly with ether, whereupon clean crystals were obtained. This product was recrystallized from acetone. 1.2 g of 6β-fluoro-3fl-, 5a, 17a-trioxypregnan-20-one-3.17, diacetate with a melting point of 253 ° C. and an optical rotation [al D = - 33 ' in chloroform were obtained.

Analyse für C"5H"-1FO6: - Berechnet .............. C 66,35, H 8 25, F 4,20#; gefunden ............... C 66,14, H 8:25, F 4,15. d) 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-17-acetat (III) 39 ccm zuvor gekühltes Chloroform und 98 ccm zuvor gekühltes Tetrahydrofuran wurden unter Durchwirbeln zu 53 g Fluorwasserstoff in einer in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlten Polyäthylenflasche gegeben. Die erhaltene Lösung wurde einer Lösung (gekühlt in einem Trockeneis#Aceton-Bad) von 45 g 5a,6a-Oxido-3fl,17a-dio3c#ypre,-,nan-20-on-17-acetat(II) in 200 ccm Chloroform zugefügt. Das Reaktionsgernisch wurde 21/4 Stunden bei 15" C stehengelassen und danach in 11 Eiswasser, das 100 cetn Pyridin enthielt, gegossen. Die obere wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit der unteren Chloroformphase vereinigt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntein Natriumcarbonat und wiederum mit Wasser gewaschen. jede wäßrige Phase wurde dann noch mit der gleichen Menge Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Als Rückstand erhielt man einen glasähnlichen festen Stoff.Analysis for C "5H" -1FO6: - Calculated .............. C 66.35, H 8 25, F 4.20 #; Found ............... C 66.14, H 8:25, F 4.15. d) 6ß-fluoro-3ß, 5a, 17a-trioxypregnan-20-one-17-acetate (III) 39 ccm previously cooled chloroform and 98 ccm previously cooled tetrahydrofuran were swirled to 53 g of hydrogen fluoride in a dry ice acetone Bath given a chilled polyethylene bottle. The solution obtained was a solution (cooled in a dry ice # acetone bath) of 45 g of 5a, 6a-Oxido-3fl, 17a-dio3c # ypre, -, nan-20-on-17-acetate (II) in 200 ccm Chloroform added. The Reaktionsgernisch was allowed to stand for 21/4 hours at 15 "C and thereafter at 11 ice water containing 100 cetn pyridine poured. The upper aqueous phase was extracted twice with methylene chloride. The extracts were combined with the lower chloroform phase and washed with dilute hydrochloric acid, water , diluted in sodium carbonate and washed again with water. Each aqueous phase was then extracted with the same amount of methylene chloride. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue obtained was a glass-like solid.

In einem ähnlichen Versuch erhielt man das Produkt durchUmkristallisation aus wäßrigem Methanol in Form eines kristallinen Monohydrates. Das 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxvpregnan-20-on-17-acetat schmolz bei 224 bis 2i8' C; optische Drehung [al D =- +21' in Chloroform.In a similar experiment, the product was obtained by recrystallization from aqueous methanol in the form of a crystalline monohydrate. The 6β-fluoro-3β, 5a, 17a-trioxvpregnan-20-one-17-acetate melted at 224 to 218 ° C; optical rotation [al D = - +21 'in chloroform.

Analyse für C2,H3"FO,'H20: Berechnet .............. C 64,46, H 8,70, F 4,41; gefunden ............... C 64,98, H 8,91, F 4,16. e) 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trio--zypregnan-20-on-17-acetat (III) Eine Lösung von 1,2g 6ß-Fluor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-3,17-diacetat (III) in 50 ccm Methanol und 0-,5 ccm konzentrierter Salzsäure wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Etwa die Hälfte des Methanols wurde unter Stickstoff abgedampft. Das Produkt wurde mit Wasser ausgefällt, abgetrennt, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1,15 g 6ß-Fluo-r-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-17-acetat (III).Analysis for C2, H3 "FO, 'H20: Calculated .............. C 64.46, H 8.70, F 4.41; found ........ ....... C 64.98, H 8.91, F 4.16. E) 6β-Fluoro-3β, 5a, 17a-trio-zypregnan-20-one-17-acetate (III) one A solution of 1.2 g of 6β-fluoro-3β, 5a, 17a-trioxypregnan-20-one-3,17-diacetate (III) in 50 cc of methanol and 0.5 cc of concentrated hydrochloric acid was refluxed for 1 hour Half of the methanol was evaporated under nitrogen, the product was precipitated with water, separated, dried and recrystallized from acetone to give 1.15 g of 6β-fluoro-3β, 5a, 17a-trioxypregnan-20-one-17-acetate (III).

f) 6ß-Fluor-Sa,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acetat (IV) 40 g - 6ß-F - luor-3ß,5a,17a-trioxypregnan-20-on-17-acetat (III) wurden in 500,ccm Essigsäure gelöst und sofort unter Durchwirbeln mit 45 g Natriumdichromatdihydrat in 450 ccm Essigsäure versetzt, wobei etwa 5 Minuten in einem Wasserbad gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die 'Lösung wurde auf 15' C gekühlt, das entstandene Produkt abfiltriert und zweimal mit kleinen Portionen Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 34,7 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 250' C. Die Umkristallisation aus siedendem Methanol ergab '6ß-Fluor-Sa,17a-dioxypregnan-3,20-dion-17-acetat (IV) mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 267,50 C. - - g) 6a-Fluor-17a-o.xyprogesteron-17-acetat (V) Eine Aufschlämmung aus 10 g 6ß-Fluc>r-5a,17a-dioxypregnan-3,20-dion -17-acetat (IV) in 100ccm Chloroform und 1 ccm reinem Äthanol wurde in einem Eis-Salz-Bad auf -51 C gekühlt und dann mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 4 Stunden wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet und anschließend zweimal m'it Wasser, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und wieder -mit Wasser gewaschen. Nach de -in Trocknen und Filtrieren wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aiis einem Gemisch aus Äceton und Hexa'n-Kohlenwasserstoffen umkristallisiert. Als Ausbeuti#erhielt man 6,1 g 6a-Fluor-17a-exyprogesteron-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 256' C (unter Zersetzung). Die Umkristallisation einer zweiten Charge ergab 0,7 g Produkt mit eineem Schmelzpunkt von 248 bis 255' C. f) 6ß-fluoro-Sa, 17a-dioxypregnan-3,20-dione-17-acetate (IV) 40 g - 6ß-F - luor-3ß, 5a, 17a-trioxypregnan-20-one-17-acetate (III ) were dissolved in 500 cc of acetic acid and 45 g of sodium dichromate dihydrate in 450 cc of acetic acid were immediately added while vortexing, cooling in a water bath for about 5 minutes. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for about one and a half hours. The 'solution was cooled to 15 ° C. , the product formed was filtered off and washed twice with small portions of methanol. After drying, 34.7 g of the product with a melting point of 246 to 250 ° C. were obtained. Recrystallization from boiling methanol gave 6β-fluoro-Sa, 17α-dioxypregnane-3,20-dione-17-acetate (IV) with a melting point of 265 to 267.50 C. - - g) 6a-fluoro-17a-o.xyprogesterone-17-acetate (V) A slurry of 10 g 6ß-Fluc> r-5a, 17a-dioxypregnane-3, 20-dione 17-acetate (IV) in 100cc of chloroform and 1 cc of pure ethanol was cooled in an ice-salt bath to -51 C and then saturated with hydrogen chloride. After 4 hours, nitrogen was passed through the reaction mixture and then washed twice with water, once with sodium bicarbonate solution and again with water. After drying and filtering, the solvent was removed and the residue was recrystallized as a mixture of acetone and hexane hydrocarbons. The yield was 6.1 g of 6a-fluoro-17a-exyprogesterone-17-acetate with a melting point of 252 to 256 ° C. (with decomposition). Recrystallization of a second batch gave 0.7 g of product with a melting point of 248 to 255 ° C.

h) 6a-Fluor-17a-oxvprogesteron (VI) Durch eine Lösung von 1,9 g 6a-Fluor-17a-oxyprogesteron-17-acetat (Vj in 50,ccm eines 1 11/o Natriumhydroxyd enthaltenden 900/eigen Methanols und 20 ccm Methylenchlorid wurde 'Stickstoff geleitet. Nachdem die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde sie mit Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Diee Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, auf etwa 20ccm eingeengt und auf eine ehromatographische Säule aus 150g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil) gegossen. Nachdem die Säule mit steigenden Mengen Aceton in Hexan-Kohlenwasserstoffen gewaschen worden war, wurde das Produkt mit 2 bis 8 % Aceton in Gemischen aus 1 Teil Hexan-Kohlenwasserstoffen und 1 Teil Methylenchlorid eluiert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan-Kohlenwasserstoffen erhielt man 0,75g 6a-Fluar-17a-oxyprogesteroii (VI) mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 237' C; A' = 236 m[t (am 15 775); optische Drehung [al D = + 79' in Chloroform.h) 6a-fluoro-17a-oxvprogesterone (VI) by a solution of 1.9 g 6a-fluoro-17a-oxyprogesterone-17-acetate (Vj in 50 ccm of a 1 11 / o sodium hydroxide containing 900 / own methanol and 20 cc of methylene chloride was bubbled in. After the solution had stood overnight at room temperature, it was diluted with methylene chloride and washed three times with water. The aqueous phases were extracted again with methylene chloride. The extracts were combined, dried, concentrated to about 20 cc and concentrated poured an etomatographic column from 150g synthetic magnesium silicate (known under the trade name Florisil). After the column had been washed with increasing amounts of acetone in hexane hydrocarbons, the product was mixed with 2 to 8 % acetone in mixtures of 1 part hexane hydrocarbons and 1 After recrystallization from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons, 0.75 g of 6a-fluoro-17a-oxyprogesteroii (VI ) having a melting point of 234 to 237 ° C; A ' = 236 m [t (on 15,775); optical rotation [al D = + 79 ' in chloroform.

Amalyse für C2IH.9F0.: Berechnet .............. C 72,38, H 8,39, F 5,45; gefunden ........... . ... C 72,18, H 8,59, F 5,17. Amalysis for C2IH.9F0 .: Calculated .............. C 72.38, H 8.39, F 5.45; found ............ ... C 72.18, H 8.59, F 5.17.

Claims

PATENT claims process for the preparation of 6-fluoro-1 7a-oxyprogesterones of the formula in which W denotes the acyl radical of a carboxylic acid, characterized in that a 17a-oxypregnenolone of the following formula is used in a known manner in which R is hydrogen or the acyl radical of a carboxylic acid, is reacted with an organic peracid, the 5,6-oxido-3ß, 17a-dioxypregnan-20-one-17-acylate obtained is treated with hydrogen fluoride, the 6-fluoride-3ß , 5a, 17a-trioxypregnan-20-one-17-acylate, either as such in the treatment of hydrogen fluoride. is obtained or was obtained by hydrolysis of the 3-acylate with a base, oxidized with chromic acid and the 6-fluoro-5a, 17a-dioxypregnane-3,20 - dione-17-acylate obtained is dehydrated with an acid or base.