DE875656C - Verfahren zur Darstellung des natuerlichen Oestriols aus Oestron - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung des natürlichen Oestriols aus Oestron Im Harn wie in den weiblichen Keimdrüsen und in Placenten finden sich nebeneinander Oestron, Oestradiol und Oestriol, die sämtlich oestrogen wirksam sind. Das Oestriol besitzt neben einer guten Wirksamkeit bei parenteraler Applikation auch eine gute perorale Wirkung, was ihm neben dem allgemein therapeutisch benutzten Oestradiol seinen besonderen Wert verleiht.
• In bezug auf Stellung der Substituenten im Ring D des Cvclopentanopolvhydrophenanthrenringsvstems sind vier isomere Oestriole möglich. Eines von ihnen konnte 31.N.Huffman, journal of the American Chemical Societv, Bd. 64 (1942), S. 2235, gewinnen, indem er Oestron mit Isoam.vlnitrit in das 16-Isonitroso-oestron umwandelte, dieses zum :16-Oxvoestron reduzierte und dann die Ketogruppe in 17-Stellung ebenfalls in die Hydroxylgruppe überführte. Das von ihm dargestellte Oestriol zeigt einen Schmelzpunkt von 267 bis :269', eine spezifische Drehung von + 88' in Äthanol und ist daher mit dem aus Naturstoffen gewinnbaren Oestriol nicht identisch. Denn das natürliche Oestriol schmilzt bei :z8o' und weist eine spezifische Drehung von + 66' in Äthanol auf.
• Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Anwendung der von Huffman benutzten Reaktionsfolge auf ein Derivat der phenolischen Hydroxyl gruppe des Oestrons, das wieder in das freie Phenol zurückverwandelt werden kann, zu dem natürlichen Oestriol führt, das auf diese Weise erstmalig synthetisch gewonnen werden konnte.
• Geht man beispielsweise vom Oestron-methyläther aus, so erhält man durch Einwirkung von Isoamvl nitrit den 16-Isonitroso-oestron-metl).yläther nach den Angaben von Litvan und Robinson, journal of the Chemical Society (London) 1938, S. 1997. Durch Reduktion in saurer Lösung, beispielsweise mittels Zinkstaub in Essigsäure, erhält man aus ihm den 16-Oxy" oestronmethyläther, der nun durch Reduktion in alkalischer Lösung, beispielsweise mittels Natrium in Isopropanol, in den Oestriol-methyläther übergeht. Spaltet man nun die Äthergruppe auf, so erhält man ein Oestriol, das in seinen chemischen, physikalischen und physiologischen Eigenschaften mit dem aus Naturprodukten gewonnenen identisch ist. Die Umsetzungen lassen sich durch folgendes Schema darstellen: - - R bedeutet einen in eine Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten, insbesondere einen Ätherrest, wie einen Methyl-, Benzylätherrest u. dgl.
• Beispiel 1,5 g Kalium werden in ioo ccm. tertiärem Butanol gelöst, 4,98 g Oestronmethyläther zugefügt und die Mischung i bis il/, Stunden rückfließend gekocht. Nach dem Abkühlen auf etwa 30' wird unter kräftigem Umrühren frisch destüLlertes IsoamyInitrit tropfenweise zugefügt. Die Lösung färbt sich sofort rot, sie wird i Stunde bei 30', 2 bis 3 Stunden bei 50' und weitere 12 bis 15 Stunden wieder bei 30' gerührt. Alle diese Maßnahmen werden unter Stickstoff durchgeführt. Nach Hinzufügen von Eis und Wasser wird die klare Reaktionslösung sorgfältig mit Äther extrahiert, die wäßrigen Lösungen werden abgetrennt und mit Essigsäure angesäuert. Die Abscheidung des gelben 16-Isonitroso-oe,stronmethyläthers wird nach etwa 2 Stunden beendet. Aus den ätherischen Lösungen konnte durch mehrfache Extraktion mit o,i n-Natronlauge und Ansäuern mit Essigsäure noch eine weitere Menge Isonitroseketon gewonnen werden. Nach dem Abfiltrieren und Auswaschen mit viel Wasser fällt das Rohprodukt in einer Ausbeute von 4,45 g an; es wird aus verdünntem Alkohol in schwachgelb gefärbten Blättchen vom F.-ig8' erhalten. Die Kristalle enthalten i Mol Kristallwasser.
• 4,45 9 16-Isonitro-oestronmethyläther werden in 146 ccm Eisessig und 9 ccm Wasser suspendiert, bei einer Temperatur der Lösung von 4o bis 45' mit 12,5 g Zinkstaub in kleinen Portionen versetzt und nach Zugabe von 63 ccm Wasser i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird vom Zinkstaub abfiltriert und dem Filtrat eine Lösung von i5o g Kaliumcarbonat zugefügt, um go ccm des verbleibenden Eisessigs zu neutralisieren. Die noch saure Lösung wird fünfmal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 5o ccm. Schwefelsäure geschüttelt. Nach Extraktion mit verdünnter Kalilauge wird sorgfältig mit Wasser gewaschen und die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft, es hinterbleiben 2,54 9 i6-Oxyoestron-methvläther, der aus verdünntem Aceton, verdünntem Aiethanol-Wasser oder aus Essigester in farblosen Nadeln vom F. = 169 bis 169,5' kristallisiert. Sein Acetat bildet nach Umkristallisieren aus Alkohol farblose feine Nadeln vom F. = 149', sein Oxim schmilzt bei 211 bis 213' und enthält 1/2 Mol Kristallwasser.
• O#390 9 16-Oxyoestron-methvläther werden in 2o bis 25 ccm wasserfreiem Isopropanol in der Hitze gelöst und unter Rückfluß etwa 4 g Natrium zugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wird in Wasser gegossen, die trübe Lösung mit Schwefelsäure angesäuert und die entstehende FäHung abfiltriert. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol wird ein Rohprodukt vom F. = 14o bis 144' in etwa 5o"/,iger Ausbeute erhalten. Durch mehrfaches Umkristallisieren aus Alkohol und wäßrigem Pyridin wird der reine, in weißen Blättchen kristallisierende Oestriolmethyläther vom F. = 166 bis 168' erhalten. Nach Reinigung über das Diacetat ließ sich der F. auf 167 bis 169' erhöhen. Der Stoff enthält 1/2 Mol Kristallwasser. Sein Diacetat kristallisiert aus Alkohol in farblosen Blättchen vom F. = 143,51is 144,5'.
• ioo m Oestriolmethyläther werden in 4 ccm Eisessig heiß gelöst und mit 2 ccm Bromwasserstoffsäure versetzt. Nach einstündigem Kochen am Steigrohrwird in wenig Wasser gegossen, ausgeäthert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit i n-Natronlauge mehrfach ausgezogen. Beim Ansäuern der vereinigten alkalischen Extrakte mit konzentrierter Salzsäure fällt das Oestriol in feinen Flocken aus. Umkristallisieren aus Alkohol und Methanol führf zu weißen Blättchen vom F. =r 271 bis 274'. Ausbeute 55 0/". Sein Triacetat schmilzt bei :121 bis 124', nach Sublimation im Hochvakuum bei 127,5'.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung des natürlichen Oestriols aus Oestron durch Einführung einer Isonitrosotgruppe in die 16-Stellung, Abwandlung dieser Nitrosogruppe in eine Hydroxylgruppe und Überführung der 17-Ketogruppe in eine Hydroxylgruppe nach bekannten Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der phenolischen Hydroxylgruppe des Oestrons, das wieder in das freie Phenol zurückverwandelt werden kann, verwendet und aus dem erhaltenen Rohprodukt das Oestriol in an sich bekannter Weise freisetzt.