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Verfahren zur Herstellung monohalogenierter, ungesättigter, einen
Sterinkern enthaltender Ketone Läßt man auf Dihalogenide von 3; keto-d5. sungesättigten,
einen Sterinkern enthaltenden Verbindungen milde wirkende halogenwasserstoffbindende
Mittel einwirken, so gelangt man überraschenderweise unter Abspaltung von nur i
Mol Halogenwasserstoff zu neuen ungesättigten, monohalogenierten, einen Sterinkern
enthaltenden Ketonen, in denen die entstandene Kohlenstoffbindung vermutlich in
konjugierter Stellung zur Ketogruppe steht.
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Es war nicht vorauszusehen, daß man die sehr labilen Dihalogenide
der ungesättigten, den Sterinkern enthaltenden Ketone in ungesättigte Monohalogenketone
überführen kann, ohne wesentliche Verharzung und ohne Entstehung gemischter i- und
fach ungesättigter Verbindungen.
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Zur Entziehung des Halogenwasserstoffs eignen sich besonders tertiäre
Basen, wie Pyridin oder Dimethylanilin, Alkalisalze organischer Säuren, wie z. B.
Alkaliacetate, u. dgl.
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So gewinnt man aus 5, 6-Cholestenondibromid das 6-Brom-44# 5-cholestenon
der Formel (I) und in gleicher Weise aus Dibromd5> s-androstendion das 6-Brom-d4>
5-androstendion der Formel (1I). Letztere Verbindung kann auch aus 6-Brom-d5. (;-androstendiol-(3,
i7) erhalten werden, wenn beide Hydroxylgruppen zu Ketogruppen oxydiert werden.
Aus den in i7-Stellung z. B. durch Ester-, Äther- oder Alkylgruppen substituierten
Derivaten des Androstendiols, z. B. seinem i7-Benzoesäureester,lassen sich entsprechende
Derivate des 6-Bromtestosterons der Formel (III) herstellen (s. umstehende Formel).
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An Stelle der Dibromide der Ausgangsstoffe lassen sich auch ihre Dichloride
oder Dijodide verwenden.
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Es ist bekannt, aus Verbindungen der Steroidreihe, deren Kerndoppelbindung
durch Halogen bzw. Halogenwasserstoff geschützt ist, Halogen- bzw. Halogenwasserstoff
abzuspalten. Dabei wird das gesamte Halogen entfernt. Demgegenüber geht man gemäß
der vorliegenden Erfindung von Dihalogeniden aus und spaltet mit halogenwasserstoffabspaltenden
Mitteln i Mol Halogenwasserstoff ab, so daß monohalogenierte Verbindungen erhalten
werden.
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Die neuen Verbindungen sollen als solche therapeutische Verwertung
finden oder als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer therapeutischer Verbindungen
dienen.
Beispiel i Eine benzolische Lösung von 4 g A 5,ß-Cholestenondibromid
wird mit einer Lösung von 2 g Kaliumacetat in 2o ccm Wasser unterschichtet und unter
Rückfluß gekocht. Nach 6stündigem Kochen wird die Reaktion unterbrochen und die
nur schwach gefärbte benzolische Lösung mit Calciumchlorid getrocknet und bis zur
sirupartigen Konsistenz eingedampft. Dieser Rückstand wird mit 15 bis 20 ccm Aceton
aufgenommen und bei Zimmertemperatur mit so viel Wasser versetzt, daß noch keine
bleibende Trübung entsteht. Diese Lösung läßt man einen Tag lang bei etwa -151 C
ausfrieren und saugt dann den entstandenen Kristallbrei scharf ab. Der rohe Kristallbrei
wird mit wenig Äthylalkohol in der Hitze in Lösung gebracht. Beim Erkalten scheidet
sich am Boden des Gefäßes ein gelbes Öl ab und aus der darüberstehenden alkoholischen
Lösung kristallisiert ein Teil des . Monobromides. Die Kristalle werden abgetrennt.
Durch Dekantieren der warmen alkoholischen Lösung von dem Öl und durch nochmaliges
Auskochen des Öls mit Alkohol können weitere Mengen des Monobromides gewonnen werden.
Die vereinigten alkoholischen Mutterlaugen werden wieder zur sirupartigen Konsistenz
im Vakuum eingeengt, nochmals in Aceton aufgenommen und, wie oben beschrieben, in
der Kälte zur Kristallisation gebracht. Das rohe 6-Brom-d4, 5-cholestenon wird mehrmals
aus Alkohol umkristallisiert. In reinem Zustande bildet es schöne weiße Nadeln vom
F. 126 bis 127' korr. Ausbeute etwa io0/0.
Beispiel 2 4,39 d5.6-Cholestenondibromid in 45 ccm Benzol -werden mit o,63 g Pyridin
versetzt und 2 Stunden auf dem Wasserbade unter Rückfluß erhitzt. Nach einiger Zeit
beginnt die Ausscheidung von Pyridinhydrobromid. Dann säuert man mit Essigsäure
an, wäscht die benzolische Lösung, trocknet dieselbe und arbeitet sie, wie im Beispiel
i beschrieben, auf. Es wird dieselbe Monobrornverbindung in etwa gleicher Ausbeute
erhalten.
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Beispiel 3 o,5 g Androstendiondibromid werden in io ccm Benzol gelöst
und mit einer Lösung von 0,3 g Kaliumacetat in 3 ccm Wasser unterschichtet und 3
Stunden gekocht. Dann trennt man die benzolische Lösung ab, trocknet sie und dampft
im Vakuum zur sirupartigen Konsistenz ein. Die nach Zugabe von Alkohol erhaltenen
Kristalle des 6-Brom-A4, 5-androstendions werden abgesaugt, mit Methylalkohol gewaschen
und aus Essigester umkristallisiert. Das 6-Brom-d4> 5-androstendion bildet weiße
Kristalle vom F. 17o bis 1711 korr. (Zens.). Ausbeute etwa 3o0/0.
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Als Halogenwasserstoff abspaltende Mittel können z. B. auch Py ridin
oder Diinethylanilin verwendet werden.
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Beispiel 4 4 g trans-Dehydroandrosteron werden in 55 ccm Eissesig
suspendiert und mit 2,2,3 9
Brom versetzt. Die klare Lösung des so gebildeten
Dibromids wird mit einer Lösung von 1,94 g Chromsäure in 2 ccm Wasser und .4 ccm
Eisessig versetzt und während 14 Stunden stehengelassen. Danach wird das Oxy dationsprodukt
mit
goo ccm Wasser ausgefällt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Dibromandrostendion
wird auf Ton getrocknet, in 25o ccm absolutem Alkohol suspendiert und mit 5,5 g
wasserfreiem Natriumacetat i Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach ist alles in Lösung
gegangen. Nach dem Anspritzen mit Wasser kristallisiert das 6-Brom-d4, 5-androstendiOn-3,17
direkt aus. Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt es bei 1710 (korr.) und ist identisch
mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung. Ausbeute etwa 5o 0%. Beispiel
5 3,85- d5# E-Androstendiol-17-monobenzoat werden in 130 ccm Eisessig
suspendiert und mit 1,57 g Brom versetzt. Die klare Lösung des entstandenen Dibromids
wird mit einer Lösung von 1,28 g Chromsäure in i ccm Wasser und 6 ccm Eisessig versetzt
und 14 Stunden stehengelassen. Danach wird das Dibromtestosteronbenzoat mit
500 ccm Wasser ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf Ton getrocknet.
Das Dibromketon wird dann in 18o ccm absolutem Alkohol suspendiert und mit 3,5 g
wasserfreiem Natriumacetat i Stunde unter Rückfluß gekocht, nach welcher Zeit alles
in Lösung gegangen ist. Nach dem Anspritzen mit Wasser kristallisiert das 6-Bromtestosteronbenzoat
aus und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 176 bis 1770 (korr.).
Ausbeute 6o0%. In- analoger Weise können auch andere Ester des 6-Bromtestosterons,
wie z. B. das Acetat oder das Propionat, hergestellt werden. Beispiel 6 Eine Lösung
von i Teil 45> 6-Pregnendion-(3,2O)-dibromid in etwa io Teilen Benzol wird mit einer
alkoholischen Lösung von i Teil Kaliumacetat kurze Zeit zum Sieden erhitzt, hierauf
die Lösungsmittel weitgehend verdampft. Zum Rückstand fügt man nach dem Erkalten
Wasser hinzu und läßt einige Zeit stehen. Die sich nach kurzer Zeit bildenden Kristalle
saugt man ab. Nach dem Umkristallisieren erhält man so etwa 0,3 Teile 6-Brom-A4,5-pregnendion-(3,2O)
vom F. 1380.