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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aryl-isoflavanoiden Es wurde gefunden, dass neue 4-Aryl-isoflavanoide der allgemeinen Formel
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worin
RI H oder Alkyl mit 1-3 C-Atomen,
R2 und R3 H, OH, Alkoxy oder Acyloxy mit 1-6 C-Atomen,-0- (CHs) n-NR Rs,-OSOH, OPOaH2 oder OCH2COZ,
R4 und R5 Alkyl mit je 1-4 C-Atomen oder zusammen mit dem N-Atom einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring,
Q OH oder zusammen mit R eine C = C-Doppelbindung
R H oder zusammen mit Q eine C ==-Doppelbindung
X und Y H oder F
Z OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, NH2 oder eine alkylierte Aminogruppe mit 1-6 C-
Atomen und n 2 oder 3 bedeuten,
sowie die physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen und die quartären Ammoniumsalze dieser Verbindungen nur eine geringe östrogene Wirkung besitzen, dabei aber gonadotropinhemmende, kontrazeptive, ovulationsstimulierende und/oder Antifertilitäts-Wirkungen zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-isoflavanoiden der allgemeinen Formel (I), sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen und ihrer quartären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoflavanon der allgemeinen Formel
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worin
R6 eine geschützte OH-Gruppe oder R 2 bedeutet,
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mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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wandelt, derart, dass man geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs-oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert,
oder eine Carbonsäure- bzw. Carbonsäurealkylester-Gruppe durch Behandeln mit aminierenden Mitteln in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt und/oder dass man gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit Säuren oder Basen bzw. Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.
Als Alkygruppen im Rest Rl kommen Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl in Frage, als Alkoxygruppen in den Resten R2, R3 und Z beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Acyloxy in den Resten RI oder R3 kann u. a. bedeuten : Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Caproyloxy.
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amino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino.
Die Reste R7 und R6 können auch in geschützter Form vorliegende OH-Gruppen sein. Als Schutzgruppen kommen alle diejenigen in Frage, die unter hydrolisierenden oder hydrogenolysierenden Bedingungen bekanntermassen abgespalten werden können. Vorzugsweise sind als solche zu nennen Benzyloxyund Tetrahydropyranyloxy-, ferner auch niedere Acyloxygruppen wie die oben genannten.
Die 4-Aryl-isoflavanoide der Formel (I) sind durch Umsetzung von Isoflavanonen der Formel (II) mit metallorganischen Verbindungen der Formel (III) erhältlich. Als Isoflavanone der Formel (II) kommen vor allem in Frage :
Isoflavanon, 2-Methyl-, 2-Äthyl-, 7-Methoxy-, 2-Methyl-7-methoxy, 2-Äthyl-7-methoxy-, 7-Benzyloxy-, 2-Methyl-7-benzyloxy-, 2-Äthyl-7-benzyloxy-, 7-Hydroxy-, 2-Methyl-7-hydroxy-, 2-Äthyl-7-
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(2)-oxy)-, 2-Methyl-7- [tetrahydropyranyl- (2)-oxy]-, 2-Äthyl-7- [tetra-mittel. In manchen Fällen ist der Zusatz einer zur Komplexbildung geeigneten Lewis-Säure wie Magnesiumbromid vorteilhaft. In der Regel wird das Keton in Lösung oder in fester Form zu einer Lösung der metallorganischen Verbindung in einem der genannten Lösungsmittel zugegeben.
Die Umsetzung ist meist exotherm ; die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen-10 und +70 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur. Zur Beendigung der Umsetzung kann man das Reaktionsgemisch noch einige Zeit bis zum Sieden des verwendeten Lösungsmittels erhitzen.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt, gegebenenfalls nach Abdampfen und Rückgewinnung des Lösungsmittels, hydrolysiert. Führt man die Hydrolyse mit Wasser oder unter sauren Bedingungen, z. B. mit Hilfe von wässeriger Ammoniumchloridlösung oder verdünnter Salzsäure in der Kälte durch, so wird im Regelfalle kein Wasser abgespalten und man erhält die Carbinole der Formel I (Q= OH, R=H).
Will man dagegen die Dehydratisierungsprodukte der Formel
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erhalten, so kann man die Carbinole der Formel (I) (Q = OH, R = H) dehydratisieren. Das kann durch Behandlung mit Säuren schon unter milden Bedingungen erfolgen. Z. B. kann man die Carbinole mit verdünnter Mineralsäure wie wässeriger Schwefelsäure oder wässeriger Salzsäure in der Wärme oder längere Zeit in der Kälte behandeln. Auch andere der üblichen Wasserabspaltungsmethoden sind anwend-
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auf eine Isolierung der Carbinole zu verzichten. Beispielsweise gelangt man direkt zu den 4-Aryl-3-isoflavenen der Formel (IV), wenn man die Aufarbeitung der Grignard-Reaktion mit verdünnten Mineralsäuren in der Wärme vornimmt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind durch Umsetzung von Desoxybenzoinen der Formel
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mit niederen Estern oder Orthoestern, vorzugsweise Ameisensäureäthylester, Orthoameisensäuretriäthylester, oder mit einem Gemisch eines Alkalisalzes und eines zugehörigen Carbonsäureanhydrids, z. B. Natriumacetat und Acetanhydrid oder Natriumpropionat und Propionsäureanhydrid, und gegebenenfalls anschliessende Blockierung einer 7-ständigen OH-Gruppe, vorzugsweise als Benzyl- oder Tetrahydropyranyläther, unter den literaturbekannten Bedingungen solcher Esterkondensations- bzw. Blockierungsreaktionen erhältlich.
Die Desoxybenzoine der Formel (V) können aus Phenolen der Formel
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und Derivaten von Phenylessigsäuren der Formel
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vorzugsweise den entsprechenden Benzylcyaniden, nach literaturbekannten Methoden der FriedelCrafts- oder Hoesch-Synthese oder der Friesschen Verschiebung hergestellt werden.
In einer Verbindung der Formel (I) ist es möglich, einen oder beide Reste R6 und R7 in (von R6 bzw.
R7 verschiedene) Reste R2 und R3 umzuwandeln. Solche Umwandlungen können grundsätzlich nach Methoden erfolgen, die bekannt oder in der Literatur beschrieben sind.
So kann man geschützte Hydroxygruppen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzen.
Beispielsweise kann man veresterte Hydroxygruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natriumoder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Verwendet man Ausgangsverbindungen der Formel (II), die Estergruppen enthalten, so können diese unter den Bedingungen der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung (III) mit nachfolgender Hydrolyse in Hydroxygruppen übergeführt werden. Acetalartig verätherte Hydroxygruppen können sauer hydrolysiert, Benzyläther hydrogenolytisch, vorzugsweise mit Wasserstoff an einem Platin oder Palladiumkatalysator in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Essigsäure, gespalten werden.
Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Als Sonderfall einer Alkylierung ist auch die Veresterung einer Verbindung der Formel (I) aufzufassen, in der R2 und/oder R3 - OCH2COOH bedeutet.
Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -sul- faten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel wie Aceton oder Methyläthylketon zugegen sein kann. Wichtig ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in Substituenten der Formel - 0- (CH n-NR4Rs oder-OCH2COZ. Dementsprechend können die phenolischen Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl- oder Isohexylhalogeniden, 2-Dialkylaminoäthyl-, wie 2-Di-
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Chloressigsäure oder ihren Derivaten erfolgen.
Neben den freien Säuren sind hiefür besonders geeignet die entsprechenden Methyl- und Äthylester, Amide und Dialkylamide wie beispielsweise Chloressigsäure- methyl-oder-äthylester, Chloracetamid, N. N-Diäthylchloracetamid.
Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian- oder Capronsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure. Phosphorsäureester werden vorteilhaft durch Veresterung mit Phosphoroxychlorid in Pyridin, Schwefelsäureester durch Umsetzung mit Sulfaminsäure in Pyridin und anschliessende Alkylihydrolyse gewonnen.
Veresterungen von Carboxymethoxygruppen werden in üblicher Weise durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek. Butanol, tert. Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, n-Hexanol oder Isohexanol in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Dabei kann ein zusätzliches inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Dichloräthan, zugegen sein, wobei man mit Vorteil das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert. Eine Veresterung kann natürlich auch mit Diazoalkanen, beispielsweise Diazomethan, in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan erzielt werden.
In einer Verbindung der Formel (I), in der R2 und/oder R-OCHaCOOH oder-OCHaCOOAlkyl bedeuten, kann die Carbonsäure- bzw. Carbonsäurealkylester-Gruppe durch Behandeln mit Ammoniak, Ammoniumsalzen, Alkyl- oder Dialkylaminen, gegebenenenfalls nach vorheriger Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid bzw. -bromid, in eine Carbonsäureamid-Gruppe übergeführt werden. Diese Umsetzungen können in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erfolgen, vorzugsweise in Benzol oder Chloroform. Man kann aber auch einen Überschuss des aminierenden Mittels als Lösungsmittel verwenden.
Ein nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenes Aminoderivat kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.
B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, -Hydroxy-
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äthansulfonsäure, p-ToluolsuIfbnsäure, Naphthalin-mono-und-disulfbnsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure usw. verwendet werden.
Anderseits ist es möglich, solche Verbindungen der Formel (I), in denen R2 und/oder R3-OSO3H oder OPO, H, bedeuten, durch Behandeln mit einer Base in üblicher Weise in das zugehörige Metallbzw. Ammoniumsalz überzuführen. Für diese Umsetzungen kommen alle Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische oder anorganische Basen wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, sowie die entsprechenden Carbonate, ferner Ammoniak, Mono-, Di- und Triäthanolamin verwendet werden.
Isoflavanoide der Formel (I), die basische Gruppen enthalten, können ferner durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formel (VIII) hergestellt werden :
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worin
R8 H, CH3 oder C2H5,
R9 und RIO H, OH,-OCHg, 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy,
2-Pyrrolidinoäthoxy, -OSO3H, -OPO3H2 oder -OCH2COW und
W OH, OCH3, OC2H5, NH22 DIäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formeln (IX)-(XI):
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worin
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oder 2-Pyrrolidinoäthoxy bedeuten, und deren Salze
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worin R H, OH oder OCH3 und
R14 H, OH oder OCHg bedeuten
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Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- ode Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganische ! Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit de : neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylen glykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw.
Zur paren teralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sower Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten ode Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfs stoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmo tischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mj pro Dosierungseinheit appliziert.
Beispiel 1 : 0, 66 g Isoflavanon, gelöst in 30 ml absolutem Benzol, werden zu einer ätherischen Grignard lösung aus 0, 23 g Magnesium und 2, 2 g p-Brom-anisol zugetropft. Der Äther wird abdestilliert und da
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10% igerAnalog sind aus den entsprechenden Isoflavanonen die folgenden 4-Hydroxy-isoflavane erhältlich
4-Phenyl-, F. 127-131 C
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-, F. 121-123 C 4- Phenyl-2'-fluo1 :
- 4- Phenyl-4'-fluor-
4-Phenyl-7-methoxy-, F. 151-152 C
2-Methyl-4-phenyl-7-methoxy-, 2-Äthyl-4-phenyl-7-methoxy-, 2 Isomere, F. 158 bzw. 105 C 4- Phenyl-7-methoxy-2'-fluor- 2-Methy1-4-anisyl-
2-Äthyl-4-anisyl- 4-Anisyl-2'-fluor-
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Ctischen Lösung von 4 Mol Phenyllithium versetzt. Die weitere Verarbeitung geschieht wie in Beispiel 1 Man erhält 4-Phenyl-4-hydroxy-isoflavan, F. 127-131 C.
Beispiel 3 : Wie in Beispiel 2 wird Isoflavanon mit Phenyllithium in Benzol/Äther umgesetzt. Mal arbeitet wie in Beispiel 1 auf, erhitzt jedoch nach Zugabe der 10% igen Salzsäure noch 5 h auf dem Dampf bad. Auf diese Weise erhält man 4-Phenyl-3-isoflaven vom F. 130-132 C (aus Äther/Petroläther).
Analog sind aus den entsprechenden Isoflavanonen die nachstehenden 3-Isoflavene erhältlich :
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Phenyl-2'-fluor-
4-Phenyl-4'-fluor-
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4-Phenyl-7-methoxy
2-Methyl-4-phenyl-7-methoxy-
2-Äthyl-4-phenyl-7-methoxy-
4-Phenyl-7-methoxy-2'-fluor-
4-Anisyl-, F. 119-121 C 2-Methyl-4-anisyl-
2-Äthyl-4-anisyl- 4-Anisyl-2'-fluor- 4-AnLyl-4--fluor-
4-Anisyl-7-methoxy-, F. 162-165 C
2-Methyl-4-anisyl-7-methoxy-
2-Äthyl-4-anisyl-7-methoxy-
4-Anisyl-7-methoxy-2'-fluor-
Beispiel 4 :
a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 7-[Tetrahydropyranyl- (2) -oxy]-isoflavanon und Phenylmagnesiumbromid das 4-Phenyl-4-hydroxy-7-[tetrahydropyranyl-(2)-oxy]-isoflavan, wobei man jedoch die Zersetzung mit wässeriger Ammoniumchloridlösung an Stelle von Salzsäure vornimmt. Aus der natronalkalischen Waschlösung kann man durch Ansäuern und Extraktion eine kleine Menge 4-Phenyl-4, 7dihydroxy-isoflavan erhalten.
Analog sind aus den entsprechenden Isoflavanonen die nachstehenden 4-Hydroxy-7-[tetrahydropyranyl- (2)-oxy]-isoflavaneerhältlich:
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl- 2-l\thyl-4-anisyl-
Analog sind aus p-[Tetrahydropyranyl-(2)-oxy]-phenylmagnesiumbromid und den entsprechenden Isoflavanonen 4-[p-Tetrahydropyranyl-(2)-oxy]-phenyl-4-hydroxy-isoflavan und dessen nachstehende Derivate erhältlich :
2-Methyl- 2-Äthyl-
2'-Fluor- 4'-Fluor- 7-Methoxy-
2-Methyl-7-methoxy-
2-Äthyl-7-methoxy- 7-Methoxy-2' -fluor- 7-Methoxy-4' -fluor- b) 2 g 4-Phenyl-4-hydroxy-7-[tetrahydropyranyl-(2)-oxy]-isoflavan werden in 50 ml 5% iger wässerig- äthanolischer Salzsäure 2t h unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Chloroform und Wasser wie üblich auf, wobei 4-Phenyl-7-hydroxy-3-isoflaven erhalten wird.
Analog sind die nachstehenden 7-Hydroxy-3-isoflavene :
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl-
2-Methyl-4-anisyl- 2-Äthyl-4-anisyl- sowie 4-(p-Hydroxyphenyl)-3-isoflaven (F. 188-189 C) und dessen nachstehende Verivate erhältlich :
2-Methyl- 2-Äthyl- 2'-Flour- 4'-Fluor-
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2-Methyl-7-methoxy- 2-Äthyl-7-methoxy- 7-Methoxy-2'-fluor- 7-Methoxy-4' -fluor -
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5 :2-Methyl- 2-Äthyl- 2'-Fluor- 4'-Fluor- 7-Methoxy-
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2-Methyl-7-methoxy- 2-Äthyl-7-methoxy- (2 Isomere, F. 126 bzw. 137 C) 7-Methoxy-2'-fluor-
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4-Phenyl- 2-Methyl-4-phenyl- 2-Äthyl-4-phenyl- 4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl-
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(p-Bephenyl)-4-hydroxyisoflavane:
2-Methyl-
2-Äthyl- 2'-Fluor- 4'-Fluor-
7-Methoxy-, F. 173 C.
2-Methyl-7-methoxy-
2-Äthyl-7-methoxy- (2 Isomere, F. 112 C bzw. 150-152 C) 7-Methoxy-2'-fluor- 7-Methoxy-4'-fluor- sowie folgende 4,7-Dihydroxy-isoflavane erhältlich:
4-Phenyl- 2-Methyl-4-phenyl- 2-Äthyl-4-phenyl-
Anisyl-
2-Methyl-4-anisyl-
2-Äthyl-4-anisyl- 4- (p-2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-
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Methyl-4- (p-2-dimethylaminoäthoxyphenyl) -2-Methyl-4- (p-2-diäthylaminoäthoxyphenyl)- 2-Äthyl-4- (p-2-diäthylaminoäthoxyphenyl)- c) 0, 99 g 4-(p-Hydroxyphenyl)-4-hydroxy-isoflavan werden mit einem Gemisch aus 0, 7 ml konzen trierter Schwefelsäure und 13 ml Dioxan 5 h lang auf dem Dampfbad erhitzt.
Man kühlt ab, giesst auf Eis extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet die Chloroformschicht über Natriumsulfat, eng ein und kristallisiert das erhaltene 4- (p-Hydroxyphenyl) -3-isoflaven aus Äther/Petroläther um ; F. 188 bi 1890 C.
Analog sind aus den entsprechenden 4, 7-Dihydroxy-isoflavanen die folgenden 7-Hydroxy-3-isoflavenl erhältlich :
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4-Phenyl- 2-Methyl-4-phenyl- 2-Äthyl-4-phenyl- 4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl- 2-Äthyl-4-anisyl-
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wobei 4-Phenyl-7-acetoxy-3-isoflaven erhalten wird.
Analog sind durch Acetylierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen die nachstehenden 4- Hydroxy-7-acetoxy-isoflavane :
4-Phenyl-
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl-
2-Äthyl-4-anisyl-
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2-Methyl-4-phenyl- 2-Äthyl-4-phenyl- 4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl- 2-Äthyl-4-anisyl- 4-Cp-2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-
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lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, giesst den Ansatz auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 300 ml konzentrierter Salzsäure und erhitzt das Gemisch 90 min auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit in Salzsäure gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4-Phenyl-7-hydroxy-3-isoflaven-7-orthophosphat.
Analog sind die folgenden 4, 7-Dihydroxy-isoflaven-7-orthophosphate :
4-Phenyl-
2-Methyl-4-phenyl- 2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl- 2-Äthyl-4-anisyl-
EMI10.4
sowie die folgenden 7-Hydroxy-3-isoflaven-7-orthophosphate erhältlich :
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl-
2-Äthyl-4-anisyl-
EMI10.5
Beispiel 10 : Unter Rühren werden bei 90 C 6 g Sulfaminsäure und dann 7, 5 g 4-Phenyl-7-hydroxy- 3-isoflaven in 45 ml absolutem Pyridin suspendiert. Man rührt 90 min auf dem Dampfbad, kühlt ab, filtriert, wäscht mit Pyridin nach, versetzt das Filtrat mehrfach mit absolutem Äther und dekantiert.
Der
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Rückstand wird im Vakuum getrocknet, mit 75 mu 12% piger Natronlauge und 53 ml Pyridin versetzt und 5 min geschüttelt. Die (obere) Pyridinphase wird mehrfach mit Äther gewaschen, dann mit Methanol
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aus Methanol umkristallisiert.
Analog sind die Natriumsalze der folgenden 4,7-Dihydroxy-isoflavan-7-schwefelsäureester:
4-Phenyl-
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl-
2-Äthyl-4-anisyl- 4- (p-2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 2-Methyl-4- (p-2-dimethylaminoäthoxyphenyl) -
2-Äthyl-4- (p-2-dimethylaminoäthoxyphenyl)sowie der folgenden 7-Hydroxy-3-isoflaven-7-schwefelsäureester erhältlich :
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl-
2-Äthyl-4-anisyl-
4- (p-2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 2-Methyl-4- (p-2-dimethylaminoäthoxyphenyl) -
2-Äthyl-4- (p-2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-
Beispiel 11: 2g 4-Phenyl-7-carbäthoxymethoxy-3-isoflaven werden mit 30 ml 2 n äthanolischer Kaliumhydroxidlösung 3 h unter Rückfluss gekocht.
Beim Ansäuern der Lösung mit verdünnter Schwefelsäure erhält man 4-Phenyl-7-carboxymethoxy-3-isoflaven.
Durch Verseifung der übrigen in Beispiel 6 beschriebenen Ester sind analog folgende 4-Hydroxy-7- carboxymethoxy-isonavane :
4-Phenyl-
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl-
2-Methyl-4-anisyl-
2-Äthyl-4-anisylsowie die folgenden 7-Carboxymethoxy-3-isoflavene erhältlich :
4-Phenyl- 2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl-
2-Methyl-4-anisyl-
2-Äthyl-4-anisyl-
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Durch Umsetzung mit Diäthylamin erhält man analog 4-Phenyl-7-diäthylcarbamoylmethoxy-3isoflaven.
Analog sind durch Umsetzung der entsprechenden Carbäthoxy- oder Carbomethoxymethoxyverbindungen die folgenden 4-Hydroxy-7-diäthylcarbamoylmethoxy-isoflavane sowie die entsprechenden 4-Hydroxy-7-pyrrolidinocarbonylmethoxy-isogflavane :
4-Phenyl-
2-Methyl-4-phenyl-
2-Äthyl-4-phenyl-
4-Anisyl-
2-Methyl-4-anisyl- 2-Äthyl-4-anisyl-
4- (p-2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 2- Methyl-4- (p-2-dimethylaminoäthoxyphenyl) - 2-Äthyl-4- (p-2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-
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2-Methyl-4-phenyl- 2-Äthyl-4-phenyl- 4-Anisyl- 2-Methyl-4-anisyl- 2-Äthyl-4-anisyl-
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und mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid der Base wir < durch Filtration isoliert.
Beispiel 14: 0,5g 4-(p-2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-3-isoflaven werden in Äther gelöst und mi überschüssigem Methyljodid versetzt. Man lässt den Ansatz 24 h bei Raumtemperatur stehen, saugt al und reinigt das erhaltene Methojodid durch Kristallisation aus Methanol.