DE1543769A1

DE1543769A1 - Verfahren zur Herstellung von Flavanderivaten

Info

Publication number: DE1543769A1
Application number: DE19661543769
Authority: DE
Inventors: Halpaap Dr Herbert; Kraemer Dr Josef; Freisberg Dr Karl-Otto; Irmscher Dr Klaus
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1966-08-18
Filing date: 1966-08-18
Publication date: 1969-12-18
Also published as: GB1124907A; CH505818A; DK116293B; BE702674A; NL6710382A; SE335352B; ES344179A1; DE1543769B2; FR7167M; DE1543769C3; US3546250A; IL28366A

Description

Γ iö 43 769.1

(frUlior: M 70 625 ivi>/l2q)

Aktlengesellsohaft Daraetadt 12, August 1966 Verfahren sur Herstellung ron flaranderiraten

le wurde gefunden, da* tlaranderiTate der formel X

worin

I¹ Alkyl oder Alkoxy alt jeweils 1-3 O-Atoaen

B² Waeeeretoff

I* Waeeeretoff oder Alkoxy alt 1 - 5 C-Atomen

Z 2 %

H und H-^ lueaaaen auch

Methylendloxy bedeuten,

sowie die lister und Estersalse dieser Terbindungen wertrolle pharmakologlsohe äigensohaften beeitien. Inebeβondere «eigen sie aholeaterlnspiegelsenkende bei sohwaonen oder fenlendea ustrogenen Wirkungen*

Beiepieleweiee ergab eine orale dabe τοη 25 «g/kg der naeh· steheaden Verbindungen an Batten (Methodik Tgl. Oounssll et al·, J· med· pnara. Chea., Sand 5, Seiten 720 and 1224 (1962)) folgende Senkungen des Obpleeterinspiegele la Seruai

3»7»4'-IrliethoaEy-6-aoetoxy.-flaTan 39 % 3-Kthyl-6-aoetoxy-7-aethoxy«flaTan 18 % 3«n-Iropyl-6*aoetojy-7-aetnosy-flaran 17 ί

15 %

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BAD ORIGINAL

Gtgtnübtr bekannten eholeeterinepiegelsenkenden Substanzen wit 20,25-DiasaohOlesterini 22,25-Diasaoholesterin, 25-A«aoholttterin, 3ß-Diäthylaminoäthoxj-5-and:roettn-17-on, Tr 1» paranol und traiis-l_f4-äit-(2-ohlorbenjBylaiainonitthyl)-ayolohexan »tlohnen »ion die erfindungegtiiäß erhaltenen Tor· bindungen dadurch au·, dafi naoh ihrer Verabreichung kein» unphysiologieoht Anreiohtrung τοη Dtemoiterin biw. 7-D·- hydro-oholtiterln Ia den Sterintn dta Seruaa auftritt und somit der atiaetgehalt an Sterinen la Serum sinkt.

Gegenüber den entsprechenden in 7-Sttllung unsabstitoierten Te lbindungen sind die erfind ungsgemäfi tr hält Ii ο hen 7-liethozjrrerbindungen in ihrer ustrogenen lirkung abgeschwächt· So stlgten τοη kastritrttn weiblichen i ie tar-Ratten bei einmaliger oraler Behandlung mit je 10 mg/100 g der nachstehenden Substansen (Methodik Tgl. Alltn und Doisy» J. ABcr, Ked· Assoo.> Band 81, Seite 819 (1923)) einen YoIlöttrufl»

tnttprtohtndt

7-Methoxy-

Terbindung

3-Xthyl-6-ftsetojy-4^f-«ethoi7-flavan 100 % Qi

100 % O j(

100 % 0 *⁺⁾

3-n-Propyl-€-hydroxy-ilavan 100 % 0 Jt⁺^

3,4'-Diätthoxy-6-aottoxy-flavmn 100 i> 50 +

'als 6-Aottat

Osgenatand der ürflndung ist ein Ttrfahrtn eur Htrstellung TOA llaTmaderirattn dar formel I₉ das darin besteht, dal man tint YtrbindcAg 4er formtiUII

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- 3

BAD ORIG«NAL

II

worin

•ν«

oder Η

Ax

X ein Anion einer starken Säure und

Z H,OH oder »0
bedeuten»

E¹ bis R⁵ die angegebene Bedeutung haben und die phenolieöhe Hydroxygruppe auch in funktionell abgewandelter Form Torliegen kann»

nit w&eeeratoff in Gegenwart eines SohwermetallkatalyeatorB behandelt und daß man gegebenenfalls in einer so erhaltenen Yerbindung eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe durch. Behandeln Mit hydrolysierenden Mitteln in Freiheit eetst und/oder eine freie Hydroxy gruppe rerestert bet/, einen gegebenenfalls erhaltenen sauren oder basischen Aster in ein Sstersals überführt.

Der Rest R¹ und die Phenylgruppe in 2-SteU.ung können in ois- oder in trans-Steilung sueinander sttJhen, so defl die Verbindungen der Formel I in swei stereoiRomeren Formen

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BAD ORIGINAL

auftreten kunnen· iCnn nioht andere vermerkt, steilen dies· beiden Substituenten in den genannten Verbindungen la oie-Stellung ineinander·

H⁵ kann neben «aeserstoff beispielsweise bedeuteni Methoxy, Xthoxy, n-Propoxy, Zeopropoxy, But oxy, Zsobutoay, eek.-JButoxy, tert.-Butoxy, n-Amyloxy, Ieoamyloxy.

Ale Beter kommen in erster Linie Oarboneäureeeter, deren Aoylreet 1*6 C-Atome beeitat, in Prk^e, e.B. die foraiate» Acetate, Propionate» Butyrate» Ieobutyrate, Valerate, Ieoralerate,Trleetnylaoetatβ, Capronate, / ueooapronate,Pioolinate,

Ilootlnate» leonlootinate, Dlftthylaxalauaoetäte und deren Sättreadditlonaealee, beeondera deren Hydrochloride· ferner elnd besondere wiontig die Sohwefeleäure- und Phoephoreäureeeter eorie die von diesen abgeleiteten phyeiologieoh unbedenJcllohen JSeterealee, e.B. die Natrium-, ABBoniua- und Bubetituierten Amaoniussalae, da In innen waseerlöeliohe und somit therapeutieoh besonders gut applieierbare Derivate der Verbindung der formel Z vorliegen.

Sie Verbindungen der formel IZ umfassen JlaTyliumsalue, 2« oder 3-flafoae, flavanone, flaranole oder flavone, die wie angegeben substituiert »ein können. Sie yiaryliimea3.ee der formel ZZ xönnen Anionen beliebiger starker ßäuren enthalten} •le liegen vorcugeweise als Chloride, aber auoh in for« der Bromide, Jodide, Perchlorate, Tetrachloroferrate(Ill) oder Hydrogensulfate vor.

Als Katalysatoren für die Hydrierung der Verbindungen der formel IZ sind belsplelsweiee £delmetall-, Mlokf/1* und Koealtkatalysatoren geeignet, ferner Kupfer-Ohrom-Oxid. Die Baeljaetallkatalysatoren können als TrägerJcatalyeatoren

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BAD ORIGINAL

(«.Β. Palladia* auf Kohl·, Oaloiumoarbonat oder Strontia*-* eärbonat), al· Oxidkatalyeatoren (a.B. Platinoxid}» oder al· feinteilige Metallkatalyeatoren τorliegen» Siokel- und Kobaltkatalyeatoren war dan «weokmaßig al· fianiy-Mttalle, Kiokel auch aof Kieselgur oder BiBB et ein als Träge* «in*·· setat. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Bormaldruok oder auoh bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druok durchgeführt warden. Voraugaweiee arbeitet nan b#i Drucken »wiaohen 1 und 100 at und hai Temperaturen «wiaehen «»80 und +150°. ZweokmäÄig wird die Tfaaetaung in Gegenwart einea Löaungamittele, wie Methanol» Äthanol, Xaopropanol, tert.-Butanol, Äthylaoetat, Cioxan» Eieeasig» Tetrahydrofuran, Waaaar oder Qemiaohen derselben durchgeführt * Xn manchen fällen empfiehlt eich ein Zuaats von katalytiechen Mengen Mineralsäure, beiepieleweise SaIs* oder Schwefel* säure, werden Ausgangeprodukte der Formel XX verwendet» in denen phenoliacha Hydroxygruppen durch Beney!gruppen gesohütat sind» ao können diese Schutzgruppen bei der Hydrier« ung entfernt werden.

Eine besondere bevorzugte Auaführungeform der Erfindung besteht in der katalytischen Hydrierung der flavyliu»·» chloride an Platin- oder Palladiumkatalyaatoreη in Methanoi bei Raumtemperatur und Normaldruck·

Die Auegangeverbindungen der Formel XX können nach üblichen Methoden erhalten werden« Beispielsweise ιJcÖJinen die flaryliumaalze duroh Kondensation eines gegebenenjh&Lle in 5-Steilung veresterten 2,5-Dihydroxy-4--oiethoiy-benzal('iehyd8 mit einen Keton der Formel E¹CHgCOAr₉ die 2-Flavene duroh AlJcoholab« spaltung aue den entsprechenden 2-Alkoxyflavanen, die 3-ilavene duroh Reduktion der entapreohenden Ylavyliumealee mit Lithiumaluminiumhydrid, die Flavanone durch Kondensation eine gegebenenfalls in 5-Stellung verestert on 2_t5-Dihydroxy«4-» methoxy-acetophenona mit einem Aldehyd der Formel ArCHO hergestellt werden« Sie f lavanole sind erhaltlich duroh Reduktion der

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BAD ORfGINAL

entsprechenden Flavanone, die Flavone aus den Flavanonen duroh Dehydrierung mit Selendioxid oder durch Oxydation mit Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung, die 2-ilarenole durch Reduktion der entsprechenden Flavone mit Idthiumaluminiumhydrid.

Als Äusgangsverbindungen der formel XI werden beispielsweise die folgenden verwendet: 3-&ethyl-6-hydroxy-7-methoxy~ flavyliumchlorid _f 3=Lethyl-6-hydroxy-7,4' -dimetboxy-flavyliuiaehlorid, 3-&ethyl-6-hydroxy-7-E©thoxy-3⁴,4 '-sieth.ylendioxyflavyliumchlorid, 3~kethyl-6-üydroxy-7-methOxy-2- und =3-flaven,-flavanon und -flavon, 3-£iethyl-6-hydroxy-7»4^l-diaethoxy-2- und -3-flaven,-flavanon und -flavon, 3-&ethyl-6-hydroxy-7-methoxy-.3^l,4'-methylendioxy-2- und -»3-flaven, -flavanon und »flavon, 3-Metbyl-4,6-diJiydroxy-7-methoxy--flavan_f 3-Methyl-4,6-dlhydroxy-7,4'-dime thoxy-flavan, 3-Methyl-4,6-dihydroxy-7-methoxy-3^l»4^l-methylendioxy-flavan und die entspreohenden 6-Aoylate, besonders die 6-Aoetate sowie die analogen 3-Äthyl-, 3-n-Propyl-, 3-Isopropyl-, 3-Methoxy-, 3-Äthoxy-, 3-n-Propoxy- und 3-Isopropoxyverbindungen.

Se ist möglich, da£ die phenoliache Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel II in funktionell abgewandelter Form vorliegt, beispielsweise in verätherter oder veresterter 7orm. Hydrogenolysierbare funktionell Gruppen (z.B. Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Tr iphenylme thy lather) werrden bei der erfindungsgemäßen Hydrierung gespalten; wobei die Hydroxygruppe in Freiheit gesetzt wird.

Eine funktionell abgewandelte 6-Hydroxygruppe in dem durch Hydrierung einer Verbindung der Formel II erhaltenen Produkt kann (bzw. mufi, falls es sich um einen Äther handelt) duroh Behandeln mit hydrolysierenden Mitteln in Freiheit gesetat

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-

BAD ORIGINAL

werden. Beispielsweise können fetrahydropyranyl-(2)-oxy-Yerbindungen mit Säuren geapalten, Sater (β.B. Acetate» Propionate, Bensoate, Methan- odtr p-Ioluolsulfonate) in basische», neutralem oder saurem Medium hydrolysiert werden. AU Baasn kernen Vornehmlioh wäflriges, wäflrig-alkoholisohes oder alkoholisches Hatrium- oder Kaliumhydroxid, al* Säuren ▼0* allem Salssäure tmd Schwefelsäure in Betracht.

Jm den erhaltenen Produkten kann eine fr·!· Hydroxygruppe §·β«ΐΜΐη·η#«11β rereatert werden. Eine Aoylierung der phenolieehen Hydroxygrappe kann b.B. durch Behandeln mit einem Anhydrid oder Halogenid der Eeaig-, Propion-, Butter-, Ι·ο-Wtter-, Valerian·, laoralerian-, Trimethyleeeig-, C^^en-» liootin-, leoniootin- oder Picolinsäure erfolgen» * Jrte11-hait la Gegenwart einer Baee wie Pyridin oder ein» Alkali« ealcee der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Saleeäur·· Man kann bei Raumtemperatur oder in der Wärme arbeiten.

Zur Herstellung der Schwefelsäure- und Phosphorsäureester dar Verbindungen der formel I setst man diese »it Sohwefelaiure_f Phosphorsäure oder einem «ar Veresterung geeigneten Btffivet dieser Säuren um, wobei man nach an sich, aus der Literatur bekannten Methoden arbeitet (TgI_e z.B. Hοüben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 71/2, Seite 452*464 (1963), und Band HI/2, Seite 143-210 (1964), Georg-Thieme-Yerlag, Stuttgart sowie deutsche Patentanmeldung M 65 973 IVb/12q). Bs ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäure- bsw* Phosphor»Äurederivat, in welchem eine bzw. mi Hydroxygruppen blockiert sind, durchzuführen uud Γη den so erhaltenen Betern die rorh&ndenen Schutzgruppen aasonlieBend hydrolytisch oder hydrogencIytisch zu entfernen. Schließlich kann man die erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester duroh Behandeln mit Baaen in ihre physiologisch ▼erträglichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen.

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- 8 .-BAD ORIGINAL

Yorsugeweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender formein und deren Eater dew. Estersalie erhalten werden (R² und r' haben die angegebene Bedeutung)!

H₅C

HO

H3O

HO

III

IY

worin

R⁴ Alkyl mit 1 * 3 0-Atoaen

bedeutet 1

worin

R⁵ Alkoxy mit 1 - 3 C-Atomen

bedeutet t

worin

R Wasserstoff, Methoxy oder susammen mit R Methylendioxy bedeutet

YI

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SAD ORIGINAL

15C/3769

Di· Α·α·Δ Verbindungen können im 0emisoA mit üblichen Arzneimittelträgerη Ia der Human- oder Yeterinaraedisin eingesetst werden. Alt TrägersubetaAseA kommen aolohe organiiohen oder anorganisch·α Stoff· in frag·« die für die parenteral·, entβrale oder topikale Applikation geeignet IiAd und die mit den neuen Yerbindungen nioht Ia Reaktion treten, wie beispielsweise tfasssr, pflanilioh· 01«, PolyätAjlsAglykole, Oelatine, Miloheucker, Stärk·, Hagneeiume-fcearat, Talk, Taeeline, Oholeeterin. Zur parent er alen Application dienen insbesondere Lösungen, rorlugsweise Ölige oder wäßrige lötungen, sowie Suapenaionen oder Kaulsionen. für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Oremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Koneerrierunge-, Stabilisierung·- oder HetsmittelA oder SalssA sur Beeinfluieung des osmotlsoAeA Druokes oder mit Puffersubetan*en Tersetst sind, angewendet werden*

Die Dosierung der neuen IlaraAderiTate beträgt voriugsweise 1 bis 500 mg.

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- 10 -

BAD ORIGINAL

Beispiel 1

2,5 g Platindioxid werden in 700 ml Methanol rorhjdriert und dann mit 33,3 g 3-Methyl-6-hydroxy-7,4^l-dimethoxyflavyllumohlorid vereetEtt Ilan hydriert weiter₍ bis 2 Mol iffaaserstoff auf genommen sind, gibt 35 ml Fyridin su, filtriert unter Stickstoff das Platin ab und dampft das PiI-trat unter vermindertem Druck xur Trockne ein· Der Bücketand wird aus Methanol umkriatalliaiert. Man erhält 3-Methyl-6-hydroxy-7»4^l-diniethoxy..flavan vom P. 139 - 140°,

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden 34,8 g 3-iaethyl-6-hydroxy-7« Bethoxy~3%4'-aethylendioxy-flavyliumchlorid in Uethanol an Platindioxid hydriert und nach Zugabe von Fyridin aufgearbeitet. Das erhaltene Ölige Rohprodukt wird mit 150 ml Pyridin und 150 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 50° erhitzt· lach dem Abkühlen gießt man auf £is, extrahiert mehrmals «It Chloroform» wäscht dia Chloroformpbase mehrmale mit verdünnter Salzsäure und mit »asser« destilliert das Chloroform ab und kristallisiert das erhaltene 3-ttethyl-6-acetoxy· 7«sisthoxj«3^l»4ⁱ-aiethylendioxy*flavan aus Methanol um· I· 139 - U2°.

.Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden yiavyllumohloride und aneohlleflende Acetyl!erung, wobei man das Rohprodukt durch eine zusätzliche Chromatographie an Kieselgel reinigen kann» die folgenden Verbindungen!

3~Ithyl-6-aoetoxy-7-methoxy-flavan_v f. 125 - 127°. 3»7,4'-Trimethoxy-6-acetoxy-flavan_f P. 116 - 113°. 3-*ethyl-6-acetoxy-.7-metboxy-.flavan, P. 108 - *i1t)°»

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BAD ORIGINAL

3,7-I)lmethoxy-6-aoetoxy-flavan_t P. 168 - 170°. 3~n-Propyl-6-acetoxy-7-metho:x:y«3^! »4 •-methylendioxy-flaTan, Ϊ. 122 - 124°.

3-Athyl-6-acetoxy-7f4^l-dimetho:sy-flavan, P. 84 - 85°· 3 ^-Dimethoxy-e-acetoxy-^' ,4 '-fflethylendioxy-flavant

P. 145 - U7°.

3-n-;fropyl-6-acetoxy-7HBethoxy~flavan, P· 98 - 101°. 3-Äthoxy-6-aoetory-7-methQxy-flaven_t P. 128 - 130°. 3-i^{Uhoxy-6-acetoxy-7t4^l-dimethoxy-flavan_l ?· 104 - 106°. 3-X.thoxy-6-acetoxy-7-methoxy-3' »4 '•oethylendioxy-flavan» P. 118 - 121°.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 hydriert man 3-Xthyl~6-hydroxy-7-aethoxy-3'»4^l-niethylendioxy-flavyliumcblorid and acetyliert das ülige Kohprodukt.

Dae erhaltene ebenfalle ölige 3-iithyl-6«>acetoxy«>T-mcthoxy~3^t , nethylondioxy-flaran (20 g) wird In 400 ml 5>iger methanolieoher Kalilauge A3 Minuten bei Baumtemperatur gerührt. Man gießt in ^iswaeser, säuert mit koneentrierter SaIaeäure an und extrahiert mit Chloroform. Das in üblicher Weiee aus der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird an KleBelgel chromatographiert und anschließend aus Methanol umkriatalliaiert. Man erhält 3-Athyl-6-hydrox;/-7«methoxy-3^l»4^t-methylendioxy-flavan vom P. 79 - 81°,

Analog erhält man aus dom entsprechenden PlAvyliumohlorid dae 3-n-Propyl-6-hydroxy-7i4^l-dimethoxy-navan, Ϊ. 50 - 53°.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 4

2 g 3-itethyl-6-benzyloxy«-7»4'~dimethoxy-3-flaven werden an 500 mg Raney-Nickel in 20 ml Äthanol bis but Aufnahmt der berechneten Wasseretoffmenge (2 UoI) hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, entfernt das Lösungemittel unter vermindertem Brück und kristallisiert aus Methanol um, wobei 3-kethyl-6-hydroxy-7»4'-diinethoxy-flavan vom Ϊ. 139 - 140° erhalten wird.

Beispiel 5

2 g 3-itethyl-6-acetoxy-7-methoxy-3^l»4^l-methylendioxy-3-ίΐατβη werden in 50 ml Äthylacetat gelöst und in Gegenwart von 500 ng 10biger Palladiumkohle unter einem Anfangsdruok von 2,5 at mit Wasserstoff bis zum Ende des Druckabfalls geschüttelt, kan arbeitet analog Beispiel 4 auf und erhält nach Umkrlstallisation aus Methanol 3-kethyl-6-aoetoxy-7-methoxy-3'»4'-methylendioxy-flavan rom *. 136 - 138°.

Beispiel 6

») 2,4 g 3-Äthyl-6-tetrahydropyranyl-(2)-oxy~7,4^l-dinethoxy-flavanon werden in 100 ml Dioian gelbst, mit 1,2 g Falladiumohlorid versetzt und bei Raumtemperatur bis tür Aufnahme der berechneten f.en&e Wasserstoff (2 *iol) geschüttelt. Lan filtriert den Katalysator ab, engt unter vermindertem Druck ein, verdünnt mit Wasoer und engt zur Entfernung des restlichen Dioxane erneut •ia.'Das Ölige rohe 3-X thyl-6-tetrahj/dropyranyl-(2)-

90985171776 _{βΔη ΛΒ1#%}

BAD ORIGINAL

oxy-7»4'-dimethoxy-flaYan wird mit 50 ml Seiger wässerig* äthanolisoher Salzsäure 3 Stunden gekocht. Nach dem Ab* kühlen arbeitet man mit Chloroform und Wasaer auf und erhält nach. Umkristallisatiön au· methanol 3- Ä thyl-6-hydroxy-7,4'-dimethoxy-flaran.

b) In 15 al auf 90° erwärmtes trockenes Pyridin werden 3 g 3- Ä thyl-6-hydroxy-7»4^l~dimethoxy-fla^<ran und 4 g Amido» sulfonsäure unter Rühren eingetragen und 3 Stunden bei gehalten. Saoh dem Abkühlen werden 50 ml absoluter Äther sugegeben. Sie itheraohioht wird abdekantiert und der surüokgebliebene Niederschlag mit einem Gemisch von 49 ml 12?(iger natronlauge und 30 al trockenem Py rid in versetst, wobei sich 2 Schichten bilden. Sie Pyridinphaa· wird abgetrennt, aweleal mit wenig Äther gewasohen, in Methanol aufgenommen» eingedampft und der Rückstand mit Äthanol behandelt. Unlösliche Anteile werden abgesaugt und die L8-sung über baaisohss Aluminiumoxid filtriert. Aus dem eingeengten filtrat erhält man das Hatriumsalz des 3-X thyl-6-hydroxy-7»4'-dlmethoxy-flavan-6-sohwsfelsäureesters·

o) Sine Lusung von 2 g 3-. Ä thyl~6-hydroxy-7»4'-dimethoiyflaran in 20 ml absolutem Pyridin wird bei -25° mit 10 ml einer Lueung τοη Phosphorsäuredibensylesterchlorid in absolutem Äther τerBetet, eine Stunde bei -25° gerührt und Ü£er Haoht bei -3° stehengelassen. Das Reaktionsgomisch wird in Jüisessig eingerührt, mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der aus der Xtnerlösung erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe τοη 130 mg 10biger Palladiumkohle wird bis sum Stillstand der Hasserstoff-Aufnähme hydriert. Jüan filtriert den Katalysator ab, dejapft ein und erhält 3-.I thyl-6-h.ydroxy-7,4 '-dimethoxy-flav*n-6» phosphoreäureeater, der durch Lösen in wasserigtm AmmoAiak und Eindampfen in das !Eugshörige Ammoniumaaris über geführt werden kann_c

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BAD ORIGINAL - U

Beispiel 7

2 g 3-Äthyl-6-aoetoxy-7-mtthoxy-flavon werden mit 0,5 g Haney-HioJcel in 50 ad Äthanol bei 120° unter einem Druck von 40 at 4 Stunden lang hydriert. Man läßt abkühlen, filtriert den Katalysator ab und konzentriert das filtrnt, bis 3-Ätnyl-6-aoetoxy-7-methoxy-flavan auekrietalllsiert. f. 125 - 127°.

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BAD ORIGINAL

Claims

Batentansprtioha

1. Terfahrtn sor Her et· llung von FlavftnderiTftten der formel I

HO

worin ¹

R R

Alkyl oder Alkoxy »it jeweils 1-3 C-Atoaen,

Wasserstoff

Wasserstoff oder Alkoxy mit 1-5 α-Atomen oder

und R eueammen auoh Kethylendioxy
bedeuten,

eowie der Jieter und üsteraalze dieser Verbindungen, dadurch gtkenneeiohnet, daß man eine Verbindung der formel II

HjOOx-^Y'

II

worin

AT

Ar

oder

X ein Anion einer starken Säure, Z H, OH oder «0 bedeutet,

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Neue Unterlagen (Art 7 < τ Ab*. 2 n*. 1 r-.tz 3 des Xnderungsoe». v. <. 9. imrr - 16 -

BAD ORIGINAL

B¹ bis H⁵ die angegebene Bedeutung haben und die
phenolisohe Hydroxygruppe auch in funktionell abgewandelter form vorliegen kann»

mit Wasserstoff in Gegenwart eines Sohwermetallk6.talysatore behandelt,

und daß man gegebenenfalls in einer so erhaltenen Verbindung eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe durch Behandeln mit hydrolyeierenden Mitteln in Freiheit setst und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert bsw. einen ge* gebenenfalle erhaltenen sauren oder basischen Ester in ein Betereale überfuhrt.

2. Verbindungen der Formel X.

3. Die üBter und Betersalze der Verbindungen der formel I.

4. Verbindungen der Formeln III bis VI. .

5. Die Ester und Betersalze der Verbindungen der Formeln III bis VI*

6. 3-ttethyl-6-hydroxy-7-methoxy-flavan.

7. 3-Xthyl-6-hydroxy-7-methoxy-flavan.

θ. 3-n-Propyl-6-hydroxy-7-methoxy-flaTan.
9ο 3-Isopropyl-6-hydroxy-7-methoxy-flavan.
10. 3#7~Dimethoxy-6-hydroxy-flaTan.

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BAD ORIGINAL

11. 3-Ätlioxy-6--hydroxy-7-»6thoxy-flaTan.

12. 3»n-13·

14 · 3-Μβthyl-6-hydroiy-7,4' -dimethoxy-flaran·

16. J-n-

17. 3-IeopropyI«-6-liydroxy-7»4'-dlmethoxy-£lavaii·

18. 3,7,4'-TrΙλθ thoiy-6-hydroiy-flaran»

19. 3-λthoxy-6-hydroxy-7,4'«dimethoxy-flavan«

20. 3-n-Propoxy-6-hyd*oxy-7f 4'-4imethoay-flaran. 21· 3-Ieopropoxy-6-hydroxy-7,4'-diaethoxy-flaran.

22. 3-ütthyl-6-hydroxj-7-*·tboxy-3*,4' -m·thylendioxy-flaTan.

23 · 3-Äthyl-6-hydroiy-7-aetixoiy-3' # 4' -»«thylendioxy-flaran.

24 · 3«a-ftropyl-6-igrdioxy-7-H6·thoxy-3' #4 · -»·thyltndioxy-flaran·

25 · 3-Xtopropyl-6-hydroxy-7-Hnethoxy-3', 4' -a·thyl«ndioxy-flrran.

26 · 317-Die«thoxy-6-liydroiy-.3 ·, 4 · -methylendicxy-flarwi.

27. 3^Äthoxy-6-hydroxy-7^ß*thoxy-3' »4 ^f-n#tir/ltndioxy-fl*Yan,

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-

BAD ORIGiNAL

28. 3;-n-Propoxy-6-hydroxy-7-methoxy-3 ·»4 · -methylendioxy-flaran,

29. 3-Isopropoxy-6-hydroxy-7-*sthoxy-3·»4' -methyl eat ioxy-flayan. 30 ο 3-Metliyl-6-hydroiy-7^Tiethoxy-4' -äthoxy-flaran.

31· 3-Meti3yl-6-hjrdroxy-7-aethoxy-4^l-ieopropoxy-fl*T*n. 32 · 3-Mttliyl-.6-hydroxy-7-«ethoxy-4 * -iaobutoxy-flaran. 33· 3-*iethyl-6-hydroxy-7-Methoxy-4' -ieoejiyloxy-flaran.

34· 01« Biter and Eeteremlee der In Anepruoh 6 bit 33 genannten Verbindungen·

35· J)Ie Acetate der in Anspruch 6 bis 33 genannten Verbindungen.

36« Die SQiwef ölsäureester der in Anspruch 6 bis 33 genannten Verbindungen·

37· Die Phosphorsäureester der in Anspruch 6 bis 33"genannten Verbindungen·

38. Die latriuaealse dsr in Anapruoh 36 und 37 genannten Verbindungen.

39· Pnaraasstttisohe Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der formel I neben üblichen Trägerund Zusatzstoffen.

40. Pharaaseutleche Zubereitung» enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der formel III bis VI neben üblichen Träger- und Zusatsstoffen.

9Q985-1 /1776 - 19 -

8AD ORiGfNAt,

41. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 1 bii 500 ag einer Verbindung der Formel I neben Üblichen Trägerund Zusatzstoffen.

909851/1776

BAD