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Verfahren zur Herstellung von Ketonen des 4-Hydroxy-cumarins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketonen des 4-Hydroxy-cumarins, welche bedeutende antikoagulierende Eigenschaften besitzen und als Medikamente und Ratizide verwendbar sind. Die meisten der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind bisher unbekannt.
Organische Verbindungen mit antikoagulierenden und ratiziden Eigenschaften sind bereits bekannt. Es sind dies besonders die 2-Aryl-indan-1, 3-dione, deren Herstellung und Verwendung in der franz. Patentschrift 1. 085. 097 beschrieben wird. Bekannt ist auch das gleichermassen wirkende 3, 3'-Methylen-bis-4- hydroxy-cumarin oder-dicumarol, welches in der Natur im Honigklee vorkommt. Es sind auch synthetische Verbindungen, die einen in 3-Stellung substituierten 4-Hydroxy-cumarinkern besitzen und die gleichen Eigenschaften gewährleisten, dargestellt worden.
Es ist ferner bekannt, dass man durch Kondensation von 3-Brommethyl-4-acetoxy-cumarin mit Benzoylessigsäure-äthylester in Gegenwart von Natriumäthylat oder Kaliumtertiärbutylat, das 2-Benzoyl-3- äthyl-4-hydroxy-cumarin erhält, welches von beachtlicher antikoagulierender Aktivität ist. (Veröffentlichung D. MOLHO, Lyon, November 1953. ) Das zur Kondensation verwendete 3-Brommethyl-4-acetoxycumarin wurde durch Acetylierung und Bromierung des 3-Methyl-4-hydroxy-cumarins erhalten.
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einer Mannichbase in 3-Stellung des 4-Hydroxy-cumarins mit Acetophenon oder o-Hydroxyacetophenon bekannt geworden.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten, die dem 2-Benzoyl-3-äthyl- 4-hydroxy-cumarin entsprechen oder sich von diesem ableiten lassen und die eine überragende antikoagulierende Wirksamkeit besitzen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen die allgemeine Strukturformel :
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Hierin bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R'einen Phenyl-oder Naphthylrest, der gegebenenfalls durch mindestens eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-oder Nitrogruppe oder durch ein Halogenatom substituiert ist.
Ordnet man der Seitenkette die Enolform zu :
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so stellt man eine starke Ähnlichkeit mit der Strukturformel des Dicumarols fest :
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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 4-Hydroxy-cumarin mit einer Mannichbase eines Arylmethylketons nach dem folgenden Reaktionsschema umsetzt :
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<tb>
<tb>
Dosen <SEP> in
<tb> mg/kg
<tb> Verbindung <SEP> Tiergewicht
<tb> 2-Phenyl-indan-1,3-dion <SEP> 100
<tb> 2-Benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin <SEP> .................... <SEP> 60-80
<tb> 3,4-Dimethoxy-2-benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin <SEP> ....... <SEP> 50
<tb> 2-p-Phenyl-benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin............ <SEP> 30
<tb>
Sämtliche dieser Verbindungen bewirken, dass die normale Koagulationszeit 48-72 Stunden nach der Verabfolgung wieder hergestellt ist. Es ist jedoch möglich, durch wiederholte Verabfolgung schwächerer Dosen die Zeit von Quick auf einem erhöhten Wert aufrechtzuerhalten.
Die untersuchten Verbindungen besitzen Antivitamin-K-Aktivität, da die Zeit der Koagulationsverlängerung durch Verabfolgung von Vitamin Ki auf ihren normalen Wert herabgedrückt werden kann.
Die Verabfolgung der oben genannten Verbindungen in Mischung mit einem Futter als vergiftete Lockspeise führt bei schädlichen Nagetieren innerhalb kurzer Zeit den Tod durch innere Blutungen herbei.
Beispiel 1 : 2-Benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin, CigHO.
Diese Verbindung ist bereits bekannt, sie entspricht der angeführten Strukturformel, wenn R'= C Hs ist.
Man vermischt 0, 01 Mol des Chlorhydrates von ss-Piperidino-propiophenon mit 0, 01 Mol 4-Hydroxycumarin und erwärmt 15 Minuten im Metallbad auf 150 C. Nach dem Abkühlen setzt man 10% igue Natronlauge sowie Äther zu, rührt um und dekantiert. Darauf wird die alkalische Lösung angesäuert.
Es bildet sich ein Niederschlag, welchen man aus Methanol umkristallisiert. Fp. = 152 C, Ausbeute 50%.
Beispiel2 :2-p-Methoxy-benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumain,C19H16O5. a) Zu 2, 84 g des Chlorhydrates von ss-Piperidino-p-methoxy-propiophenon gibt man 1, 6 g 4-Hydroxycumarin, erwärmt 15 Minuten auf 180 C und setzt nach dem Abkühlen ein wenig Alkohol, 5%ige wässerige Natronlauge und danach Äthyläther zu. Nach Schütteln und Dekantieren wird die wässerige Lösung angesäuert. Es bildet sich ein Harz, welches in siedender Essigsäure aufgenommen wird. Eine Fraktion von Dicumarol bleibt ungelöst. Aus den sauren Mutterlaugen kristallisieren beim Einengen leicht farblose Nadeln.
Fp. = 1730 C, Ausbeute 30%. b) 2, 84 g (0, 01 Mol) des Chlorhydrates von ss-Piperidino-p-methoxy-propiophenon werden zu 1, 6 g (0, 01 Mol) 4-Hydroxy-cumarin gegeben und das ganze in 15 cm3 Pyridin gelöst. Man erwärmt zwei Stunden auf etwa 1300 C. Nach dem Abkühlen wird verdünnte Natronlauge zugefügt und mit Äther extrahiert. Aus der angesäuerten wässerigen Lösung fällt dann ein Niederschlag aus, der aus Alkohol umkristallisiert wird. Fp. = 173O C, Ausbeute 85%. Im Verlaufe dieser Reaktion bildet sich kein Dicumarol.
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aus.
Fp. = 187-1880 C (Nach Umkristallisation aus Essigsäure). b) Zum Vergleich wurde diese neue Verbindung gemäss dem in der USA-Patentschrift Nr. 2, 789, 986 beschriebenen Verfahren hergestellt. Hiezu gibt man 1 Molekül der ersteren Verbindung zu ungefähr 1, 5 Molekülen der zweiten und erwärmt die Mischung 10 Minuten auf 160 C. Zu der erhaltenen braunen Lösung wird Äthylalkohol, 5% wässerige Natronlauge und Äther zugesetzt. Die abgetrennte alkalische Lösung wird angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgeschleudert und in siedendem Alkohol aufgenommen. Die unlösliche Fraktion (Dicumarol) wird abgetrennt. Die alkalische Lösung wird dann bis zur Trockne eingedampft und in Essigsäure aufgenommen. Es bilden sich gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt Fp. 187-188 C.
Die Ausbeute ist jedoch gering, denn das bei der Kondensation entstehende Produkt besteht zum grössten Teil aus Dicumarol.
Beispiel 5 : 2-ss-Naphthoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin, C22H16O4.
Bei der Herstellung geht man aus vom Chlorhydrat des ss-Piperidino-ss-propionaphtons und 4-Hydroxycumarin. Fp. = 192 C (nach der Umkristallisation aus Essigsäure).
Beispiel 6 : 2-p-Chloro-benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin, CisHCCl.
Bei der Herstellung geht man vom Chlorhydrat des ss-Piperidino-p-chlorpropiophenons und dem 4-Hydroxy-cumarin aus. Fp. = 216 C (nach Umkristallisation aus Essigsäure).
Beispiel 7 : 2-p-Bromo-benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin, CigHigOBr.
Bei der Herstellung geht man vom Chlorhydrat des ss-Piperidino-p-bromopropiophenons und dem 4-Hydroxy-cumarin aus. Fp. = 230 C (nach Umkristallisation aus Essigsäure). Diese Verbindung bildet ein im kalten Wasser wenig lösliches Natriumsalz, welches sich zur Reinigung eignet.
Beispiel 8 : 2-p-Phenyl-benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin, CHO.
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Bei der Herstellung geht man vom Chlorhydrat des ss- (N-DimethyIammo)-p-phenylpropiophenons und 4-Hydroxy-cumarins aus. Fp. = 1800 C (nach Umkristallisation aus Essigsäure). Das Natriumsalz dieser Verbindung ist ebenfalls in kaltem Wasser wenig löslich.
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und 4-Hydroxy-cumarin aus. Fp. = 126 C (nach Umkristallisation aus wässerigem Alkohol).
Beispiel 11 : 2-p-Methyl-benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin, CHC.
Man vermischt 0, 01 Mol des Chlorhydrates von ss-Piperidino-p-propiophenon, 0, 01 Mol 4-Hydroxycumarin und 0, 02 Mol Natriumäthylat in absolutem Alkohol und erhitzt drei Stunden am Rückfluss. Nach Beendigung der Reaktion setzt man verdünnte Natronlauge hinzu und extrahiert mit Äther. Nach dem Ansäuern der wässerigen Lösung bildet sich ein Niederschlag, welcher aus Alkohol umkristallisiert wird.
Fp. = 1750 C, Ausbeute 30%. Aus der alkoholischen Mutterlauge lässt sich nicht umgesetztes 4-Hydroxycumarin zurückgewinnen.
Beispiel12 :3,4-Dimethoxy-benzoyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin,C20H18O6.
Diese Verbindung erhält man durch Kondensation des Chlorhydrates von ss-Piperidino-3, 4-dimethoxypropiophenon mit 4-Hydroxy-cumarin in Pyridin. Fp. = 1890 C (nach Umkristallisation aus Äthylalkohol).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Ketonen des 4-Hydroxy-cumarins der Formel :
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worin Rein Wasserstoff atom oder einen Methylrest und R'einen Phenyl-oder Naphthylrest, der gegebenenfalls durch mindestens eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Hydroxy-cumarin mit einer Mannichbase eines Arylmethylketons der Formel :
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worin Rj und R2 zwei Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten oder einem gemeinsamen heterocyclischen Ringsystem angehören, kondensiert wird.