DE631097C - Verfahren zur Herstellung von Saeureabkoemmlingen kohlenstoffalkylierter oder -arylierter Barbitursaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Säureabkömmlingen kohlenstoffalkylierter oder -arylierter Barbitursäuren Die Säureabkömmlinge kohlenstoffalkylierter oder -arylierter Barbitursäuren, z. B. Diäthylbarbitursäure oder Äthylphenylbarbitursäure, sind bisher nicht bekannt. Sie lassen sich durch direkte Einwirkung von Säurechloriden, z. B. von Acetylchlorid, auf die Barbitursäureabkömmlinge praktisch nicht herstellen.
• Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Darstellung dieser Abkömmlinge, die eine wesentlich günstigere physiologische Wirkung als die nicht acylierten Barbitursäuren haben. Die Acylierung der kohlenstoffalkylierten oder -arylierten Barbitursäuren geschieht auf dem Umweg über anorganischeoderorganischeSalze der schwach sauer reagierenden Barbitursäuren. Es ist bekannt, daß die Barbitursäuren mit starken Basen, z. B. mit Alkalien oder Erdalkalien, Metallsalze bilden. Ebenso vermögen die Barbitursäuren mit starken organischen Basen, z. B. mit Dimethylanilin, salzartige Verbindungen einzugehen. Das vorliegende neue Verfahren ist darauf begründet, diese Salze der Barbitursäuren mit aliphatischen oder aromatischen Säurehalogeniden, z. B. mit Acetylchlorid oder mit Benzoylchlorid, umzusetzen. Die Umsetzung muß bei den Alkalisalzen der Barbitursäuren in einem diese Salze nicht dissoziierenden, indifferenten Lösungsmittel erfolgen, z. B. in Benzol, Toluol usw.; so wird z. B. die Umsetzung von Acetylchlorid mit diäthylbarbitursaurem Natrium in Benzol vorgenommen. Bei längerem Erhitzen bildet sich neben der Diacetylverbindung der Diäthylbarbitursäure Chlornatrium. Mit aromatischen Säurehalogeniden, z. B. Benzoylchlorid, ist der Umsetzungsverlauf derselbe. Beispiel i Herstellung von Diacetyl-C, C-diäthylbarbitursäure a) i kg C, C-diäthylbarbitursaures Natrium wird- in 1o- bis 12facher Menge Benzol mit 8oog Acetylchlorid 8 bis 1o Stunden im Sieden gehalten. Nach dem Erkalten werden unter Kühlung mit Wasser und verdünnter Lauge unveränderte Ausgangsstoffe und entstandenes Chlornatrium herausgewaschen. Die getrocknete Benzollösung hinterläßt beim Einengen gemäß Analyse die Diacetyl-C, C-diäthylbarbitursäure in 25°/Qiger Ausbeute. Derbe Kristalle vom F. 128 bis 129° (aus Methylalkohol). Die Diacetylverbindung ist leicht löslich in Benzol, Chloroform, schwerer löslich in Äther, praktisch unlöslich in Wasser.
• Die Rückgewinnung der unveränderten Barbitursäure zur Wiedereinführung in den Arbeitsgang läßt sich leicht durch Ansäuern der alkalischen Waschflüssigkeit bewerkstelligen.
• b) 3,7 kg Diäthylbarbitursäure und 5 kg Dimethylanilin werden unter Kühlung mit q. kg Acetylchlorid versetzt und das Gemisch etwa 8 Stunden auf ungefähr 9o bi's ioo° erhitzt. Nach- dem Erkalten, wird mit Benzol und verdüguter Säure digeriert, die Benzollösung nacheinander mit Säure und verdünn-, ter Lauge gewaschen und nach dem Trocknen.;: eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Methylalkohol die 1?-; acetylverbindung in etwa 2o°/oiger Ausbeute: Die praktisch quantitative Rückgewinnung der unveränderten Barbitursäure zur Wiedereinführung in den Arbeitsgang läßt sich leicht durch Ansäuern der alkalischen Waschflüssigkeit bewerkstelligen.
• Beispiel 2 Herstellung von Dipropionyl-C, C-diäthylbarbitursäure 4 kg reines und trockenes C, C-diäthylbarbitursaures Natrium werden mit 0,5 kg Propionsäurechlorid bei etwa i8stündiger Erhitzungsdauer nach Beispiel i umgesetzt und aufgearbeitet. Hierbei erhält man 1,2 kg eines alsbald kristallisierenden Öles, das nach -dem Umkristallisieren aus 7o°/oigem Methylalkohol derbe Prismen vom F. 103 bis io5° liefert und nach der Stickstoffanalyse den Propionylabkömmlingder C, C-Diäthylbarbitursäure d#Lrstellt. Diese Verbindung ist leicht löslich in Benzol und in Chloroform, löslich in Alkohol, etwas schwerer löslich in Äther, sehr schwer löslich in Wasser.
• Beispiel 3 Herstellung 'des a-Brompropionylabköminlings der C,-C-Diäthylbarbitursäure Die Acylierung von .4 kg C, C-diäthylbarbitursaurem Natrium mit 8,3 kg a-Brompropionylbromid bei 16stündiger .Erhitzungsdauer ergab nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel i 1,5 kg der a-Brompropionylverbindung vom F_ 79 bis 81 ° (aus verdünntem Methanol). Die neue Verbindung zeigt die gleichen Löslichkeitsverhältnisse wie der .nicht . bromierte Abkömmling.
• Beispiel 4 Herstellung von Diacetyl-C, C-phenyläthylbarbitursäure i kg Natriumsalz der- C, C-Phenyläthylbarbitursäure wird in der iofachen Menge. Benzol mit o,7o kg Acetylchlorid umgesetzt: Ausführungen, Aufarbeitung und Ausbeute wiebei Beispiel ia. Die Verbindung vom F. 13.5 bis 138° (aus go°/aigem Methylalkohol) ist leicht löslich in Benzol, sehr schwer löslich in Wasser. Die praktisch quantitative Rückgewinnung -der unveränderten Barbitursäure zur Wiedereinführung in den Arbeitsgang läßt sich wie bei, allen Beispielen leicht durch Ansäuern der alkalischen Waschflüssigkeit bewerkstelligen. . Beispiel :..Herstellung von Dibenzoyl-C, C-di-'@" - äthylbarbitursäure `=" @S,9 kg. C, C-Diäthylbarbitursäure in 4 kg @;;'yridin werden langsam mit 7 kg Benzoyl-"chlorid versetzt. -Das nach einiger Zeit erstarrte Gemisch wird kurze. Zeit auf etwa 185 bis i95° (Außentemperatur) und weitere 5 Stunden auf ungefähr i5o° erhitzt. Nach dem Erkalten wird wie bei Beispiel ib aufgearbeitet.
• Ausbeute: 4,5 kg Dibenzoyl-C, C-diäthylbarbitursäure vom F.236 bis 237°, viel schwerer in Benzol löslich als die entsprechende Acetylverbindung, sehr schwer löslich in Wasser.
• Beispiel 6 Anisoylverbindung der C, C-Diäthyl-- barbitursäure Die Herstellung der Anisoylverbindung geschah nach Beispiel i. Aus 2 kg C, C-diäthylbarbitursaurem Natrium und 3,4 kg Anisoylchlorid wurden 0,3 kg eines sich allmählich verfestigenden Öles erhalten, das zur weiteren Reinigung nochmals mit verdünnter Natronlauge digeriert und mit Wasser gewaschen wurde. Die Anisoylverbindung ist löslich in Essigester, Benzol und Alkohol, praktisch unlöslich in Wasser und verdünnter Lauge.
• Die. nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Barbitursäuren zeigen in physiologischer Hinsicht als kennzeichnendes Merkmal eine wesentlich geringere Giftigkeit gegenüber den nichtacylierten Säuren bei annähernd gleicher Wirkung; z. B. zeigte der Tierversuch an Mäusen, daß bei Verfütterung gleicher Gewichtsmengen von Diäthylbarbitursäure 50 bis 75 °% der Tiere starben, während bei Diacetyl- und Dipropionylbarbitursäure, also den acylierten Abkömmlingen, alle Tiere am Leben blieben. Verwendet wurden Gaben von 1/100o bis 5/1000o Mol. Die gleichen Verhältnisse zeigen sich bei den phenylierten Barbitursäuren, z. B. bei Phenyläthylbarbitursäure. Hier starben im Versuch bei Anwendung von 1/sooo Mol alle Tiere, während bei Diacetylphenyläthylbarbitursäure nach der gleichen Gabe nur 25 0%. starben. Durch die wesentliche Entgiftung wird die narkotische Wirkung der acylierten" Verbindungen nicht verringert. Wohl setzt die Narkose zeitlich etwas später ein, hält aber auch in gleichem Maße länger an bei derselben Tiefe wie bei den nichtacylierten Säuren. Z. B. tritt die Narkose bei Verfütterung von C, C-Diäthylbarbitursäure nach 2 Stunden ein, während bei Verfütterung von gleichmolekularen Gewichtsmengen von Diacetyl-C, C-diäthylbarbitursäure die Narkose erst nach 21/2 Stunden eintritt, dafür aber wesentlich länger anhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Säureabkömmlingen kohlenstoffalkylierter oder -arylierter Barbitursäuren, dadurch gekennzeichnet, daß Salze kohlenstoffalkylierter oder -arylierter Barbitursäuren mit anorganischen oder-organischenBasen mit aliphatischen öder äromatisclien Säurehalogeniden für-sich allein öder in indifferenten Lösungsmitteln umgesetzt werden.