DE1695591A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-[2-Thienyl-(2)-aethyl]-delta1-pyrrolin und -tetrahydropyridin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-[2-Thienyl-(2)-aethyl]-delta1-pyrrolin und -tetrahydropyridinInfo
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- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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Description
Dr. Walter Bei!
pp
Dr ilu-s Li )im Wolff 12, Sep, 1967
Dr, Ef*r_s Car. Beil
Frankfurt a. JA. -Höchst 1695591
Unsere Fr. 14 145
Pfizer Corporation, Brüssel / Belgien
Verfahren zur Herstellung von 2-L2-Thienyl-(2)-äthylJ -
Λ
-pyrrolin und -tetrahydropyrxdin
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 2-[2-!Chienyl-(2)-äthy]J-A -pyrrolin und -tetrahydropyridin
und von deren Säureanlagerungssalzen. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel
in der Z den Trimethylen- oder letramethylenrest darstellt,
und werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man eine Grignard-VerMndung der IOrmel
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CH2 MgCl
mit einem »J-Halogencarbonsäurenitril der Formel Cl-Z- CN
umsetzt, in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen in therapeutisch
geeignete Säureanlagerungssalze überführt.
" Die Verfahrensprodukte besitzen überraschend starke
wurmtötende Wirkung gegenüber Parasitenwürmern der Familien Ancyclostomidae, Strongylidae und Trichostrongylidae
und können hierzu oral und parenteral verabreicht werden. Besonders wirksam sind sie gegen gastrointestinale
Parasiten beim Menschen, bei Wiederkäuern, wie Schafen, Rindern und Ziegen, und bei Nichtwiederkäuern,
wie Hunden, Katzen und Pferden. So wird mit 2-£2-Thienyl-(2)-äthylJ-A
-tetrahydropyridin bei Verabreichung einer Dosis von je 50 mg/kg an drei aufeinanderfolgenden Tagen
eine 85 $ige Verringerung des Nematospiroides dubius-Befalls
bei Mäusen und eine 90 $ige Verringerung des
Nippostrongylus murius-Befalls bei Ratten erreicht.
Bei Verabreichung von je 100 mg/kg 2-[.2-Thienyl-(2)-
äthyl]-A -pyrrolin an drei aufeinanderfolgenden Tagen
beträgt die Verringerung des Hematospiroides dubius-Befalls
bei Mäusen 80 tfo und des Nippostrongylus muris-Befalls
bei Ratten 99 $>.
Die Ermittlung dieser Werte erfolgte in der Weise, daß
man Fäkalien einer mit N. dubius infizierten labormaus sammelte und in feuchter Holzkohle suspendierte. In
dieser Weise erhaltene Proben wurden 4-5 Tage bei Raumtemperatur bebrütet, bis die Eier ausgebrütet und die
Larven entwickelt waren. Die Larven wurden gesammelt
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_ 3 —
und zum Infizieren von nicht befallenen Mäusen verwendet. Die Infizierung mit 40 Larven je Maus führte zu
einem starken Befall mit etwa 30 ausgewachsenen Würmern
nach einer Entwicklungszeit von etwa 14 Tagen. Bekannte
V/urmmittel erwiesen sich als unwirksam gegen einen Befall
in dieser Größenordnung.
Die Untersuchung mit N. muris umfaßt das Sammeln von
Fäkalien infizierter Ratten und die Herstellung von Fäkolienkulturen wie bei N. dubius. Die Kulturen werden
7 Tage bei 26° C bebrütet. Die Larven werden gesammelt und zum Infizieren nicht befallener Ratten verwendet,
Da sich der Syphacia obvelata, der Madenwurm bei Ratten und Mäusen, innerhalb der entstehenden Kultur am Leben
erhält, dürften praktisch alle Tiere, die mit N. dubius und N. muris infiziert waren, auch mit S. obvelata infiziert
gewesen sein.
Die Wirksamkeit der Verfahrensprodukte ist deshalb so hoch, weil sie nicht nur gegenüber den entwickelten Würmern,
sondern auch gegen deren Vorstadien wirksam sind.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, wie oben ausgeführt, durch Umsetzung einer 2-Thienyl-(2)-äthyl-Grignardverbindung
mit w-Chlorbutyro- oder w-Chlorvaleronitril.
Die erhaltenen freien Basen können dadurch in Säureanlagerungssalze
übergeführt werden, daß man die Basen in einem geeigneten Lösungsmittel löst, z.B. Aceton, Wasser,
einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol, das die gewünschte Säure enthält,
oder dem die Säure anschließend zugegeben wird. Die
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BAD
Salze gewinnt man durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Salz, Abdampfen des Lösungsmittels
oder, "bei Verwendung wässriger Lösungen, durch Lyophilisieren. Auf diese Weise kann man das Sulfat,
Nitrat, Phosphat, Acetat, Propionat, Butyrat, Citrat, G-luconat, Benzoat, Pamoat, Amsonat, die isomeren Hydroxynaphthoate
und die Sulfosalicylate herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
*
Beispiel 1
2-L2-Thienyl-(2)-äthylj-A -tetrahydropyridin
4,8 g Magnesium werden in 200 ml trockenem Äther suspendiert und mit 28,7 g 2-[JEhienyl-(2)3 -äthylchlorid versetzt.
Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden langsam 23 g w>-Chlorvaleronitril
in 150 ml trockenem Äther zugegeben. Anschließend wird noch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, da-rauf mit
150 ml Xylol versetzt und der Äther abdestilliert. Das Reaktionsgemisch, das jetzt einen Siedepunkt von etwa
150° C hat, \.ird noch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt,
dann gekühlt und mit 150 ml einer wässrigen AmmoniumchjLoridlösung
mit einem Gehalt von 100 g NH.Cl/1 versetzt.
Die obere organische Schicht wird mit wässriger Salzsäure extrahiert, der Säureextrakt mit Natronlauge
alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird getrocknet und der Äther
abdestilliert. Die Destillation des Rückstandes unter verringertem Druck ergibt 2-Q>-Thienyl-(2)-äthy]1| -A -tetrahydropyridin
in Form einer hellgelben Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 68-69° C/0,002 mm.
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Das p-Ioluolsulfonat erhält man durch Auflösen der Base
in Äther und Zugabe der äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure,
gelöst in einer Mischung aus Methanol und Äther. Das abgeschiedene Öl erstarrt. Nach mehrmaliger Umkristallisation
aus einer Mischung von Isopropanol und Äther werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 101-103° C
erhalten.
Das Maleat schmilzt bei 78-80° C. -. Analyse berechnet für G^^E^^SO.S
C 58,24; H 6,19; N 4,53; S 10, 35
gef.:C" 58,18; H,5,89} N 4,32; S 10,06.
2- L2-Thienyl-( 2) -äthyl] - A1-pyrrolin
Die Verwendung von w-Chlorbutyronitril im Verfahren
des obigen Beispiels ergibt 2-[2-!Ehienyl-(2)-äthyl]-A1-pyrrolin
in Porm eines farblosen Öls vom Siedepunkt 89 C bei 0,4 mm Hg.
Analyse berechnet für C^H^NS
C 67,04} H 7,30; N 7,80; S 17,86
gef.: C 67,16; H 7,20; N 7,69; S 17,44
Das p-Toluolsulfonat kristallisiert aus i-Propanol in
Form farbloser Platten vom Schmelzpunkt 100-101,5° C.
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-[j2-Thienyl-(2)-äthylJ-
A -pyrrolin und -tetrahydropyridin der Formel
in der Z den Trimethylen- oder Tetramethylenrest
darstellt, und von deren Säureanlagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine G-rignard-Verbindung
der Formel
-CH2— CH2 MgCl
mit einem W-Halogencarbonsäurenitril der Formel
Cl-Z- CN umsetzt, in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls die erhaltenen
freien Basen in therapeutisch geeignete Säureanlagerungssalze überführt.
2. 2-p>-Thienyl-(2)-äthyij-Δ.-pyrrolin und -tetrahydropyridin
der Formel
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in der Z den Trimethylen- oder Tetrainethylenrest bedeutet, und deren Säureanlagerungssalze.
Für:
Pfizer Corporation, Brüssel / Belgien
Wiu
Rechtsanwalt
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