DE1470191A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Formylcolchicinderivaten - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsfem - Dr. E. Assmann

Dr. R. Koeniijshergor Dipl. Pfv/v R. H-;»b~ci'jor

P 14 70 1$1.8

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen

ROUSSEL-UCLAP, Paris (Frankreich) Verfahren sur Herstellung von 1-Forrayl-colchicinderivaten

Sie Erfindung betrifft ein Verfahren sur Herstellung von 1-Fonnyl-oolohlclnderivaten der allgemeinen Formel

in der R^ ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe„ R₂ eine Aoylgruppe, R^ eine Alkylgruppe und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Sulfoxydgruppe bedeutete

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.U- Unterlagen (Ait7IlAbc2Nr,]8Mz3deaAnd«unflefl!iti%4,

ORIGINAL INSPECTED

Die erfindungsgem&e hergestellten Verbindungen haben eine wertvolle biologisohe Wirkung; insbesondere üben 1-?ormyl- ,: oolohioin und i-Formyl-thiocolchioln eine starke ant lsi totische Wirkung aus. Sie können in der Landwirtschaft rar Erzielung von Abwandlungen der Mitose und eur Schaffung Ton Polyploidien verwendet v/erden, entweder durch Ausbreiten wäfiriger Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen auf bestellte Böden oder durch Vorbehandlung des Saatgutes mit den Verbindungen, die entweder in ihrem Reineustande oder mit einem Lösungsmittel verdünnt oder mit einem Träger verwendet werden können«

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein ColohicInderivat der allgemeinen Formel

II

in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn-IV-ohlorid oder Aluminiumchlorid etwa bei Zimmertemperatur mit

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ORIGINAL

I H / U I O I

1,1-DichlormethylHnethyl-äthexttmsetJBt, dann das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, das entstandene 1-Formylderivat gegebenenfalls In Form des Senioarbaeons oder Oxime abtrennt bzw. reinigt, und ein erhaltenes Semicarbazon oder Oxim mit Brenztraubensäure oder Salzsäure spaltet.

Der beste Katalysator ist Zinn-IV-chlorid. Aber auch Aluminiumchlorid gestattet die Gewinnung der gewünschten Verbindungen mit nicht unbeträchtlichen Ausbeuten*

Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft chlorierte Lösungsmittel t vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform.

Die Umsetzung dauert Im allgemeinen 1-18 Stunden; anschließend zersetzt man den Reaktionskomplex mit Wasser und trennt das PorrayIderivat in üblicher Weise ab; man extrahiert ζ_οΒ* mit einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab.

Bei schwer kristallisierbaren Verbindungen kann man zur Abtrennung das unlösliche Semicarbazon oder Oxim herstellen, das man anschließend mit Brenztraubensäure oder Salzsäure zersetzt. ·

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Ss ist übervaeohend, dai das erfindtmgsgeaKf· Verfahren zur selektiven Formylierung in 1-Stellung der Colchioinverbindungen führt, ohne da6 die komplexe Struktur abgebaut wird» obwohl man in sauren Milieu arbeitet, und ohne dafi eine unerwünschte Substitution an Ring C eintritt*

Theoretleoh war ein nueleophiler Angriff an vier versehiedenen Stellen des Oolohlolnderlvats zu erwarten» nämlich in 1-, 12·« 1>» und 16-Stel lung. Be war daher TÖllig tiberrasohend, daß die erfindungsgemäfle Umsetzung in Ring A, und zwar nur in Ring A, bewirkt wird, da auch der Tropolonring aromatischer Natur und daher Reaktionen mit elektrophllen Reagentlen ebenso zugänglich 1st wie der Benzolring·

Das Verhalten des ColehlcinmolekÜls gegenüber solchen Reagentien ist wegen des Vorhandenseins von einen rein aromatischen und einen peeudoaronatlsohen Ring von Vornherein schwer vorauszusehen. AuSerdem 1st der Tropolonring ziemlich empfindlich und verengt sich leicht sowohl durch Einwirkung einer Base, einer Säure, als auoh eines Oxydationsmittels.

Außerdem war keineswegs vorhersehbar, ob das TropolonoolekUl nicht durch den Katalysator unter Bildung eines Chelate oder durch die während der Reaktion freigesetzte Salzsäure angegriffen würde.

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I T / «J I O I

Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung Beispiel 1

Man löst 1,02 g Colchicin in 10 com Methylenchlorid und versetzt mit 0,8 com Zinn-IV-chiοrid. Es bildet sioh in reichlicher Menge ein gelber Niederschlag und die Temperatur steigt auf 50°0 an»

Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und versetet mit 2,5 ecm 1,1-Sichlormethyl-methyl-äther (vgl. Angew«, Chemie, 6°; [1957], 726)ο Der Niederschlag wird rot.

Man läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gibt dann Wasser und Methylenchlorid hinzu, verreibt zur Zersetzung des Komplexes und extrahiert mit Methylenchloride Man wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

Man erhält 1,10 g i-Formyl-colchicin als Rohprodukt, das man aus Sssigsäureäthylester umkristallisiert; F. 25O⁰C. Sie Ausbeute beträgt 70 - 80 $>«

Sie Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Chloroform löslich, in Essigsäureäthylester wenig löslich und in Wasser und Xther unlöslich sind.

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Die Struktur dee 1-Vbrayl-colehlelns wurde durch das Ktarnresonansspektrun bewiesen.

Analyse; C₂₃H₂₅O₇N Molekulargewicht 427» bereohnet: C 64,62 H 5#90 N 3,28 % gefunden: C 64,4 H 6,0 N >,2 £.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher ftnloht beschrieben.

Zur weiteren Identifizierung kann das Oxim dienen« das den P 190 - 200°C und [a]j*° - + 246* + 2 (o - 0,50 in Chloroform) hat.

Beispiel 2

Man löst 1,19 g Thiocolchloln in 8 ecm Methylenohlorid und versetzt mit 0,8 com Zlnn-IV-chlorld. In der Reaktionsmisohung bildet sich ein Niederschlag, der rot wird; die Temperatur steigt auf 50⁰C. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und gibt 2,5 ecm 1,1-Diohlormethyl-methyl-gther hinzu. Man läßt 3 Stunden reagieren und beobachtet die Entwicklung von Chlorwasserstoff. Man giefit auf Eis, verreibt mit Wasser und Methylenohlorid, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und Natriumblcarbonat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

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Nan erhftlt 1 »21 g roh·· i-roraqrl*thlooolohloln und reinigt oder Identifiziert dieeee duroo Bildung de« Oxime (?>21O*C (Zere.) oder 8eedoarbas<m8 (P>210*C (Zers.)·

1 Fornjlthiocolchicin wurde In der Literatur bisher nicht beschrieben.

I.R." gpektrua Carbonylbande bei 168O o«"¹, Band· bei 2760 - 2770 ca"¹, dl· d«r CH-Gruppe susueohrelben 1st« Bande bei 15*5 - 1560 cm"¹, die der substituierten Asddgruppe

zusuachrelben 1st,

Bande bei 1606 em*¹ , die den Tropolonoarbonyl susuaohrelben 1st

(Versehwinden der Absorption bei 1670"** der Auegangeverblndujng [CO-AnId))

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I \J I \J I

'/ i-Pornyl-thiooolchicin-oxim

Man erhitet 2 g waeeerfreies Natriunaoetat in 30 com Äthanol unter Rttokflufi. Bann gibt man 1 g Hydroxylamln-hydroohlorid und dann 500 ng rohee 1-formyl-thiooolohioin hinsu und erhitzt 1 1/2 Stunden unter Rüokfluß.

Sann kUhlt man auf Zimmertemperatur ab, gibt Wasser hineu und extrahiert mit Nethylenohlorid, wäecht die Extrakte mit Wasser, filtriert und destilliert im Vakuum sur Trockne·

Man löst den erhaltenen Rücketand in Methylenohlorid, engt auf ein geringes Volumen ein und gibt Essigsäurelthyleeter hiniu.

Man erhält 400 mg i-Vormyl-thioeolohioin-oximi P_e>210°C (Zersetzung)f der SobmelBpunkt Mndert sioh beim Dhkrietalli-Bleren nioht«

Die Verbindung bildet gelbe Kristalle, die in Chloroform Ib* el loh, in Sesigsäureäthylester wenig löslich und in Wasser

und Ither unltSslioh sind.

Analyset °23^H26°6^K2^S Molekulargewicht * 458,53

berechnett 0 60,24 H 5,72 » 6,11 8 6,99 * gefundeni 0 60,5 H 5,9 H 5,9 8 6,9 *.

Sie Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

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Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren sur Here teilung von i-Porrnyl-oolchicin-derivaten der allgemeinen Formel

   In der R₄ ein Wasοeratoff atorn oder eine niedere Alkylgruppe,

   ¹ Sauerstoff- oder

   R₂ eine Acylgruppe, R₅ eine Alkylgruppe und Z ein/Schwefelatom oder die Sulfoxydgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Colohioinderivat der allgemeinen Formel

   ...JT

   II

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   In einem Lösungsmittel und in Oegenwart von Zinn-IY-ohlorid oder Aluminiumchlorld etwa bei Zlamertenperatur mit 1,1-Diohlormethyl-roethyl-äther uasetst, dann das Reaktlonsgealsoh mit Wasser versetzt und das entstandene 1-Ponnylderlmt auf UbIlohe Welse abtrennt bzw. reinigt.

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