DE964597C - Verfahren zur Herstellung von Cortison- bzw. Hydrocortison-21-aldehyd - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBENAM 23. MAI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12ο GRUPPE 25oe INTERNAT. KLASSE C 07c

M 18413 IVb 112

Karl Pfister, Westfield, N. J.,

und William J. Leanza, Carteret, N. J. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

Merck & Co., Inc., Railway, N. Y. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von Cortison- bzw. Hydrocortison-21-aldeh.yd

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 1. Mai 1953 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 13. Dezember >1956

Patenterteilung bekanntgemadit am 9. Mai 1957 Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 30. April 1952 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cortison- bzw. Hydrocortison-21-aldehyd (4-Pregnen-i7a-ol-3,11, 2o-trion-2i-al bzw. 4-Pregnen-n/?, iya-diol-ß, 2O-dion-2i-al) und ihrer Derivate.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen besitzen eine cortisonartige Wirkung, aber andere physikalische und chemische Eigenschaften als das Cortison und das Hydrocortison, insbesondere sind sie in Wasser etwa dreimal so gut löslich wie Cortison. Sie entsprechen der allgemeinen Formel

CHO

709 522/360

in der R eine Hydroxyl- oder Ketogruppe bedeutet, und können in ihre Aldehydadditionsprodukte, z.B. das Hydrat, Diacetat, Dimethylacetal oder Diäthylacetal, übergeführt werden.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können Cortison-2i-aldehyd und Hydrocortison-21-aldehyd nach folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

CH,-

C = O

j- OH

// 0

I 1

OH

Hierin bedeuten R eine Oxy- oder Keto-Gruppe und X ein Säureanion.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 21-Pyridiniumsalz des Cortisons oder Hydrocortisons in Gegenwart von schwachem Alkali, wie einem Alkalibicarbonat, mit einer Nitrosoverbindung, z. B. p-Nitrosodimethylanilin, zum entsprechenden 21-Nitron (I) umgesetzt. Diese Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels durchgeführt, z. B. einer wäßrigen Lösung eines niedrigmolekularen aliphatischen Alkohols, wie von wäßrigem Methanol oder Äthanol, obgleich man auch andere Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder Dioxan,' verwenden kann. Man verwendet zweckmäßig das Chlorid von p-Toluolsulfonatsalzen der entsprechenden 2!-Pyridiniumverbindungen oder Gemische dieser Salze als Ausgangsprodukte, da diese Salze leicht herzustellen sind.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das Pyridiniumsalz in wäßrigem Methanol gelöst, worauf man p-Nitrosodimethylanilin und Kaliumbicarbonat zusetzt und das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden stehenläßt. Nach beendeter Reaktion kann das feste Nitron durch Filtration gewonnen werden. Nach Wunsch kann man es durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigen.

Zur Umwandlung des Nitrons in den entsprechenden Aldehyd wird dieses in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, suspendiert und mit Säure, z. B. wäßriger Salzsäure, behandelt. Der gebildete Aldehyd kann in freier Form (II) oder als Hydrat (III) durch Einengen der abgetrennten Ätherschicht abgetrennt werden. Aus dem 2i-N-(p-Dimethylamino-phenyl)-nitron des 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3,11, 20-trions erhält man durch Umsetzung mit Salzsäure in Gegenwart von Äther das 4-Pregnen-i7a-ol-3, n, 20-trion-21-al (Cortisonaldehyd), welches unter den Reaktionsbedingungen als Hydrat, 4-Pregnen-i7ct, 21, 21-triol-3,11, 20-trion, entsteht. Entsprechend erhält man aus dem 2i-N-(p-Dimethylaminophenyl)-nitron des 4-Pregnen-ii/?, 17a, 2i-triol-3, 20-dions das 4-Pregnen-ii/?, i7ct-diol-3, 2O-dion-2i-al (Hydrocortisonaldehyd), welches als Hydrat, 4-Pregnen-nß, 17a, 21, 2i-tetraol-3, 20-dion, abgetrennt wird.

Die nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren hergestellten Aldehyde und deren Hydrate lassen sich leicht in die entsprechenden Aldehydadditionsprodukte umwandeln. So erhält man bei der Umsetzung von 4-Pregnen-i7a, 21, 2i-triol-3, 11, 20-trion mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin das entsprechende 21, 21-Diacetat. Entsprechend erhält man bei Behandlung von Cortisonaldehydhydrat oder Hydrocortisonaldehydhydrat mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart einer Säure die entsprechenden 21, 21-Dimethoxy-oder 21, 2i-Diäthoxyverbindungen\

Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Pyridiniumderivate von

Cortison und Hydrocortison werden zweckmäßig durch Umsetzung von Cortison oder Hydrocortison mit Pyridin in Gegenwart von p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt. Hierbei erhält man ein Gemisch des entsprechenden 21-Pyridiniumchloridsalzes und 21-Pyridinium-p-toluolsulfonates, welches abgeschieden und nach Wunsch durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln getrennt werden kann. Man kann auch das Gemisch der Pyridiniumsalze als Ausgangsprodukt für das vorliegende Verfahren verwenden.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.

Sowohl Cortison-21-aldehyd als auch Hydrocortison-21-aldehyd haben hinsichtlich der Glykogenablagerung die gleiche Wirksamkeit wie das Cortisonacetat.

Das Cortison-21-aldehydhydrat zeigte bezüglich der Granulationshemmung bei Ratten eine Aktivität sowohl bei äußerer Anwendung gegen Hautkrankheiten als auch bei innerer Anwendung gegen andere Krankheiten. Es scheint insbesondere bei innerer Anwendung aktiv zu sein, da 1 mg bei subkutaner Gabe von 1 mg je Tag eine Wachstumshemmung des Granulationsgewebes von 37,3 % ausübt.

Wenn man Ratten 6 Tage 1 mg Cortison-21-aldehydhydrat je Tag subkutan verabreicht, übt diese Verbindung eine cortisonartige Wirkung aus und erzeugt eine adrenale Atrophie (Verminderung der Größe der adrenalen Drüsen, welche deren Funktionen herabsetzt) (23,6 mg mittleres Gewicht der Nebennieren im Vergleich zu 34,2 mg bei den Kontrollversuchen) und Involution des Thymus (Herabsetzung der Drüsenfunktionen) (267 mg im Vergleich zu 397 mg).

Es ist bekannt, a-Ketoaldehyde nach dem Verfahren von Kröhnke und Börner durch Umsetzung quaternärer Alkylammoniumsalze mit p-Nitrosodimethylanilin zu den entsprechenden Nitronen und anschließende Spaltung mit verdünnten Säuren herzustellen. Diese Methode wurde auch zur Herstellung des 4-Pregnen-i7a-ol-3, 2o-dion-2i-als angewandt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen enthalten einen iiständigen sauerstoffhaltigen Substituenten.

Der Verlauf einer Reaktion, an der ii-Oxyverbindungen beteiligt sind, läßt sich nicht ohne weiteres voraussagen; denn es ist bekannt, aus ii-Oxysteroiden unter Bildung ungesättigter Verbindungen Wasser abzuspalten. Außerdem war nicht vorauszusehen, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen eine erheblich größere Wasserlöslichkeit zeigen als Cortison und Hydrocortison; diese Verbindungen sind in Wasser etwa dreimal so gut löslich wie Cortison.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Herstellung des 2i-N-(p-Dimethylaminophenyl)-nitrons des 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3,11, 20-trions

Eine Lösung aus 3,6 g Cortison in 24 ecm trocknem Pyridin wurde mit 1,9 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Man ließ die Lösung 1 Tag bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40° unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ecm warmem Methanol und 50 ecm Wasser gelöst. Dann wurden p-Nitrosodimethylanilin (1,3 g) und eine Lösung aus 2 g Kaliumbicarbonat in 30 ecm Wasser zugesetzt, worauf man das Gemisch 1 Tag stehenließ.

Das feste Nitron wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Man erhielt 2,2 g orangegefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 182 bis 183⁰ unter Zersetzung.

Man kann auch 1 g 4-Pregnen-i7a-ol-3,11,20-trion-2i-pyridiniumchlorid in 25 ecm Methanol und 12 ecm Wasser mit 0,4 g p-Nitrosodimethylanilin und 0,2 g Kaliumbicarbonat in 12 ecm Wasser versetzen, das Reaktionsgemisch schütteln und 24 Stunden stehenlassen. Das feste Nitron wird sodann gesammelt, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 0,8 g gelbgefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 188 bis 190⁰.

Analyse

Berechnet für C₂₉H₃₆N₂O₅ C 70,70 H 7,37; gefunden 071,98 H 7,86.

Ferner kann man eine wäßrige methylalkoholische Lösung aus 2,96 g 4-Pregnen-i7o-ol-3,11, 20-trion-2i-pyridinium-p-toluolsulfonat mit einer Lösung aus 2,9 g p-Nitrosodimethylanilin und 0,52 g Kaliumbicarbonat in 24 ecm Wasser behändem. Man ließ das Reaktionsgemisch 6 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die Feststoffe wurden gesammelt und in Methylendichlorid und absolutem Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und das Verfahren wiederholt, um alles "Wasser aus dem System zu entfernen. Der Rückstand wurde in Methylendichlorid gelöst und in kristalliner Form mit Methanol ausgefällt. Man erhielt 1,6 g einer' orangegefärbten festen Masse vom Schmelzpunkt 184 bis i86° unter Zersetzung.

Analyse

Berechnet für C₂₉H₃₆N₂O₆ C 70,70, H 7,37, N 5,64; gefunden C 71,02, H 7,43, N 5,48.

Beispiel 2

Herstellung von 4-Pregnen-i7a-ol-3,11, 20-trion-21-al und Abtrennung als Hydrat, 4-Pregnen-

17a, 21, 2i-triol-3,11, 20-trion

Man. stellt das 2i-N-(p-Dimethylaminophenyl)-nitron des 4-Pregnen-i7oc, 2i-diol-3,11, 20-trions, wie im Beispiel 1 beschrieben, her. 0,5 g dieser Verbindung wurden sodann mit 50 ecm in Salzsäure und 250 ecm Äther 2 Stunden geschüttelt. Die Ätherschicht wurde gesammelt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Schicht eingedampft. Man erhielt 45 mg 4-Pregnen-i7<z, 21, 2i-triol-3,11, 20-trion. Die Mutterlaugen ergaben bei der Extraktion mit Äther weitere 40 mg dieser Verbindung.

Das 4-Pregnen-i7ct, 21, 2i-triol-3, ii, 20-trion hatte nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton folgende Eigenschaften:

Schmelzpunkt verliert Wasser bei ioo^c,

sintert und verfärbt sich

bei 180 bis 185⁰

Spezifische Drehung [a]f + 182⁰ (C = 2% in

Methanol) Ultraviolettabsorption .. .Maximum bei 2380; E%

= 411; E mol. = 15,500

Löslichkeit 66 mg/100 ecm Wasser,

10 % in Methanol, 2% in Chloroform bei längerem Schütteln Analyse

Berechnet für C₂₁H₂₈O₆
(Molgewicht 376,4) C 67,00, H 7,50;

gefunden C 67,01, H 7,75.

Durch Wasserabspaltung kann das Hydrat in den freien Aldehyd umgewandelt werden. Hierzu erhitzt man eine Probe des Hydrates 18 Stunden unter vermindertem Druck über- Phosphorpentoxyd auf iie°.

as Das entstandene gelbgefärbte Produkt, das 4-Pregneni7a-ol-3,11, 2O-trion-2i-al, hatte einen Schmelzpunkt von 210 bis 215° unter Zersetzung. Der freie Aldehyd hat eine Absorptionsbande bei 4500 Ä. (EJ *_m = 36), die charakteristisch für Dicarbonylverbindungen, wie Methylglyoxal und Glyoxal ist.

Analyse

Berechnet für C₂₁H₂₆O₅ ... C 70,36, H 7,31; gefunden C 70,09, H 7,52.

Zur Überführung in die 21, 21-Dimethoxyverbindung wurden 200 mg 4-Pregnen-i7a, 21, 21-triol-3,11, 20-trion in 15 ecm wasserfreiem methylalkoholischem Chlorwasserstoff gelöst und 1 Stunde' bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden 500 ecm Äther zugesetzt und hierauf ein Überschuß von gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Sirup eingedampft, welcher beim Anreiben erstarrte. Mari erhielt 100 mg einer Verbindung vom Schmelzpunkt 135 bis 140⁰. Diese wurde umkristallisiert, indem man sie in 400 ecm Äther löste, mit Aktivkohle behandelte, nitrierte und auf 5 ecm einengte. Es wurden 70 mg des Dimethylacetals in Form feiner Nadeln vom Schmelzpunkt 142⁰ und der spezifischen Drehung [d\f = + 176⁰ (C = 2 °/₀ in Methanol) gewonnen.

Analyse

Berechnet für C,»H„

ύθ Ο.

gefunden

C 68,29, C 68,36,

H 7,98; H 8,01.

Wenn rohes Cortisonaldehydhydrat als Ausgangsmaterial verwendet wird, enthält das Dimethylacetal eine braungefärbte Verunreinigung, welche durch Filtration der Ätherlösung des Acetals durch Aluminiumoxyd entfernt werden kann.

Das Diäthylacetal wurde entsprechend dem Dimethylacetal aus 200 mg 4-Pregnen-i7a, 21, 21-triol-3,11, 20-trion hergestellt.

Analyse

Berechnet für C₂₅H₃₆O₆ C 69,42, H 8,39;

gefunden .._% C 69,48, H 8,52. _yo

Schmelzpunkt 77⁰ (Mikroblock), spezifische Drehung [«]£ = + 165⁰ (C = 2% in Methanol).

Zur Herstellung der 21,21-Diacetoxyverbindung wurden 2 g 4-Pregnen-i7a, 21, 2i-triol-3,11, 20-trion in 15 ecm Essigsäureanhydrid und 1 ecm Pyridin gelöst und 2 Tage stehengelassen. Dann setzte man 20 ecm 5o°/₀ige Essigsäure zu. Die Lösung wurde darauf unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingedampft. Dieser wurde mit 40 ecm Wasser verrieben, bis das Harz erstarrt war. Nach dem Filtrieren des verriebenen Gemisches wurden 2,15 g rohes Diacetat vom Schmelzpunkt 130 bis 150⁰ gewonnen. Dieses Rohprodukt wurde in 30 ecm Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Einengen des Filtrates auf etwa 7 ecm und Abkühlen erhielt man 0,95 g Diacetat in Form einer weißen Ausfällung vom Schmelzpunkt i68°; spezifische Drehung [α]2» = + 99° (C = 2% in Methanol).

Beispiel 3

Herstellung des 2i-N-(Dimethylaminophenyl) nitrons des 4-Pregnen-ii/?, 17a, 2i-triol-3, 20-dions

830 mg 4-Pregnen-ii/S, i7a-diol-3, 2o-dion-2i-pyridiniumchlorid wurden in 5 ecm Methanol und 6 ecm Wasser gelöst und mit 320 mg p-Nitrosodimethylanilin behandelt. Wenn alle Feststoffe in Lösung gegangen waren, wurden 0,17 g Kaliumbicarbonat in ι ecm Wasser zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefallene Nitron wurde gesammelt und mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Man erhielt 570 mg einer orangebis dunkelrotgefärbten Masse vom Schmelzpunkt 186 bis i88°.

Analyse

Berechnet für C₂₉H₃₆O₅N₂ 070,70, H 7,37, N 5,69; gefunden C 69,77, H 7-73» N 6,03.

Beispiel 4

Herstellung von 4-Pregnen-n/?, i.7a-diol-3, 2o-dion-2i-al und seine Abtrennung als Hydrat, 4-Pregnen-ii/5,17a, 21, 2i-tetraol-3, 20-dion

Das Nitron des 4-Pregnen-n/3,17a, 21-triol-3,20-dions wurde, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. 1,2 g dieser Verbindung wurden in 50 ecm in-Salzsäure suspendiert und mit 100 ecm Äther überschichtet. Das Gemisch wurde so lange geschüttelt, bis alles gelöst war. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 3 Anteilen von je iooccm Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Auszüge wurden mit 2,5 η-Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst.

Dann setzte man Wasser bis zur beginnenden Trübung zu und behandelte die Lösung mit Aktivkohle. Die Lösung wurde im Vakuum stark eingeengt und die ausgefallenen Kristalle an der Luft getrocknet. Man erhielt 520 mg einer Verbindung vom Schmelzpunkt 150 bis 170⁰; Ultraviolettwerte: λ max. = 2420 ταμ; E (»/„) = 423, Dien = 0,50 °/₀, E (mol) = 15,250.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   ι. Verfahren zur Herstellung von Cortison- bzw. Hydrocortison-21-aldehyd bzw. von deren Aldehydadditionsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Pyridiniumsalz des 4-Pregnen-i7(z, 2i-diol-3,11, 20-trions bzw. des 4-Pregnen-ii/?, 17a, 2i-triol-3, 20-dions in bekannter Weise mit einer Nitrosoverbindung umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Säure behandelt bzw. anschließend in bekannter Weise den erhaltenen 21-AIdehyd in eine Aldehydadditionsverbindung überführt. so
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der erhaltene 21-Aldehyd des Cortisons oder Hydrocortisons als 21, 21-Dioxyderivat abgeschieden wird.
3. 3. Verfahren zur Herstellung eines 21-Nitrons des Cortisons oder Hydrocortisons, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Pyridiniumsalz des 4-Pregnen-i7ct, 2i-diol-3,11, 20-trions oder des 4-Pregnen-ii/?, 17a, 2i-triol-3, 20-dions mit einer Nitrosoverbindung umsetzt.

   ©609 736/372 12.56 (709 522/360 5.57)