DE1225173B - Verfahren zur Herstellung von 4(5)- bzw. 5(10)-OEstrenderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο -25/07

Nummer: 1225 173

Aktenzeichen: S 84030IV b/12 ο

Anmeldetag: 6. März 1963

Auslegetag: 22. September 1966

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Östrenderivaten der allgemeinen Formel:

OH

(D

worin R eine niedere Alkylgruppe ist, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe und die in 4(5)- oder 5(10)-Stellung eine Doppelbindung tragen. *5 Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen 16/3-Niederalkylthio-l,4-dihydro-3,17/3-östradiol 3-niederalkyläther auf einer Säure hydrolysiert.

Die Reaktion verläuft leicht durch Behandlung der Ausgangsverbindung II mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Oxalsäure, in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur von Zimmertemperatur, d. h. 15 bis 30⁰C, bis zur Rückflußtemperatur. Man erhält entweder die Z)<⁵¹⁰'-Verbindung oder die Δ ⁴-Verbindung je nach der Schärfe der Reaktionsbedingungen.

Die Durchführung der Reaktion unter milden Reaktionsbedingungen, z. B. die Behandlung der Ausgangsverbindung II mit einer schwachen Säure oder einer verdünnten stärkeren Säure bei einer niedrigen Temperatur während einer verhältnismäßig kurzen Zeit, liefert die zl⁶(¹⁰>-Verbindung als Hauptprodukt. Unter jeden anderen strengeren Reaktionsbedingungen, wie bei Verwendung einer starken Säure, einer höheren Temperatur und/oder einer längeren Reaktionsdauer, gelangt man zur Δ ^Verbindung.

Die 2⁵<¹⁰>-Verbindung kann leicht in die Δ ^Verbindung durch Behandlung der ersteren mit einer Säure unter den genannten starken Reaktionsbedingungen isomerisiert werden.

Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten ^^s<¹⁰>-Verbindungen und die 4^Verbindungen weisen eine hervorstechende Hemmung der gonadotropen Sekretion auf. Bei der Prüfung dieser Verbindungen unter Verwendung von Mäusen wurde festgestellt, daß das 16/S-Äthylthio-17ß-hydroxy-5(10)-östren-3-on und das 16^-Äthylthio-17^-hydroxy-4-östren-3-on eine größere Hemmung in Prozent als das im allgemeinen verwendete Testosteron, wie dies aus der folgenden Tabelle zu ersehen ist, aufweist.

Verfahren zur Herstellung von 4(5)- bzw. 5(10)-Östrenderivaten

Anmelder:

Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt,

München 2, Amalienstr. 15

Als Erfinder benannt:

Norio Tokutake, Kobe-shi (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 10. März 1962 (9500)

	Gesamt	Gewicht des	Hem
Verbindung	dosis	Eierstocks	mende Wirkung
	mg	mg°/o	%
Testosteron	1	50,5 ± 7,7	73,4
lojS-Äthylthio-
17jS-hydroxy-5(10)-	1	47,8 ± 3,0	79,2
östren-3-on
—	10	36,6 ± 3,6	102,4
lojS-Äthylthio-
17^-hydroxy-	1	48,2 ± 4,1	78,2
4-östren-3-on
—	10	39,5 ± 6,9	96,3
Intaktes Männchen-
Weibchen	—	37,7 ± 3,8	—
Kastriertes
Männchen-Weibchen	—	85,8 ± 13,8	—

Prüfverfahren: Kastrierte männliche Mäuse wurden mit intakten weiblichen Mäusen in einer Parabiose und unter anästhetischen Bedingungen, unter Verwendung von Natriummethylhexabital, vereinigt. Die Einschnittwunden wurden mit Metallspangen geschlossen, und es wurde Penicillin in einer Dosis von 15001. E. je Partner injiziert. Am Tage der parabiotischen Operation wurde mit der subkutanen Injektion bei den kastrierten männlichen Mäusen einmal täglich, und dies während den folgenden 10 Tagen, mit einer geeigneten Dosis des in 0,1 ml eines Vehikels suspendierten Verbindung begonnen, welches Vehikel

609 667/439

aus 0,9% Natriumchlorid, 0,4% Polysorbat 80, 0,5% Carboxymethylcellulose und 0,9 % Benzylalkohol in Wasser bestand. Am 11. Tage wurden die Tiere der Autopsie unterworfen, und es wurde das Gewicht der Eierstöcke bestimmt. Die prozentuale Hemmung des Eierstockswachstums wurde gemäß der folgenden Formel

100 · (V - C)/(V - Vi)

berechnet, in welcher Formel V, C bzw. Vi das durchschnittliche Eierstockgewicht der intakten Partner verbunden mit dem vehikelinjizierten kastrierten Männchen, der verbindungsinjizierten kastrierten Männchen und das durchschnittliche Eierstockgewicht des vehikelinjizierten nicht kastrierten Männchens bedeutet.

Die Östrenderivative (Ia und Ib) mit einer starken die Gonadotropinsekretion inhibierenden Wirkung können für die Behandlung von Hypergonadismen oder anderen durch Hypersekretion von Sexualhormonen, z.B. Androgenen oder Östrogenen verursachten Krankheiten, infolge ihrer recht geringen Wirksamkeiten gegenüber bekannten gonadotropen Substanzen, z. B. Testosteron, Östron od. dgl., verwendet werden.

Die in diesem Verfahren verwendete Ausgangsverbindung II kann so erzeugt werden, daß man einen 16«-Bromöstron-3-niederalkyläther (Johnson und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, Bd. 79, S. 2005 [1957]) mit einem Kaliumniederalkyhnercaptid in Aceton behandelt, den 16/5-Niederalkylthiöstron-3-niederalkyläther mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und den so erhaltenen 16/S-Niederalkylöstradiol-3-niederalkyläther mit Lithium in einem niederen Alkanol in flüssigem Ammoniak reduziert für die Herstellung der Ausgangsprodukte wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 100 mg 16/9-Äthylthiol,4-dihydro-3,17(e-östradiol-3-methyläther in 27 ml Methanol werden 3 ml 5°/oige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur, das ist bei 15 bis 30°C, während 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf die Hälfte des Volumens, durch Abdampfen des Methanols bei einer niedrigeren Temperatur als 30° C unter vermindertem Druck, eingeengt. Zum Kondensat wird dann Wasser zugefügt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 75 mg loß-Äthylthio-nß-riydroxy-5(10)-östren-3-on in Form von weißen Plättchen mit F. = 112,5 bis 113,5⁰C; [«]£ = +126,9 (CHCl₃); Jggf* 280,285 ΐημ(δ = 70); i£S 1728,1684cm-¹.

Analyse für C₂₀H₃₀O₂S:

Berechnet... C 71,84, H 9,04, S 9,59;
gefunden ... C 71,67, H 8,97, S 9,52.

geschüttelt. Der Ätherextrakt wird dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und hernach mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert und liefert 83 mg 16ß-ÄthyltWo-17/?-hydroxy-5(10)-östren-3-on in Form von weißen Plättchen mit F. = 112,5 bis 113,5⁰C.

Zu einer Lösung von 90 mg 16ß-Äthylthio-17ß-hydroxy-5(10)-östren-3-on in 16 ml Methanol werden

ίο 4 ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure zugefügt, worauf die erhaltene Lösung auf einem Dampfbad während 10 Minuten erhitzt wird. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird das Kondensat mit Äther geschüttelt. Der Ätherextrakt wird dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung . und nachher mit einer Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft. Man erhält 78 mg eines hellgelben Rückstandes, der auf Tonerde chromatographiert und mit einem Gemisch von Petrol-

2P äther und Chloroform im Verhältnis von 6:4 eluiert wird. Das Eluat wird aus Äther kristallisiert und ergibt 60 mg 16^-Äthylthio-17/9-hydroxy-4-östren-3-on in Form von weißen Plättchen mit F. = 113 bis 114° C; [«]« = -8,2° (CHCl₃); A^oh ₂40 _m[L(_ε = 17600);

as 310, 312 πιμ (ε = 351); i£?_x ^C1' 31663,1618 cm-¹.
Analyse für C₂₀H₃₀O₂S:

Berechnet ... C 71,84, H 9,04, S 9,59;
gefunden ... C 71,88, H 9,12, S 9,36.

Beispiel 3

Eine Lösung von 100 mg 16/5-Äthylthio-l,4-dihydro-3,17j5-östradiol-3-methyläther in 12 ml Methanol wird mit 8 ml 5%ige Chlorwasserstoffsäure versetzt, worauf die erhaltene Lösung auf einem Dampfbad während 10 Minuten erhitzt wird. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Äther geschüttelt. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und hernach mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der hellgelbe Rückstand wird auf Tonerde chromatographiert und mit einem Gemisch von Petroläther und Chloroform im ^Verhältnis von 6:4 eluiert. Das Eluat wird aus Äther kristallisiert und liefert 90 mg 16j8-Äthylthio-17/3-hydroxy-4-östren-3-on in Form von weißen Plättchen mit F. = 113 bis 114° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 4(5)- bzw.

   5(10)-Östrenderivaten der allgemeinen Formel:

   OR

   55

   60

   Beispiel 2

   Zu einer Lösung von 100 mg 16/9-Äthylthio-l,4-dihydro-3,17jff-östradiol-3-methyläther in 30 ml Methanol wird eine Lösung von 460 mg Oxalsäuredihydrat in 6 ml Wasser zugefügt, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther in welcher R eine niedere Alkylgruppe ist und die gestrichelten Bindungen eine 4(5)- oder 5(10)-ständige Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen 16/?-Niederalkyltbio-l,4-dihydro-3,17/3-östradiol-3-niederalkyläther mit einer Säure hydrolysiert.

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