DE2425822A1 - 17 beta-hydroxy-16,16-dimethyloestr-4en-3-on und verfahren zur herstellung desselben - Google Patents

17 beta-hydroxy-16,16-dimethyloestr-4en-3-on und verfahren zur herstellung desselben

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DE2425822A1
DE2425822A1 DE19742425822 DE2425822A DE2425822A1 DE 2425822 A1 DE2425822 A1 DE 2425822A1 DE 19742425822 DE19742425822 DE 19742425822 DE 2425822 A DE2425822 A DE 2425822A DE 2425822 A1 DE2425822 A1 DE 2425822A1
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Description

WCHTSANV/ÄLTE *" ^ *· ^ υ *" *·
DR, JlIR. DU'UCHSM. WAITER BEIV
Alfred Ηοεπ^ϋίδ 2k. Mai 197A
OR. JUR. i)U:l.-C:·^= V IUJ. WOU* 3'*
PR. JUR. HAisSCiii, Ötli, s;
6J3 FRANKT-JKi AM i,\AiN-HOCMJf
Unsere Nummer 19 513
G.D. Searle & Co., Skokie, 111., ¥. St. A.
17ß-Hydroxy-16,16-dimethylöatr-4-en-3-on und Verfahren zvlt Herstellung deaaelben
Die Erfindung betrifft ein neues Steroid der Formel
OH
welche8 sich durch antiandrogene Wirkung auszeichnet und die Fähigkeit besitzt, die Sebumsekretion sü unterbinden.
409881/1106
<m 2 —
Die antiandrogene Wirkung des erfindungsgemäßen Steroides ist" insofern bemerkenswert, als das entsprechende 16-Monomethylsteroidderivat, welches vor einigen Jahren in der USA-Patentschrift 3 049 555 (Beispiel 7) derselben Anmelderin beschrieben worden ist, die genau entgegengesetzte biologische Wirkung hat: es·ist androgen. Das Monomethylsteroidderivat fördert auch einen Anabolismus, eine möglicherweise Komplikationen hervorrufende Nebenwirkung, die sich mit dem erfindungsgemäßen Dimethylsteroid nicht ergibt. Eine entsprechende androgene und anabolische Wirkung weist auch ein weiteres Steroid auf, welches - mit Ausnahme des überraschenden Unterschiedes in der Wirkung - als der erfindungsgemäßen Verbindung nahe verwandt angesehen werden könnte,- nämlich 17'ß-Hydroxyspiro[cyclopropan-1,16'-östr-4-en]-3'on, welches in der USA-Patentschrift 3 280 156 (Beispiel 9) derselben Anmelderin beschrieben und geschützt ist.
Im Folgenden sind die Ergebnisse von Standard-Versuchen zusammengestellt, die das überraschende Fehlen einer anabolischen und androgenen Wirkung bei dem erfindungsgemäßen 17ß-Hydroxy-T6,16-dimethylöstr-4-en3on beweisen. Die angewandte Prüfmethode entsprach im wesentlichen der von Saunders und Drill, Proc Soc. Exp. Biol. Med., 94.» 646 (1957) beschriebenen. Männliche Ratten der Rasse Badger wurden im Alter von 22 bis 24 Tagen kastriert. Allen Tieren einer Gruppe, die aus 5 oder mehr Tieren bestand, wurde, beginnend 19 bis 21 Tage später, die zu prüfende Verbindung, gelöst oder suspendiert in Maisöl, intramuskulär in gleichmäßig verteilten Dosen an jedem der sieben aufeinanderfolgenden Tage verabreicht. Im allgemeinen betrug die intramuskuläre Anfangs-Gesamtdosis 5 mg der Verbindung in 0,7 ml Maisöl. Eine zweite Gruppe mit 5 oder mehr Tieren wurde gleichzeitig in derselben Y/eise nur mit Maisöl behandelt; diese Gr.uppe wurde als Kontrollgruppe angesehen. Am Tag nach der Beendigung der Behandlung wurden die Tiere getötet; anschließend wurden (1) die Samenblasen und die Ventral-Prostatadrüsen sowie
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(2) die Muskeln des Levator Ani herauspräpariert und von äußerem anhängendem Gewebe befreit. Aus den Samenblasen (jedoch nicht aus den Prostatadrüsen oder den Muskeln) wurde Elüssigkeit herausgepreßt; anschließend wurden die Drüsen und die Muskeln abgetupft" und gewogen. Eine Verbindung wird als androgen angesehen, wenn das mittlere Gewicht der Samenblasen in der Gruppe der behandelten Tiere erheblich (P < 0,01.) größer ist als das entsprechende Gewicht in der Kontrollgruppe und sich außerdem eine entsprechende Erhöhung des mittleren Prostatagewichtes bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren zeigt«, Eine Verbindung wird als anabolisch in ihrer Wirkung angesehen, wenn das mittlere Gewicht der Muskeln des Levator Ani in der Gruppe der behandelten Tiere erheblich (P < 0,01.) größer ist als das entsprechende Gewicht in der Kontrollgruppe. Verbindungen, die eine positive Wirkung zeigen, wurden mit allmählich abnehmenden Dosen erneut geprüft, um ihre Pot^enz zu bestimmen. In der folgenden Tabelle ist 17ß-Hydroxy-1.6,16-dimethylöstr-4-en-5-on mit "Dimethyl", 17ß-Hydroxy-1.6'ß-methylöstr-4-en-3-on mit "Monomethyl" und 17'fi-Hydroxyspiro[cyclopropan-1,16'-östr-4-en]-5'-on mit "Cyclopropyl" bezeichnete.Alle Steroide wurden intramuskulär verabreichte
Verbindung Gesamt-Dosis
(mg)		 Samen
blasen		 Mittleres Gewicht (mg) Levator
Ani
5,0
0		 8,0
7,5		 Ventral-
Prostata		 68,5
60,5
Dimethyl
Kontrolle		 5,0
1,0
0		 25,1*
8,8*
7,0		 9,8
7,6		 116,5*
75,5**
55,9
Monomethyl
Il
Kontrolle		 2,0
0,5
0		 9,4*
9,4*
7,4		 15,9*
10,2*
8,9		 89,7*
72,4**
55,1
Monomethyl
Il
Kontrolle		 0,5
0,2
0,1
0		 7,5
7,6
7,7
8,4		 11,4*
9,8
9,1		 82,6*
75,7
85,5**
70,4
Monomethyl
Il
Il
Kontrolle		 9,0
9,7
9,7
10,5
409881/1108
_ 4 Fortsetzung Tabelle von Seite 3
Cyclopropyl 5,0 23,6* 17,0* 129,0* Kontrolle 0 7,1 9,2 61,t
Cyclopropyl 1,0 10,9* 11,2* 88,2* Kontrolle 0 7,5 9,2 52,9
Oyclopropyl 0,5 9,3* 10,3 88,7*
" 0,2 9,1* 11,4 69,2*
" 0,1 7,8 10,0 60,4
Kontrolle 0 7,6 9,3 56,2
* statistisch größer als gleichzeitige Kontrollversuche auf dem 1$ Wahrscheinlichkeitsniveau (P < 0,01.)
** statistisch größer als gleichzeitige Kontrollversuche auf dem 5$ Wahrscheinlichkeitsniveau (P < 0,05)
Die antiandrogene Wirkung von 17ß-Hydroxy-i:6,16-dimethylöstr-4-en-3-on wird durch die Ergebnisse eines Versuches "bewiesen, in dem die Fähigkeit zur Inhibierung des Testosteron-stimulierten Wachstums der Samenblasen und Prostatadrüsen bei kastrierten, nicht geschlechtsreifen männlichen Ratten untersucht wurde. Die Versuchsanordnung war wie folgt: 2D männliche Ratten der Rasse Charles River wurden im Alter von 22 Tagen kastriert und in 2 gleiche Gruppen geteilt, so daß jedem Tier in der einen Gruppe ein entsprechend aufgezogenes Tier in der anderen Gruppe entsprach. Sobald die Ratten etwa 36 Tage alt waren, wurde ihnen ein Implant, welches aus einer Mischung aus 8 mg Testosteron, 8 mg "Carbowax" (Polyäthylenglykol) und 16 mg "Flexo Wax C Light" (nicht-kristallines Kohlenwasserstoffwachs mit einem Schmelzpunkt von 60-64 C) bestand, unter der Haut eingesetzt, und zwar bei allen Ratten dorsal im Nackenbereich. Beginnend mit dem Tag des Einsetzens des Implantes wurde die zu prüfende Verbindung - gelöst oder suspendiert in Sesamöl, Maisöl oder einem anderen physiologisch iner ten Yehikel - allen Tieren in einer Gruppe in einer Dosis von 1.0 mg/kg täglich an 24 aufeinanderfolgenden Tagen subkutan verabreicht.
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Die Menge an Vehikel wurde so bemessen, daß eine Ratte mit einem Gewicht von 180 g etwa o,1 ml zu Beginn des Versuches und - mit zunehmendem Körpergewicht - etwa 0,2 ml am Ende des Versuches erhielt. Alle Tiere in der zweiten Gruppe erhielten gleichzeitig tägliche subkutane Injektionen des Vehikels allein, welches ebenfalls entsprechend dem Körpergewicht bemessen wurde; diese Tiere dienten als Kontrolltiere. Am Tag nach Beendigung des Versuches wurden die Tiere getötet; die Samenblasen und die Ventral-Prostatadrüsen wurden herauspräpariert und äußerem Gewebe befreit. Aus den Samenblasen (jedoch nicht aus den Prostatadrüsen) wurde die Flüssigkeit herausgepresst, worauf die Drüsen abgetupft und gewogen wurden» Eine Verbindung wurde als antiandrogen in ihrer Wirkung angesehen, wenn das mittlere Gewicht der Samenblasen in der Gruppe der damit .behandelten Tiere erheblich kleiner (P = 0,01) als das entsprechende Gewicht in der Kontrollgruppe war und wenn sich eine proportionale Abnahme im mittleren Gewicht der Prostatadrüsen bei den behandelten Tieren im Verhältnis zu den Kontrolltieren zeigte» 17ß~Hydroxy«»16,16-dimethylöstr-4-en-3-on erwies sich als aktiv bei dem Versuch.
Die Antisebumwirkung von 17ß-Hydroxy-16,16~dimethylöstr-4~en-3-on erkennt man aus den Ergebnissen von Standard-Versuchen, mit denen die Fähigkeit der Verbindung zur Verminderung der Haarfettmenge bei Ratten gemessen wurde und welche im wesentlichen nach der Methode von P. J. Ebling, Proc,- Roy. Soc«, Med. 62., 890 (1969), durchgeführt wurden. Das 17ß~Hydroxy-16,16-dimethylöstr-4~en-3-on erwies sich als wirksam bei dem Versuch, wenn es in einer Menge von 5 mg pro kg subkutan verabreicht wurde.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch saure Hydrolyse von 16,16-Dimethylöstran-17ß-ol, in welchem der Α-Ring eine gedeckte 3-Keto-Δ -Struktur enthält, hergestellt werden. Eine gededkte 3-Keto-A -Struktur weist auf eine Steroidstruktur hin, welche zu einem 3-Keto-Δ -System hydrolysiert werden kann. Beispiele
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für solche gedeckten Strukturen sind:
und
(Alkyl)0 (Alkyl) O^ \X"^ (Alkyl )0
■ Enoläther Ketal
In den vorstehenden Formeln haben die Alkylgruppen 1 "bis 5 Kohlenstoffatome. Beispiele für Säuren, die für die Durchführung der Hydrolyse geeignet sind, sind starke Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure, Sulfonsäuren und starke organische Säuren wie Trichloressigsäure. Als lösungsmittel, in welchen das Steroid sich löst, wurden Tetrahydrofuran, Aceton oder niedere Alkanole, z.B. Methanol verwendet. Me Umsetzung wurde im allgemeinen "bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung« Die Substanzmengen sind in den Beispielen in Gewichtsteilen angegeben, soweit nicht ausdrücklich von Volumenteilen die Rede ist. Das Verhältnis von Gewichtsteilen zu Volumenteilen ist dasselbe wie das von Gramm zu Milliliter.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Präparat A
Eine lösung aus 377 Teilen 3~Methoxy-16,16-dimethylöstra-1,3,5(10)« trien-17-on und 30 Seilen Natriumtetrahydroborat(i-) in 12 000 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die entstandene Lösung wurde danach abgekühlt, mit einem geringen Überschuß an Essigsäure angesäuert, im Vakuum auf etwa 1/1O des Volumens eingeengt und schließlich bis zum Ausfallen eines Niederschlages mit Wasser verdünnte
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mm 7 —
Wach dem Abkühlen wurde der liederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus einer Mischung aus Dichlormethan und Äthylacetat umkristallisiert. Das auf diese Weise isolierte Produkt war 3-Methoxy-16,T.6-dimethylöstra-1,3-5(10)-trien-17ß-ol mit F. 13O-133°C und einer optischen Drehung bei 270O in 1,09 Chloroformlösung von +72,5° (bezogen auf die D-Linie des Natriums).
Präparat B
Eine Lösung aus 314 Teilen 3-Methoxy-16,16-dimethylöstra-1,3,5(1 θ) -trien-17ß-ol in 4500 Teilen Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 4000 Teilen tert.-Butylalkohol in 105 000 Teilen redestilliertem flüssigem Ammoniak gegeben. Anschließend wurde portionsweise so viel Natriummetall unter kontinuierlichem Rühren zugegeben, daß Z Stunden lang eine tiefblaue Farbe erhalten blieb. Anschließend wurde das Ammoniak abdestilliert und die verbleibende Mischung der Dampfdestillation unterworfen·. Aus dem abgekühlten Destillat wurde die. granuläre feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 6O0O getrocknet. Das so isolierte Produkt war 3-Methoxy-16,16-dimethylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol mit I. zwischen Ü40 und 147°0.
Präparat 0 · ■
Eine Lösung aus 350 Teilen 3,3-Dimethoxy-1.6,1.6-dimethylöstr-5-(1;0)-en-17-on in Tetrahydrofuran wurde mit 500 Teilen Lithium-Aluminiumhydrid bei -1O0C im Verlauf von 5 Minuten vermischt. Dann wurden nacheinander 900 Teile Äthylacetat, 50 Teile Wasser, 50 Volumenteile 4m Natriumhydroxid und 1,50 Teile Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde destilliert. Der Rückstand wurde aus Pentan umkristallisiert; danach lag 3,3-Mmethoxy-16,1.6-dimethylöstr-5(tO)-eniT7ß~ol mit F. von etwa 99 bis 1OT0O vor.
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In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte erläutert.
Beispiel 1
Zu einer Suspension aus 10 Teilen 3-Methoxy-16,16-dimethylölstra-2,5(T0)-dien-t7ß-ol in 80 Teilen Methanol wurden bei Raumtemperatur unter einer Stiokstoffatmosphäre und unter Rühren etwa 5 Teile 18$ige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Etwa 1: 1/2 Stunden später wurde die entstandene Lösung mit 200 ÜEeilen Wasser verdünnte Die so gewonnene Mischung wurde abgekühlt. Die unlösliche feste Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt so T7ß-Hydroxy-16,ίβ-dimethylöstr-4-en-3-on (HDMÖ). mit !. etwa 172: - T75°C.
Beispiel 2
Die gesamte Menge des in Präparat 0 hergestellten 3f3-Dimethoxy-I6,1'6-dimethylöstr-5(10)-en-17ß-ol wurde in 4000 Teilen Methanol gelöst. Diese Lösung wurde dann bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 500 Yolumenteilen 6n Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach 3 Stunden wurde die Säure mit Natriumhydroxid neutralisiert und die Lösung wurde zunächst eingeengt und dann portionsweise mit Wasser verdünnt. Der gebildete feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat lag 17ß-Hydroxy-16,i6-dimethylöstr-4-en-3-on (HDMÖ) mit E. von etwa. 167 - 175°C vor.
Beispiel 3
Das erfindungsgemäße Steroid kann in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, so beispielsweise als sterile Lösungen uder Suspensionen, die für die intramuskuläre Injetion geeignet sind, als Intravaginal- oder Rektalpräparate wie Suppositorien,
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als Pastillen bei sublingualer Verabreichung sowie als Salben und Lotionen.(einschließlich versprühbarer Lösungen oder Mischungen) bei örtlicher Anwendung.
Wie allgemein üblich muß die geeignete Dosis im Einzelfall nach Art und Schwere des zu behandelnden Falles, der Art der Verabreichung, den,Besonderheiten des behandelten Säugetieres wobei die Größe vor allem zu beachten ist -, besonderer Idiosynkrasien uswo bestimmt werden,, Im allgemeinen kann unter Berücksichtigung der vorstehend aufgeführten Faktoren eine tägliche parenterale Dosis von etwa 1. bis 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht als angemessen betrachtet werden.
Beispiel 4 Herstellung einer sterilen Lösung
Eine sterile Lösung, welche 10 mg pro ml HDMÖ enthielt, wurde hergestellt, indem man 10 g der genannten Substanz in 50 ml Benzylalkohol löste, die Lösung auf 1 Liter mit Polyäthylenglykol 400 verdünnte und anschließend zur Entfernung von Mikroorganismen filtriert.
Beispiel 5 Herstellung einer sterilen Suspension
Eine sterile Suspension wurde hergestellt, indem man 100 g Sorbit, 30 mg Polyäthylenglykol 400 und 4 mg Benzylalkohol vermischte und die Mischung durch Mitration sterilisierte «■ Das sterile Filtrat wurde mit 250 mg sterilem, feinstzj^erteiltem HDMÖ versetzte Die entstandene Mischung wurde in einer sterilen Mühle fein gepulvert und geglättet.
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Beispiel 6 Herstellung von Suppositorien
Es wurden Suppositorien hergestellt, von denen jedes einzelne 250 mg HDMÖ enthielt,indem man eine Mischung aus 250 g des mikronisierten Steroides, 800 g Polyäthylenglykol 6000, 600 g Polyäthylenglykol 1540 und 250 g Wasser zusammenschmolz und zu 1000 Suppositorien verarbeitete.
Beispiel 7 Herstellung von Pastillen
Es wurden Pastillen hergestellt, von denen jede einzelne 60 mg HDMÖ enthielt, indem man eine Mischung aus 60 g des mikronisierten Steroides, 75 g gepulvertem Polyäthylenglykol 4000, 75 g gepulvertem Polyäthylenglykol 6000 und 150 g Mannit zu 1000 Pastillen verpreßte.
Beispiel 8 Herstellung einer Salbe
Eine Mischung aus X5 !Teilen Stearylalkohol, 4 Teilen Cetylalkohol und 20 Teilen Polyäthylenglykol 400 wurde geschmolzen und die Schmelze wurde mit 10 Teilen HDMÖ unter Rühren versetzt. Die entstandene Mischung wurde auf 70 bis 75°O erhitzt und dann mit 50 Teilen Wasser der gleichen Temperatur, welches ein Teil Natriumlaurylsulfat enthielt, versetzt. Die entstandene Mischung wurde gerührt, bis sie sich abzukühlen und zu verfestigen begann.
Andere Vehikel, die mit dem erfindungsgemäßen HDMÖ kombiniert werden können, um Präparate für die örtliche Anwendung zu gewinnen sind Fettalkohole, Fettsäuren, flüssige Mineralölwachse, G-lycerinmonostearat, Glycerin, Propylenglykol und · andere Polyalkohole, Äthylenglyko!polymere, oberflächenaktive
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pflanzliche Öle, Jette, Ester von Fettsäuren und Fettalkoholen, Wasser sowie wasserhaltige und wasserfreie Emulsionsgrundstoffe und GeIe0-
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Claims (6)

« 12 ~ Pat entansp rüche
1) 17ß-Hydroxy-16,16-dimethyl8str-4-en-3-on.
2) Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-16,16-dimethylöstr-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 16,16-Dimethylöstran-17ß-ol, in welchem der Α-Ring eine gedeckte 3-Keto-A -Struktur enthält, der sauren Hydrolyse unterwirft.
3) Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydr oxy-1.6,16-dime thy Ιο str-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-
• 16,16-dimethylöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol mit Chlorwasserstoff säure hydrolysiert.
4) Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-16,16-dimethylöstr-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,3-Dimethoxy-i6,i6-dimethylöstr-5(iO)-en-17ß-ol mit Chlorwasserstoff säure hydrolysiert.
5) Pharmazeutische Präparate, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1·
6) Präparate für die Tiermedizin, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1.
Für G.D.Searle & Co., Skokie, 111.,/V.St.A.
Rechts
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DE19742425822 1973-05-29 1974-05-28 17 beta-hydroxy-16,16-dimethyloestr-4en-3-on und verfahren zur herstellung desselben Withdrawn DE2425822A1 (de)

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