DE2236005C3

DE2236005C3 - Dibenzo- eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2236005C3
Application number: DE19722236005
Authority: DE
Inventors: Henry Dr.-Ing.; Giudicelli Jean-Francois; Paris Najer
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-07-23
Filing date: 1972-07-21
Publication date: 1976-07-08

Description

Die Erfindung betrifft Dibenzo-[d,f]-dioxepin-[l,3]-derivate der allgemeinen Formel

in der X ein Halogenatom, Y entweder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt und Z entweder eine — OM-Gruppe bedeutet, in der M ein Wasserstoffatomi oder ein Alkalimetallatom darstellt, oder eine —OR-Gruppe bedeutet, in der R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Gruppe

bedeutet, in der R₁ und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom auch den Morpholinoring bilden können, oder den Rest

-O-(CH₂)_m-A-R₃

bedeutet, in dem A den Piperidinyl- oder Pyrrolidinylrest darstellt, der am Stickstoffatom durch den Rest R₃, der einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist, und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Diphenol der allgemeinen Formel

— N

(H)

R,

bedeutet, in der R₁ und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom auch den Morpholinring bilden können, oder den Rest

-O-(CH₂),,,-A-R₃

bedeutet, in dem A den Piperidinyl- oder Pyrrolidinylrest darstellt, der am Stickstoffatom durch den Rest R₃, der einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist, und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel 1 und deren pharmakologisch verfragliche Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Diphenol der allgemeinen Formel

60

in welcher X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in Form eines alkalischen Phenats, in einem inerten Lösungsmittel entweder mit einer Dihalogenessigsäure in Form eines ihrer alkalischen Salze oder mit einem entsprechenden Dihalogenalkylacetat umsetzt oder den erhaltenen Ester verseift und ge-

OH

(II)

in welcher X und Y die oben angegebenen Bedeutun-

gen besitzen, gegebenenfalls in Fonn eines alkalischen Phenuts in einem inerten Lösungsmittel entweder mit einer Dihalogenessigsäure in Form eines ihrer alkalischen Salze oder mit einem entsprechenden Dihalogenalkylacetat umsetzt oder den erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Die für die Umsetzung zu verwendenden Salze des Diphenols (II) und der Dihalogenessigsäure können in situ durch Zugabe einer entsprechenden Base hergestellt werden, beispielsweise mittels Kalium-, Natrium- oder Lithiumhydroxid oder -karbonat oder, wenn nichtwäßrige Lösungsmittel benutzt werden, auch durch Zugabe eines Alkalihydiids, -amids oder -alkoholate.

Verwendet man für die Umsetzung Dihalogenessigsüure, so empfiehlt es sich, die Reaktion in wäßrigem Medium durchzuführen. Man erhält dann die entsprechenden Alkalisalze der Verbindung (1) in Form einer wäßrigen Lösung, aus der nach Ansäuern die entsprechende Säure erhalten wird.

Wird von einem entsprechenden Ester der Dihalogenessigsäure ausgegangen, so empfiehlt es sich, in nichtwäßrigem Medium zu arbeiten, beispielsweise in Benzol, Toluol, Xylol, oder besser in einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid. Man erhält dann die Verbindungen [\), in denen Z die angegebene Gruppe OR darstellt.

Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 100 und 200" C, vorzugsweise bei etwa 120 C, durchgeführt. Die Reaktionszeit kann einige Stunden bis zu mehreren Tagen betragen; vorzugsweise beträgt sie 15 Stunden.

Ein erhaltener Ester der Verbindung (1) kann in üblicher Weise in saurem oder in alkalischem Medium verseift werden.

Aus einer entsprechenden Säure (1) erhält man nach an sich bekannten Methoden die entsprechenden Alkylester oder Amide bzw. Aminoamide.

Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise aus den entsprechenden Verbindungen (1) durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure oder Base.

Die obigen Verbindungen werden, soweit es sich um die entsprechenden Derivate handelt, im lebenden Organismus von Säugetieren in die betreffende freie Dibenzo-fd,f]-dioxepin-fl,3]-6-carbonsäure übergeführt, die eine starke lipämiesenkende Wirkung hat, die sich insbesondere auf den Gehalt des Plasmas an Cholesterin, Phospholipiden und Triglyceriden auswirkt. Diese Eigenschaft trifft sowohl bei dem normalen Tier als auch bei einem Tier mit einem anomal hohen Fettgehalt des Blutes auf.

Nachstehend werden die Ergebnisse von Versuchen beschrieben, die an 80 männlichen Sherman-Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 30U g und mit normaler Cholesterinämie vorgenommen wurden. Die Tiere wurden durch Auslosung in acht Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt.

Die Gruppen Nr. 1, 2, 3 und 4 wurden während 6 aufeinanderfolgenden Tagen per os mit 8,75, 17,50, 35 bzw. 70 mg/kg 2,10-Dichlor-dibenzo-[d,fJ-dioxepin-[l,3]-6-carbonsäure (Beispiel 3), die im folgenden Verbindung »A« genannt wird, behandelt.

Die Gruppen Nr. 5, 6, 7 und 8 wurden während 6 aufeinanderfolgenden Tagen per os mit 150, 240, 350 bzw. 500 mg/kg mit dem bekannten, eine cholesterinänniescp.kende Wirkung aufweisenden Clofibrat oder Para - chlor - phenoxy - äthyl - isobutyrat (Verbindung R) behandelt.

Zu Beginn und bei Beendigung der Behandlung wurde die Cholesterinämie gemäß B. Zak, Am. G. Chin. Path-, 1957, 27, 583, bestimmt, und es wurde der Prozentsatz der Senkung der ursprünglichen Cholesterinämie für jedes Tier und für jede Gruppe errechnet. Mittels dieser Werte kann die Dosis-Wirkungskurve der Verbindungen A und R gezeichnet werden, und es läßt sich diejenige Dosis ED₅₀ jeder dieser Verbindungen errechnen, die die ursprüngliche Cholesterinämie um 50% senkt. Die Ergebnisse sind folgende:

Ver	CK)sis	Mittlerer	ED₅₀
bindung		Prozentsatz der
		Cholesterin-
	(rng/kg)	ämiesenkung
A	8,75	19	49 mg/kg
	17,5	25
	35,0	47
	70,0	52
R	150	37	OS ιησ/lfo —C "c
	240	38
	350	47
	500	40

Hieraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung A die sechs- bis siebenfache Wirkung der bekannten Verbindung R hat.

Weitere Versuche wurden mit den Verbindungen

2,10 - Dichlor - dibenzo - [d,f] - dioxepin - [1,3]-6 - carbonsäureäthylester (Beispiel 1) = Verbindung B,

2,4,8,10 - Tetrachlor - dibenzo - [d,f] - dioxepin-[l,3]-6-carbonsäure (Beispiel 4) == Verbindung C, 2,4,8,10 - Tetrachlor - dibenzo - [d,f] - dioxepin-[!,^-ö-carbonsäu'eäthylester (Beispiel 2) = Verbindung D

vorgenommen, wobei diese Verbindungen, die sechs aufeinanderfolgende Tage in einer Dosis von 35 mg/kg per os an Ratten verabreicht wurden, bei einer Ratte mit normaler Ausgangscholesterinämie folgende Senkung der Cholesterinämie bewirkten:

Verbindung

B
C
D

Prozentsatz der Senkung der Cholesterinämie

Ferner 'wurden Versuche durchgeführt, bei welchen die Wirkung der Verbindung A (35 mg/kg) auf den Gehalt des Plasmas an Trigiyceriden und Phospholipiden nach oraler Verabreichung während sechs auf-

einanderfolgenden Tagen mit der Wirkung der bekannten Verbindung R (35 und 250 n.g/kg) verglichen wurde. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Dosis (mg/kg)

Verbindung

Pbospho- Triglyceride lipide

35	A	0,65	1,30
35	R	0,96	2,40
250	R	0,69	1,46
Vergleichs	Vergleichs	!,03	2,60
gruppe	gruppe

Akute Toxizität

Geprüfte Verbindungen	Akute Toxizität bei
	der Maus, DL₅₀
	mg/kg per os bestimmt
	5 Tage nach der
	Behandlung
Verbindung A (Beispiel 3\	1800
Verbindung des Beispiels 1 der	1500
DT-OS 20 29 796
Verbindung B (Beispiel 1)	2230
Verbindung des Beispiels 4 der	1950
DT-OS 20 29 796

Hypocholesterinämie-Wirkung

Die zu prüfenden Verbindungen wurden während sieben aufeinanderfolgenden Tagen per os an Sherman-Ratten verabreicht, und dann wurde die
Cholesterinämie am Abend des 7. Tages
Es wurden folgende Werte erhalten:

Höhe der bestimmt.

Die DL₃₀ der einer Schweizer Maus verabreichten Verbindung A beträgt 1150 mg/kg (Vertrauensgrenze 95%: 920 bis 1450 mg/kg), und die der bekannten Verbindung R beträgt 1320 mg/kg (Vertrauensgrenze 1170 bis 1490 mg/kg).

Da der Unterschied der DL₅₀ zwischen diesen beiden Verbindungen nicht bedeutend ist und die Verbindung Λ die sechs- bis siebenfache cholesterinämiesenkende Wirkung der Verbindung R hat, ist der therapeutische Index der Verbindung A sechsbis siebenmal günstiger als der der Verbindung R.

Weiterhin wurden einige erfindungsgemai.se Verbindungen gegenüber der aus der DT-OS 20 29 796 bekannten Z10-Dichlor 12H-Dibcnzo[d,g]-[l,3]-dioxocin-6-carbonsäuren und deren Äthylester in ihrer Wirkung auf die Cholesterinämid geprüft und die Toxizitäten, gemäß J. P. Litchfield u. WiI-co χ on: J. Pharmakol. Exp. Therap., 1949, 96, 99, ermittelt.

Hierzu wurden die Verbindung A = Dichlor-2,10 - dibenzo - [d,f] - dioxepin - [ 1,3] - 6 - carbonsäure (Beispiel 3) und deren Äthylester = Verbindung B (Beispiel 1) verwendet. Die Ergebnisse zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung erheblich weniger toxisch waren als die Verbindung der DT-OS 2029 796, während sie in ihrer pharmakologischen Wirkung effektiver waren als die Verbindungen der DT-OS 20 29 796.

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Behandlung per os

Dosis

(mg/kg/ Tag)

Cholesleriiiämic

(g/l)

+ P 0,05 + + P 0,01 (Schwankung)

Standard (dispersiv)
Verbindung A

Verbindung des
Beispiels 1 der
DT-OS 20 29 796
Verbindung B

Verbindung des
Beispiels 4 der
DT-OS 20 29 796

15
60
15
60

1,00
0,70
0,50
0,80
0,60

0,72
0,50

0,85
0,75

In der letzten Spalte ist mit + und + + der statistische Fehler der Versuche für die Cholesterinämiewerte angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hauptsächlich allgemein fur die Behandlung pathologischer Zustände, die von einer Hyperlipämie. insbesondere einer Hypercholesterinämie begleitet sind, geeignet, und zwar für Atherome in den verschiedenen Formen: Kreislaufstörungen (Gehirn, Kranzgefäße), Arterienentzündung, Bluthochdruck; ursprünglicher Hyperlipämien; essentielle Hypercholesterinämie.

Die erfindungsgemäßen verbindungen sind für die orale Verabreichung, z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirup, Emulsionen, anwendbar. Die Einzeldosis kann zwischen 10 und 200 mg und die Tagesdosis zwischen 30 und lOO mg liegen.

Beispiel 1

2,10-Dichlor-dibenzo-[d,Q-dioxepin-[ l ,3]-6-carbonsä ureä thyl ester

In einen Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 11, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichier versehen ist, wird eine Lösung von 52 g (204 mMol/g) 5,5'-Dichlor-2,2'-diphenol in 310 ml Dimethylformamid und 15,2 g (204 mMol/g) Lithiumkarbonat eingebracht. Diese Lösung wird unter Erwärmung auf 120⁰C 75 Minuten gerührt. Dann werden über den Tropftrichter in 30 Minuten 64 g (408 mMol/g) Dichloräthylacetat zugegeben, und diese Mischung wird unter Rühren 15 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Man läßt die Mischung abkühlen, schüttet sie in 31 Wasser und extrahiert dreimal mit 4CO ml Äther. Die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt und zweimal nacheinander mit 500 ml n-Natriumkarbonatlösung, dann einmal mit 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Anschließend wird die Ätherphase im Wasserbad unter Vakuum vom Äther befreit und der ölige Rückstand in Petroläther (35 bis 70° C) bis zur Kristallisation verrieben. Der 2,10-Dichlor-dibenzo-[d,f] - dioxepin - [1,3] - 6 - carbonsäureäthylester wird abgetrennt und aus Isopropyloxy umkristallisiert.

Die Verbindung schmilzt bei 90⁰C. Die Ausbeute beträgt 15%.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₆H₁,Cl,O₄
(MG 339):

Berechnet ... C 56,66, H 3,57, Cl 20,91;

gefunden .... C 56,50, H 3,75, Cl 20,70;

C 56,67, H 3,67, CI 20,83.

Beispiel 2

2,4,8,10-Tetrachlor-dibenzo-[d,(]-dioxepin-[ I,'.?]-6-cai bonsäureiithylester

In einem Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 500 ml, der mit einer mechanischen Rühreinrichtung, einem Rückflußflcühler und einem Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 25 g (77 mMol/g) 3,3',5,5'-Tetrachlor-2,2'-diphenol in 16 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingebracht und mit 6 g (77 mMol/g) Lithiumkarbonat versetzt. Diese Mischung wird 1 Stunde unter Rühren auf 100⁰C erhitzt und dann tropfenweise in einer Zeit von einer Stunde mit 22,6 g (154 mMol/g) Dichloräthyiacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Dann laßt man es abkühlen und gießt es in 21 Wasser. Man extrahiert dreimal nacheinander mit 500 ml Äther, vereinigt die Ätherextrakle, wäscht sie mil 500 ml n-Natriumkarbonatlösung und anschließend mit 500 ml Wasser. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet, danach filtriert und der Äther im Wasserbad unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Isopropyloxid uinkristallisiert. Man erhält 8 g (Ausbeute 25%) 2,4,8,10 - Tetrachlor - dibenzo - [d,f] - dioxepin - [1,3]-6-carbonsäureäthylester, der nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 152'C schmilzt.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₆H₁₀Cl₄O₄
(MG 408):

Berechnet ... C 47,09, H 2,47, CI 34,75;

gefunden .... C 47.17, H 2,34, Cl 34,13,

C 46,97, H 2,35, Cl 34,42.

Beispiel 3

2.10-DichIor-dibenzo-[d,f]-dioxepin-[l,3]-6-carbonsäure

Eine Suspension von 4,3 g (12,7 mMol/g) des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2,10-Dichlor-dibenzo-[djj - dioxepin - [13] - 6 - carbonsäureathylesters in 5 ml Alkohol wird mit 5 ml 10%igem Natriumkarbo-

nat versetzt. Dieses Gemisch wird unter Rühren 2'/₂ Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Man läßt dann abkühlen, gießt das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser, extrahiert mit 50 ml Äther, säuert mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert I an und extrahiert dreimal mit 150 ml Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann der Äther auf dem Wasserbad unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Petroläther (Kp. 35 bis 70⁰C) zur Kristallisation gebracht. M!an erhält 3,6 g (Ausbeute 92%) 2,10-Dichlor - dibenzo - |[d,f] - dioxepin - [ 1,3] - 6 - carbonsäure, die nach der Urnkristallisation aus einem Chloroform-Hexan-Gemisch im Verhältnis 4:1 bei 190 bis 191^C'C schmilzt.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₄H₈CI₂O₄
(MG311):

Berechnet ..	. C	54,05,	H	2,59,	Cl	22,79;
gefunden ...	. C	54,27,	H	2,51,	CI	22,83,
	C	54,14,	H	2,50,	Cl	22,54.

Beispiel 4

2,4,8,10-Tetrach1or-dibenzo-[d,f]-dioxepin-

[ 1,3]-6-carbonsäure

Eine Lösung von 19,5 g (48 mMol/g) gemäß Beispiel 2 hergestelltem 2,4,8.10-Tetrachlor-dibenzo-[d,f]-dioxepiii-j" 1,3]-6-carbonsäureäthylester in 50 ml. Alkohol wird mit 50 ml n-Natriumkarbonatlösung versetzt. Dieses Gemisch wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der Alkohol wird dann im Wasserbad unter Vakuum abgezogen, der Rückstand in 1 ' Wasser gegossen und mit 50 ml Äther extrahiert. Das Gemisch wird mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und anschließend wird zweimal mit jeweils 250 ml Älher noch einmal extrahiert. Die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft und der Rückstand aus Isopropyloxid umkristallisiert. Man erhält 17,5 g (Ausbeute 96%) 2,4,8,10 - Tetrachlor - dibenzo - [d,f] - dioxepin-[l,3]-6-carbonsäure, die nach der Umkristallisation aus Äthylacetat bei 240⁰C schmilzt.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₄H₆Cl₄O₄
(MG 380):

Berechnet ...
gefunden ....

C 44,25, H 1,59. Cl 37,32;
C 44,40, H 1,23, Cl 37,23,
C 44,24, H 1,29, Cl 37,16.

Claims

Patentansprüche:

1. Dibenzo-[d,0-dioxepin-[l,3]-derivate der allgemeinen Formel

CH-C

(1)

in der X ein Halogenatom, Y entweder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt und Z entweder eine —OM-Gruppe bedeutet, in der M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, oder eine —OR-Gruppe bedeutet, in der R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Gruppe

— N

gebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharraakologisch verträgliches Salz überführt.

J. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben pharmazeutisch üblichen Trägelsubstanzen und/oder Verdünnungsmitteln.