DE2236005B2 - Dibenzo- eckige Klammer auf d,l eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Dibenzo- eckige Klammer auf d,l eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
OH
nebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz überfuhrt.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben pharmazeutisch
üblichen Trägersubstanzen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft Dibenzo-[d,f]-dioxepin-[l,3]-irivate
der allgemeinen Formel
derivate
20
in der X ein Halogenatom, Y entweder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt und Z entweder
eine — OM-Gruppe bedeutet, in der M ein Wasserstoffatom oder ein Aikalimetallatom darstellt,
oder eine —OR-Gruppe bedeutet, in der R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Gruppe
— N
R2
bedeutet, in der R, und R2 einen Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei R1 und R2
zusammen mit dem Stickstoffatom auch den Morpholinring bilden können, oder den Rest
— Ο-(CH2J111-A-R3
bedeutet, in dem A den Piperidinyl- oder Pyrrolidinylrest
darstellt, der am Stickstoffatom durch den Rest R,, der einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, substituiert ist, und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche
Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel 1 und deren pharmakologisch verträgliche
Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Diphenol der allgemeinen
Formel
6o
in welcher X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in Form
eines alkalischen Phenats, in einem inerten Lösungsmittel entweder mit einer Dihalogenessigsäure
in Form eines ihrer alkalischen Salze euer mit einem entsprechenden Dihalogenalkylacetat
umsetzt oder den erhaltenen Ester verseift und ge-
OH
in welcher X und Y die oben angegebenen Bedeutun-
gen besitzen, gegebenenfalls in Form eines alkalischen Phenats in einem inerten Lösungsmittel entweder mit
einer Dihalogenessigsäure in Form eines ihrer alkalischen Salze oder mit einem emsprechenden Dihalogenalkylacetat
umsetzt oder den erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die für die Umsetzung zu verwendenden Salze des Diphenols (11) und der Dihalogenessigsäure können
in situ durch Zugabe einer entsprechenden Base hergestellt werden, beispielsweise mittels Kalium-, Natrium-
oder Lithiumhydroxid oder -karbonat oder, wenn nichtwäßrige Lösungsmittel benutzt werden,
auch durch Zugabe eines Alkalihydrids, -amids oder -alkoholate. ,5
Verwendet man für die Umsetzung Dihalogenessigsäure,
so empfiehlt es sich, die Reaktion in wäßrigem Medium durchzuführen. Man erhält dann die
entsprechenden Alkalisalze der Verbindung (1) in Form einer wäßrigen Lösung, aus der nach Ansäuern
die entsprechende Säure erhalten wird.
Wird von einem entsprechenden Ester der Dihalogenessigsäure ausgegangen, so empfiehlt es sich, in
nichtwäßrigem Medium zu arbeiten, beispielsweise in Benzol, Toluol, Xylol, oder besser in einem Amid,
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid. Man erhält dann die Verbindungen (I), in denen Z die angegebene
Gruppe OR darstellt.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 100 und 200 C, vorzugsweise bei etwa 120'C,
durchgeführt. Die Reaktionszeit kann einige Stunden bis zu mehreren Tagen betragen; vorzugsweise beträgt
sie 15 Stunden.
Ein erhaltener Ester der Verbindung(I) kann in üblicher Weise in saurem oder in alkalischem Medium
verseift werden.
Aus einer entsprechenden Säure (1) erhält mim nach
an sich bekannten Methoden die entsprechenden Alkylester oder Amide bzw. Aminoamide.
Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise aus den entsprechenden Verbindungen
(1) durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure oder Base.
Die obigen Verbindungen werden, soweit es sich um die entsprechenden Derivate handelt, im lebenden
Organismus von Säugetieren in die betreffende freie Dibenzo-[d,f]-dioxepin-[l,3]-6-carbonsäure übergeführt,
die eine starke lipämiesenkende Wirkung hat, die sich insbesondere auf den Gehalt des Plasmas an
Cholesterin, Phospholipiden und Triglyceriden auswirkt. Diese Eigenschaft trifft sowohl bei dem normalen
Tier als auch bei einem Tier mit einem anomal hohen Fettgehalt des Blutes auf.
Nachstehend werden die Ergebnisse von Versuchen beschrieben, die an 80 männ'ichen Sherman-Ratten
mit einem Gewicht von 250 bis 300 g und mit normaler Cholesterinämie vorgenommen wurden. Die Tiere
wurden durch Auslosung in acht Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt.
Die Gruppen Nr. 1, 2, 3 und 4 wurden während 6 aufeinanderfolgenden Tagen per os mit 8,75, 17,50,
35 bzw. 70 mg/kg 2,10-Dichlor-dibenzo-[d,f]-dioxepin-[l,3]-6-carbonsäure (Beispiel 3), die im folgenden
Verbindung »A« genannt wird, behandelt.
Die Gruppen Nr. 5, 6, 7 und 8 wurden während 6 aufeinanderfolgenden Tagen per os mit 150, 240,
350 bzw. 500 mg/kg mit dem bekannten, eine cholesterinämiesenkende Wirkung aufweisenden Clofibrat
oder Para - chlor - phenoxy - äthyl - isobutyrat (Verbindung R) behandelt.
Zu Beginn und bei Beendigung der Behandlung wurde die Cholesterinämie gemäß B. Zak, Am. G.
Chin. Path., 1957, 27, 583, bestimmt, und es wurde der Prozentsatz der Senkung der ursprünglichen
Cholesterinämie für jedes Tier und für jede Gruppe errechnet. Mittels dieser Werte kann die Dosis-Wirkungskurve
der Verbindungen A und R gezeichnet werden, und es läßt sich diejenige Dosis ED50
jeder dieser Verbindungen errechnen, die die ursprüngliche Cholesterinämie um 50% senkt. Die
Ergebnisse sind folgende:
Ver bindung |
Dosis (mg/kg) |
Mittlerer Prozentsatz der Cholesterin- ämiesenkung |
ED50 |
A | 8,75 | 19 | 49 mg/kg |
17,5 | 25 | ||
35,0 | 47 | ||
70,0 | 52 | ||
R | 150 | 37 | 325 mg/kg |
240 | 38 | ||
350 | 47 | ||
500 | 40 |
Hieraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung A die sechs- bis siebenfache Wirkung der
bekannten Verbindung R hat.
Weitere Versuche wurden mit den Verbindungen
2,10 - Dichlor - dibenzo - [d,G - dioxepin - [1,3]-6
- carbonsäurearylester (Beispiel 1) = Verbindung B,
2,4,8,10 - Tetrachlor - dibenzo - [d,f] - dioxepin-[l,3]-6-carbonsäure(Beispiel
4) = Verbindung C, 2,4,8,10 - Tetrachlor - dibenzo - [d,f] ·· dioxepin-[l,3]-6-carbonsäureäthylester
(Beir.piel 2) = Verbindung D
vorgenommen, wobei diese Verbindungen, die sechs aufeinanderfolgende Tage in einer Dosis von 35 mg/kg
per os an Ratten verabreicht wurden, bei einer Ratte mit normaler Ausgangscholesterinämie folgende Senkung
der Cholesterinämie bewirkten:
Verbindung
B
C
D
C
D
Prozentsatz der Senkung der Cholesterinämie
36
30
30
Ferner wurden Versuche durchgeführt, bei welchen die Wirkung der Verbindung A (35 mg/kg) auf den
Gehalt des Plasmas an Triglyceriden und Phospholipiden nach oraler Verabreichung während sechs auf-
einanderfolgenden Tagen mit der Wirkung der bekannten Verbindung R (35 und 250 mg/kg) verglichen
wurde. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Ratten verabreicht, und dann wurde die Höhe der Cholesterinämie um Abend des 7. Tages bestimmt.
Es wurden folgende Werte erhalten:
Dosis
(mg/kg)
(mg/kg)
Verbindung Phospho- Triglyceride Behandlung per os
lipide
0,65
1,30
35 | R | 0,96 | 2,40 |
250 | R | 0,69 | 1,46 |
Vergleichs | Vergleichs | 1,03 | 2,60 |
gruppe | gruppe |
Die DL50 der einer Schweizer Maus verabreichten
Verbindung A beträgt 1150 mg/kg T.'ertrauensgrenze
95%: 920 bis 1450 mg/kg), und die der bekannten Verbindung R beträgt 1320 mg/kg (Vertrauensgrenze
Π 70 bis 1490 mg/kg).
Da der Unterschied der DL50 zwischen diesen
beiden Verbindungen nicht bedeutend ist und die Verbindung A die sechs- bis siebenfache cholesterinämiesenkende
Wirkung der Verbindung R hat, ist der therapeutische Index der VerbindungA sechsbis
siebenmal günstiger als der der Verbindung R.
Weiterhin wurden einige erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber der aus der DT-OS 20 29 796
bekannten 2,10-Dichlor 12H-Dibenzo[d.g]-[l,3]-dioxocin-6-carbonsäuren
und deren Äthylester in ihrer Wirkung auf die Cholesterinämid geprüft und die Toxizitäten, gemäß J. P. Litchfield u. WiI-coxon:
J. Pharmakol. Exp.Therap., 1949, 96, 99.
ermittelt.
Hierzu wurden die Verbindung A = Dichlor-2,10 - dibenzo - [d,f] - dioxepin - [1,3] - 6 - carbonsäure
(Beispiel 3) und deren Äthylester = Verbindung B (Beispiel 1) verwendet. Die Ergebnisse zeigten, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung erheblich weniger toxisch waren als die
Verbindung der DT-OS 20 29 796, während sie in ihrer pharmakologischen Wirkung effektiver waren
als die Verbindungen der DT-OS 20 29 796.
Akute Toxizität | Akute Toxizität bei |
Geprüfte Verbindungen | der Maus, DL50 |
mg/kg per os bestimmt | |
5 Tage nach der | |
Behandlung | |
1800 | |
Verbindung A (Beispiel 3) | 1500 |
Verbindung des Beispiels I der | |
DT-OS 20 29 796 | 2230 |
Verbindung B (Beispiel I) | 1950 |
Verbindung des Beispiels 4 der | |
DT-OS 20 29 796 | |
Hypocholesterinämie-Wirkung
Die zu prüfenden Verbindungen wurden während sieben aufeinanderfolgenden Tagen per os an Sherman-Standard
(dispersiv)
Verbindung A
Verbindung A
Verbindung des
Beispiels 1 der
DT-OS 20 29 796
Verbindung B
Beispiels 1 der
DT-OS 20 29 796
Verbindung B
Verbindung des
Beispiels 4 der
DT-OS 20 29 796
Beispiels 4 der
DT-OS 20 29 796
25
30
35
40
55
60 Dosis
(mg/kg/
Tag)
Tag)
15
60
60
15
60
60
15
60
15
60
60
15
60
Cholcsterinämie
(g/D
l.(K)
0.70
0.50
0.70
0.50
O.SO
0,60
0,60
0,72
0.50
0,85
0.75
0.50
0,85
0.75
+ P 0,05
* + ρ ο,οι
(Schwankung)
45 In der letzten Spalte ist mit + und 4- + der statistische
Fehler der Versuche für die Cholesterinämicwerte angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hauptsächlich allgemein Tür die Behandlung pathologischer
Zustände, die von einer Hyperüpämie, insbesondere einer Hypercholesterinämie begleitet sind, geeignet,
und zwar für Atherome in den verschiedenen Formen: Kreislaufstörungen (Gehirn, Kranzgefäße). Arterienentzündung,
Bluthochdruck; ursprünglicher Hyperlipämien; essentielle Hypercholesterinämie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die
orale Verabreichung, z. B. in Form von Tabletten. Dragees, Kapseln, Sirup, Emulsionen, anwendbar.
Die Einzeldosis kann zwischen 10 und 200 mg und die Tagesdosis zwischen 30 und 100 mg liegen.
2,10-Dichlor-dibenzo-[d,f]-dioxepin-[ 1,3]-6-carbonsäureälhylestei"
In einen Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 1 1, der mit einem mechanischen Rührwerk,
einem Rückflußkühler und einem Tropftrichler versehen ist, wird eine Lösung von 52 g (204mMol/g)
5,5'-Dichlor-2,2'-diphenol in 310 ml Dimethylformamid und 15,2g(204 mMol/g) Lithiumkarbonat eingebracht.
Diese Lösung wird unter Erwärmung auf 120'C 75 Minuten gerührt. Dann werden über den
Tropftrichter in 30 Minuten 64 g (408 mMol/g) Dichloräthylacetat zugegeben, und diese Mischung wird
unter Rühren 15 Stunden auf 1200C erhitzt. Man
läßt die Mischung abkühlen, schüttet sie in 3 1 Wasser und extrahiert dreimal mit 400 ml Äther. Die Ätherextrakte
werden miteinander vereinigt und zweimal nacheinander mit 500 ml n-Natriumkarbonatlösung,
dann einmal mit 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Anschließend wird die Ätherphase im Wasserbad unter Vakuum vom Äther befreit und der
ölige Rückstand in Petroläther (35 bis 70° C) bis zur Kristallisation verrieben. Der 2,10-Dichlor-dibenzo-[d,f]
- dioxepin - [1,3] - 6 - carbonsäureäthylester wird abgetrennt und aus Isopropyloxy umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 900C. Die Ausbeute
beträgt 15%.
Gewichtsanalyse in Prozent für C16H12Cl2O4
(MG 339):
(MG 339):
Berechnet ... C 56,66, H 3,57, Cl 20,91;
gefunden .... C 56,50, H 3,75, Cl 20,70;
C 56,67, H 3,67, Cl 20,83.
2,4,8,10-Tetrachlor-dibenzo-[d,f]-dioxepin-[1,3]-6-carbonsäureäthylester
In einem Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen von 500 ml, der mit einer mechanischen Rühreinrichtung,
einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 25 g
(77 mMol/g) 3,3',5,5'-Tetrachlor-2,2'-diphenol in 16 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingebracht und mit
6 g (77mMol/g) Lithiumkarbonat versetzt. Diese Mischung wird 1 Stunde unter Rühren auf 100° C
erhitzt und dann tropfenweise in einer Zeit von einer Stunde mit 22,6 g (154mMol/g) Dichloräthylacetat
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden auf
1000C erhitzt. Dann läßt man es abkühlen und gießt
es in 21 Wasser. Man extrahiert dreimal nacheinander
mit 500 ml Äther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit 500 ml n-Natriumkarbonatlösung und anschließend
mit 500 ml Wasser. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet, danach
filtriert und der Äther im Wasserbad unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Isopropyloxid
umkristallisiert. Man erhält 8 g (Ausbeute 25%) 2,4,8,10 - Tetrachlor - dibenzo - [d,f] - dioxepin - [1,3]-6-carbonsäureäthylester,
der nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 152° C schmilzt.
Gewichtsanalyse in Prozent für C16H10Cl4O4
(MG 408):
(MG 408):
Berechnet ... C47,09, H2,47, Cl34,75;
gefunden .... C 47, ί", H 2,34, Cl 34,13,
C 46,97, H 2,35, Cl 34,42.
2,10-Dichlor-dibenzo-[d,f]-dioxepin-[1,3]-6-carbonsäure
Eine Suspension von 4,3 g (12,7mMol/g) des gemäß
Beispiel 1 hergestellten 2,10-Dichlor-dibenzo-[d,fj
- dioxepin - [1,3] - 6 - carbonsäureäthylesters in 5 ml Alkohol wird mit 5 ml 10%igem Natriumkarbonat
versetzt. Dieses Gemisch wird unter Rühren 2l/2 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Man
läßt dann abkühlen, gießt das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser, extrahiert mit 50 ml Äther, säuert
mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 an und extrahiert dreimal mit 150 ml Äther. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann der Äther auf dem Wasserbad
unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in
to Petroläther (Kp. 35 bis 700C) zur Kristallisation gebracht.
Man erhält 3,6 g (Ausbeute 92%) 2,10-Dichlor - dibenzo - [d,fj - dioxepin - [ 1,3] - 6 - carbonsäure,
die nach der Umkristallisation aus einem Chloroform-Hexan-Gemisch im Verhältnis 4:1 bei 190 bis 191 ° C
schmilzt.
Gewichtsanalyse in Prozent für C14H8Cl2O4
(MG 311):
(MG 311):
Berechnet ... C54,05, H2,59, Cl22,79;
gefunden .... C 54,27, H 2,51, Cl 22,83,
C 54,14, H 2,50, Cl 22,54.
2,4,8,10-Tetrachlor-dibenzo-[d,f]-dioxepin-
[1,3]-6-carbonsäure
Eine Lösung von 19,5 g (48mMol/g) gemäß Beispiel
2 hergestelltem 2,4,8,10-Tetrachlor-dibenz:o-[d,f]-dioxepin-[l,3]-6-carbonsäureäthylester
in 50 ml Alkohol wird mit 50 ml n-Natriumkarbonatlösung versetzt. Dieses Gemisch wird 6 Stunden auf Rückfiußtemperatur
erhitzt. Der Alkohol wird dann im Wasserbad unter Vakuum abgezogen, der Rückstand
in 11 Wasser gegossen und mit 50 ml Äther extrahiert. Das Gemisch wird mit konz. Salzsäure auf einen
pH-Wert von 1 angesäuert, und anschließend wird zweimal mit jeweils 250 ml Äther noch einmal extrahiert.
Die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dei
Äther abgedampft und der Rückstand aus Isopropyloxid umkristallisiert. Man erhüH 17,5 g (Ausbeute
96%) 2,4,8,10 - Tetrachlor - dibenzo - [d,f] - dioxepin
[l,3]-6-carbonsäure, die nach der Umkristallisatioi
aus Äthylacetat bei 2400C schmilzt.
Gewichtsanalyse in Prozent für C14H6Cl4O4
(MG 380):
(MG 380):
Berechnet ... C44,25, H 1,59, Cl37,32;
gefunden .... C 44,40, H 1,23, Cl 37,23,
C 44,24, H 1,29, Cl 37,16.
Claims (2)
1. Dibenzo-[d,f]-dioxepin-[l,3]-derivate der allgemeinen
Formel
CH-C
in der X ein Halogenatom, Y entweder ein Wasser- »toffatom oder ein Halogenatom darstellt und Z
entweder eine — OM-Gruppe bedeutet, in der M ein Wasserstofiatom oder ein Alkalimetallatom
darstellt, oder eine — OR-Gruppe bedeutet, in der R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Gruppe
— N
R2
bedeutet, in der R1 und R2 einen Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei R1 und R2
zusammen mit dem Stickstoffatom auch den Morpholinoring bilden können, oder den Rest
-Ο — (CH2),,, -A -R3
bedeutet, in dem A den Piperidinyl- oder Pyrrolidinylrest darstellt, der am Stickstoffatom durch
den Rest R3, der einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, substituiert ist, und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, und deren pharmakologisch
verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Diphenol der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7126967A FR2146895B1 (de) | 1971-07-23 | 1971-07-23 | |
FR7126967 | 1971-07-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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DE2236005B2 true DE2236005B2 (de) | 1975-12-04 |
DE2236005C3 DE2236005C3 (de) | 1976-07-08 |
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ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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FR2146895B1 (de) | 1974-09-06 |
NL149173B (nl) | 1976-04-15 |
BE786335A (fr) | 1972-11-03 |
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NL7209976A (de) | 1973-01-25 |
AU466806B2 (en) | 1975-11-13 |
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NO136794C (no) | 1977-11-09 |
FR2146895A1 (de) | 1973-03-09 |
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DK132324C (da) | 1976-04-26 |
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CA1008867A (en) | 1977-04-19 |
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