DE2527352A1 - Alkin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Alkin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2527352A1 DE19752527352 DE2527352A DE2527352A1 DE 2527352 A1 DE2527352 A1 DE 2527352A1 DE 19752527352 DE19752527352 DE 19752527352 DE 2527352 A DE2527352 A DE 2527352A DE 2527352 A1 DE2527352 A1 DE 2527352A1
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Description

Merck Patent Gesellschaft 28. April 1975
mit beschränkter Haftung
Darmstadt
Alkin-Derivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Alkin-Derivate der allgemeinen Formel I,
( 0) n_/~\_ CR1 (OR2)-C^
worin R H, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenyl,
ρ
R H, aliphatisch.es Acyl mit bis zu 6 C-Atomen
oder Aroyl mit bis zu 11 C-Atomen, R5 und R4" jeweils H, P, Cl oder Br und η 0 oder 1
bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Metallsalze.
609863/1138
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z.B. im Adjuvans-Arthritis-Eest nach der Methode von Newbould (Brit. J. Pharmacol., Band 21_, (1963), Seiten 127 - 136) an Ratten nachweisen lassen, "Ferrer zeigen sich beispielsweise analgetische und antipyretische Wirkungen, nachweisbar nach hierfür geläufigen Methoden. Ferner treten cholesterinspiegelsenkende (nachweisbar nach der Methode von levine et al., Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 - 28), triglyceridspiegelsenkende (nachweisbar nach der Methode von Noble und Campbell, Olin. Unem., ±!ana V&_ (1970) Seiten 166 - 170) und thrombozytenagregationshemmende Eigenschaften auf.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner eignen sie sich als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel.
Der Einfachheit halber wird im folgenden der durch k' und R substituierte terminale Phenylrest als 11A" bezeichnet.
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Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Metallsalze, In diesen Verbindungen bedeutet der Rest R vorzugsweise Methyl und der Rest R vorzugsweise H. Die Reste 1X'' und R^ können gleich oder verschieden sein. Der eine bedeutet bevorzugt H und der andere H, F oder 01. Auch Verbindüngen, in denen R und R beide F bedeuten, sind bevor-
-j
zugt. - Der Rest R kann ferner auch die Bedeutung H, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl
ρ oder tert.-Butyl annehmen. Der Rest R bedeutet auch aliphatisches Acyl mit bis zu 6 ö—Atomen, so insbesondere Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Pivaloyl, ferner Formyl, Isobutyryl, Pentanoyl, 2-Methylbutyryl oder Hexanoyl. In
der Bedeutung Aroyl mit bis zu 11 C-Atomen ist R bevorzugt Benzoyl, kann z.B. aber auch o-, m- oder p-Methylbenzoyl, o-, m- oder p-Fluorbenzoyl, o-, m- oder p~0hlorbenzoyl, Naphthyl-1-carbonyl oder Haphthyl-2-carbonyl bedeuten.
Der weiter oben definierte Rest A in den Verbindungen I bedeutet also vorzugsweise einen unsubstituierten oder einfach substituierten Phenylrest oder einen durch 2 Fluoratome substituierten Phenylrest. Ein einzelner Substituent steht vorzugsweise in p-Stellung, kann sich aber auch in o- oder m-Stellung befinden. Im Falle der zweifachen Substitution stehen die Substituenten R und Ή7 vorzugsweise in 2,4-Stellung. Sie können aber auch die 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung einnehmen.
Im einzelnen bedeutet der Rest A vorzugsweise Phenyl, ο-, m- oder insbesondere p-Fluorphenyl, o-, m- oder insbesondere p-Chlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl, ferner o-, m- oder p-Bromphenyl, 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,4-
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oder 3,5-Mfluorphenyl, 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder insbesondere 2,4-Dichlorphenyl, Chlor-fluorphenyl wie 2-Chlor-3-, -4-, -5-- oder -6-fluorphenyl, 3-Chlor-J2-, -4- oder -5-fluorphenyl, 4-Chlor-2- oder -3-fluorphenyl, 5-Clilor-2-fluorphenyl, Dibromphenyl wie 2,4-Dibromphenyl, Brora-fluorphenyl wie 2-Brom-4-fluor- oder 4-Brom-2-fluor-phenyl, Brom-chlor-phenyl wie 2-Brom-4-chlor oder 4-Brom-2-chlorphenyl.
Ist der Parameter η = 1, dann bedeutet die Gruppe A-(O)n-(P)-CgH^ vorzugsweise 4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl. Im übrigen ist der Parameter η vorzugsweise 0; dementsprechend bedeutet die Gruppe A-(O)n-(p)-C6H, dann vorzugsweise einen an der terminalen Phenylgruppe substituierten oder unsubstituierten Biphenylyl-4-rest.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens
12 3 4 einer der Reste oder Parameter R , R , R , R oder η eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilforraeln Ie bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste und Parameter die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben,worin jedoch
in Ia der oben definierte Rest A Phenyl, Fluorphenyl oder
Difluorphenyl bedeutet;
in Ib der Rest A Phenyl, ο- oder p-Fluorphenyl oder 2,4-
Difluorphenyl bedeutet;
in Ic der Rest A Phenyl, ο- oder p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl, R1 Methyl,
R2 H und
η 0 bedeuten;
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in Id der Rest A Phenyl, ο- oder p-Fluorphenyl, p-Chlor- · phenyl oder 2,4-Difluorphenyl,
R1 Methyl,
ρ R aliphatisches Acyl mit 2-5 C-Atomen oder Benzoyl und
η 0 "bedeuten; in Ie der Rest A Phenyl, ο- oder p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl ,
R1 Methyl,
R2 H und
η i "bedeuten und in If der Rest A Phenyl, ο- oder p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl ,
R1 Methyl, ■
ρ R aliphatisches Acyl mit 2-5 C-Atomen oder Benzoyl und η 1 "bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Alkinderivaten der allgemeinen Eormel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Metallsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
\_ (OL-/ V- CR1Q-ChCH
II
worin Q eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet
" und R , R-', R und η axe angegebene Bedeutung haben,
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mit einem solvolysierenden Mittel "behandelt, und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I (R =H) mit einem Acylierungsmittel behandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Base in ein physiologisch unbedenkliches Metallsalz umwandelt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Salz in Freiheit setzt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter den für dfe genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind teilweise bekannt. Sofern sie neu sind, können sie nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
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Die Verbindungen der Formel I werden durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse von Verbindungen der Formel II Hergestellt. In diesen bedeutet der Rest Q eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, die z.B. als Metallalkoholate aber auch als Acylgruppe vorliegen kann.
Vorzugsweise steht der Eest Q für eine Metallalkoholatgruppe OM, in der der Rest M ein Äquivalent eines Metallatoms bedeutet, so z.B. ein Äquvalent eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatoms, insbesondere von Li, Fa, E, Rb, Cs, oder eine der Gruppen MgHaI, GaHaI, SrHaI oder BaHaI (HaI=C Br oder J). Der Rest M kann aber auch ein Äquivalent eines Schwermetallatoms, z.B. von Metallen der 1. und 2. Nebengruppe des Periodensystems (z.B. Kupfer, Zink, Cadmium oder Quecksilber), bedeuten.
Verbindungen der Formel II (Q = OM) werden vorzugsweise in situ hergestellt. Sie lassen sich insbesondere durch Umsetzung von Carbonylverbindungen der Formeln A.-(p)-CgH.~CO-R odor AO(P)CKCOR' (worin A und R die angegebene Be
odor A-O-(P)-CgK^-COR' (worin A und R die angegebene Be deutung haben) mit Metallacetyliden gewinnen.
So ist es z.B* möglich, die genannten Carbonylverbindungen mit Alkalimetall- oder Erdalkaiimetallacetyliden, vorzugsweise NaC=CH oder LiC=CH, aber auch KC^CH oder Ca(CHCH)2, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°, vorzugsweise bei etwa 15 - 50° umzusetzen. Als inerte Lösungsmittel kommen dafür z.B. offenkettige niedere Äther wie Diäthyl-, Diisopropyl- oder Diisobutylather, cyclische Äther wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, niedere Acylamide wie Formamid oder Acetamid, niedere Dialkylacylamide wie Dimethylformamid (DMF), Diäthylformamid
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oder Dimethylacetamid, niedere Alkanalacetale wie Methylal, Dimethylsulfoxid (DMSO) und/oder Diäthylsulfoxid in Frage. Gegebenenfalls wird während der Reaktion ein inertes Gas, wie Ng oder Ar eingeleitet.
Anstatt der Alkalimetallacetylide lassen sich auch Diaminkomplexe derselben, z.B. mit .Ethylendiamin, verwenden, bevorzugt der Lithiumacetylid-Ä'thylendiaminkomplex. Diese Reaktion wird mit Hilfe der genannten Lösungsmittel, £.B. THF, DMSO und/oder Dioxan, vorzugsweise bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten Gases wie N0 durchgeführt.
Vorteilhaft läßt sich die Umsetzung der Carbonylverbindungen mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetallacetyliden auch unter Verwendung von Mitteln durchführen, die mit Acetylen unter den angegebenen Reaktionsbedingungen in situ Acetylide bilden. Beispiele dafür sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallamide, -hydride oder -enolate, Alkali- oder Erdalkalimetalle selbst oder metallorganische Alkalimetallverbindungen wie Phenyl- oder Naphtalin-natrium, -kalium oder -lithium. - Umgekehrt' läßt sich die Reaktion auch durchführen, indem man die obengenannten Carbonylverbindungen (z.B. deren Enolate) in ihre Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindungen überführt und diese in situ mit Acetylen weiterreagieren läßt*
Gegebenenfalls lassen sich für die Umsetzung von Verbindungen der Formeln A-(p)-CgH,-CO-R oder A-O-(p)-C^H.-CO-R mit Acetylen auch alkalische Katalysatoren wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -alkoholate oder -carbonate verwenden, z.B. NaOH, KOH, NaOCH5, KOCH,, oder KpCO,. Man arbeitet in inerten Lösungsmitteln,
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z.B. Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol (gegebenenfalls unter Zusatz von 0,5-5 Gew.-$ Oleinsäure), oder mit aktiven Lösungsmitteln wie cyclischen Äthern (z.B. THP, Dioxan), Dialkylamiden mit niedrigen Alkyl- und Acy!resten (a.B. DMP), Äthern wie Diäthyläther, Diisopropylather oder Di-tert.-butyläther, Pyridin und/oder niederkettigen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen. - Ealiumhydroxid wird vorzugsweise in Äther in Gegenwart von wenig Äthanol benutzt; man arbeitet bevorzugt bei 20 bis 50° mit einem Überschuß von ΣΟΗ während längerer Reaktionszeiten (z.B. 6-24 Stunden) und unter geringem Acetylenüberdruck (z.B. 2-15 at, vorzugsweise ca. 8 at).
Die Umsetzung der Verbindungen der IOrmeln A-Pg^ CO-R1 oder A-O-(P)-C5H4-CO-R1 mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetallacetylid (z.B. vorzugsweise mit Natriumoder Lithiumacetylid, ferner auch Galeium- oder Kaliumacetylid) läßt sich auch in flüssigem Ammoniak durchführen, gegebenenfalls unter- Zusatz eines der oben genannten inerten Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung dabei unter Acetylensättigung gehalten. Man benötigt Temperaturen zwischen etwa -77 und -33° und läßt zwischen etwa 30 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 14 Stunden reagieren. Gegebenenfalls empfiehlt sich die Anwendung von Druck (z.B. 1 bis 50 at); die Reaktionstemperatur kann dann höher liegen, z.B. zwischen -30 und +30°.
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Nach einer weiteren Ausführungsform sind die Verbindungen II (Q = OM; M = Äquivalent eines Schwermetallatoms wie Ag, Cu oder Hg) auch in situ durch Xthinylierung der Verbindungen A-(P)-C6H4-CO-R1 und A-O-(p)-C6H^- CO-R in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in wässeriger Lösung bei Acetylenüberdrück und erhöhter Temperatur (50 - 150°) erhältlich. Als Katalysatoren kommen dafür die Acetylide der Metalle der 1. und 2. Uebengruppe des Periodensystem^ z.B. Kupfer- oder Quecksilberacetylid, in Frage, auch Additionsverbindungen derselben mit Acetylen. Diese Katalysatoren können auf Träger wie fein verteiltes SiOp aufgezogen oder damit vermengt sein. Das verwendete Acetylen kann durch ein inertes Gas wie z.B. N« verdünnt sein, so im Verhältnis 2:1. Die Reaktion ist nach 20 Minuten bis 36 Stunden, vorzugsweise nach etwa 1/2 bis 6 Stunden beendet.
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der Formel II (Q = M) auch aus Carbonylverbindungen der Formeln A-(p)-CgH.-CO-R oder A-O-(P)-CgH1-CO-R' und A'thinylmagnesiumhalogenid unter den üblichen Bedingungen einer Grignard-Synthese herstellen, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie niederen oder höheren Äthern (z.B. Diäthylather, Diisopropylather, Diäthylenglykoldiäthyl- bzw. dibutyläther), cyclischen A'thern (z.B. THF oder Dioxan) und/oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 70, vorzugsweise zwischen 0 bis 30°. Anstelle des Xthinylmagnesiumhalogenids können auch andere Metallacetylide der Formel M-C=CH, z.B. A'thinylzink- oder -cadmiumhalognide oder Silberacetylid, unter den gleichen oder ähnlichen Reaktionsbedingungen benutzt werden.
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Verbindungen der Formel II sind auch durch Umsetzung von Carbonylverbindungen der Formeln A-(P)-CgH4-CO-C^CH oder
CgH4-OO-C^CH mit Alkylmagnesiumhalogenid oäer durch Umsetzung von Verbindungen der Formel R -GC-C^CH mit einem Biphenylyl- oder Phenoxyphenylmagnesiumhalogenid der Formeln A-(P)-C6H4-MgHaI oder A-O-(P)-C6H4-MgHaI (Hai = Cl, Br oder J) durch Grignard-Synthese nach den oben angegebenen Reaktionsbedingungen zugänglich. Anstelle der genannten metallorganischen Magnesiumverbindungen lassen sich für diese Reaktion auch die entsprechenden Lithiumderivate der Formeln R Li oder A-(P)-CgH4-L oder A-O-(p)-CgH4-Li verwenden. Dabei arbeitet man unter den gleichen Reaktionsbedingungen.
Die Carbonylverbindungen der Formeln A-(P)-CgH4-CO-C=CH oder A-0-(p)-CgH4-C0-C=CH sind beispielsweise herstellbar durch Umsetzung von Carbonsäurehalogeniden der Formeln A-(p)-CgH4-COX oder A-O-(P)-CgH4-COX (X = Cl oder Br) mit Silber- oder Alkalimetallacetyliden in z.B. Tetrachlorkohlenstoff. Analog sind die Carbonylverbindungen R -CO-ΟΞΟΗ durch entsprechende Umsetzung von Carbonsäurehalogeniden der Formel R COX zugänglich. Die Carbonylverbindungen der Formeln A-(p)-CgH4-C0-R und A-O-(p)-CgH4-COR1 endlich sind erhältlich durch Friedel-Crafts-Aeylierung von Verbindungen der Formeln A-C^Hf- oder
A-0-Ο,,Ηρ mit Säurechloriden der Formel R COCl oder (falls 1 6 5
R = Phenyl) auch durch Umsetzung von Benzol mit Säurechloriden der Formeln A-(P)-CgH4-COCl oder A-O-(p)-CgH4-COCl in Gegenwart von AlCl,.
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Die Metallacetylide der Formel M-C=GH lassen sich, nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung von Acetylen mit einem Alkalimetall wie Li, Na oder K, mit einem Alkalimetallhydrid wie LiH, NaH oder KH oder einem Alkalimetallamid wie LiNIIp, NaNHp oder KHNp i-n einem wasserfreien Lösungsmittel wie Dioxan, DMSO, THP und/oder flüssigem Ammoniak gewinnen.
Der Rest Q in Verbindungen der Formel II kann ferner in Form einer Acyloxygruppe vorliegen, z.B. als Alkanoyloxygruppe, wobei der Alkanoylrest vorzugsweise bis zu 7 C-Atome besitzt (z.B. Acetyl oder Oenanthoyl) oder als Benzoylgruppe, ferner als Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 6, der Arylrest vorzugsweise 6 bis 10 C-Atome enthält), als Alkoxygruppe (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 6 C-Atome enthält), Aryloxygruppe (worin die Arylgruppe vorzugsweise 6 bis 10 C-Atome enthält) oder Aralkyloxygruppe (worin die Aralkylgruppe vorzugsweise 7 bis 11 C-Atome hat). Der Rest Q kann ferner Cl, Br oder J (eine Halogenwasserstoffsäure-Ester-Gruppe) bedeuten.
Die Verbindungen II, in denen der Rest Q eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfony!gruppe ist, sind durch Umsetzung von Verbindungen II (Q = Cl oder Br) mit den Alkalisalzen der entsprechenden Säuren zugänglich.. Durch Umsetzung der genannten Halogenverbindungen II mit den entsprechenden Alkalimetallalkoholaten gelangt man ferner zu Verbindungen II, in denen Q eine Äthergruppe darstellt; durch Umsetzung der Verbindungen II (Q = Cl oder Br) mit Kaliumiodid in Aceton ferner zu Verbindungen II (Q = J).
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Die Solvolyse der Verbindungen II gelingt in saurem, neutralem oder alkalischem Medium "bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 300°. Als saure Katalysatoren verwendet man zweckmäßig HCl, HpSO. oder Essigsäure sowie auch sauer reagierende Salze wie Ammonium chlor id, als "basische Katalysatoren Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser, niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie THP oder Dioxan, Amide wie DMi1, Nitrile wie Acetonitril und/oder Sulfone wie Tetramethylensulf on, besonders Gemische, die Wasser enthalten.
Die als Ausgangsstoffe bevorzugten Metallalkoholate der Formel II (Q = M) werden zweckmäßig nicht isoliert, sondern nach ihrer Bildung in situ mit verdünnen Säuren, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure oder mit γ/ässeriger Ammoniunichloridlösuiig hydrolysiert, ^vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 30°.
Gewünschtenfalls ist es möglich, einen erhaltenen Alkohol der Formel I (P. ·- H) mit einer organischen Carbonsäure (z.B. einer Alkansäure mit bis zu 6 C-Atomen oder einer Arylcarbonsäure mit bis zu 11 C-Atomen) oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate (z.B. emss Halogenid oder Anhydrid wie Acetylchlorid, p-Chlorbenzoesäurechlorid, Acetylbromid oder Acetanhydrid) zu verestern. Die Veresterung gelingt zweckmäßig in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2SO., H5PO4, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers, oder einer Base, ζ.Δ. eines Alkalimetallhydroxids wie NaOH
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oder KOH, eines Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einer organischen Base "wie Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benz.bl, Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 140 , insbesondere zwischen 20 und 100 . Die Veresterung erfolgt bevorzugt mit dem betreffenden Säurechlorid oder Säureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur. Die Alkohole I (R = H) können auch mit Ketenen verestert werden. Formiate I (Q = CHO) sind zweckmäßig aus den Alkoholen I (R = H) durch Erhitzen mit überschüssiger Ameisensäure erhältlich.
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metallsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesonder die Natrium-, Kalium-, Calcium, Magnesium-, Kupfer-I- und Kupfer-II-Salze in Betracht.
Umgekehrt können Verbindungen der Formel I aus ihren Metallsalzen durch Behandlung mit Säuren oder Wasser in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein Asyrametriezentrum und liegen gewöhnlich in racenjischer Form vor. Die Racemate können mit Hilfe bekannter mechanischer oder chemischer Methoden, v/ie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.
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Die Yerbindungen der Formel I und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch, unbedenklichen Metallsalze können irr· "amlseh mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgem als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin, Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein ooer Hilfsstoffe, wie Gleit-, KoriHervierungs-, Stabilisierungs- und/oder iietsmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z,B, Vitamine»
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu bekannter,, im Handel befindlichen Antiphlogißtika vera!reicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 5 und [300 mg, insbesondere zwischen 10 und 250 mg pro Dos5ernij-j£einheit. Die tägliche Dosierung liegt
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vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden "bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Yerabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeswindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgender* Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche. Aufarbeitung',1:
Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
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Beispiel 1
Man erwärmt ein Gemisch aus 0,84 g Natriumhydrid und 18 ml trockenem DMSO unter Stickstoff 30 Minuten auf 70 - 75°. Nach Abkühlen und Zugabe von 10 ml trockenem THi1 und einer geringen Menge Iriphenylmethan (als Indikator) leitet man bis zum Verschwinden der roten Farbe Acetylen ein. Dann gibt man unter Durchleiten von Stickstoff eine Lösung von 7,4 g 4'-Illuor-4-acetylbiphenyl (herstellbar aus 4-Fluorbiphenyl und Acetylchlorid in Gegenwart von AlCl-,) in 20 ml THI1 und 7 ml DMSO hinzu. Das entstehende, ITatrium-3-(4'-fluor-biphenylyl-4)-but-1-in-3-olat enthaltende Reaktionsgemisch wird mit einer wässerigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(4 l-illuorbiphenylyl-4)-3-hydrox5^utin-1; F. 80 - 82°.
Beispiel 2 bis 46
Analog Beispiel 1 lassen sich aus den entsprechenden Acetylbiphenylyloder Acetyl-4-phenoxyphenyl-Derivaten und Katriumacetylid die folgenden Verbindungen erhalten:
2. 3-(Biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1, P. 90 - 92°
5. 5-(2f-Pluor-Diphenyiyi-.4)"3"hydroxyt!utin--1, i\ 86-88°
4. 3"-(3l-Pluor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1
5. 3-(2'-Chlor-biphenylyl-4)"3-hyärcxybutin~1
6. 3-(3f-Chlor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1
7. 3-(4t-Chlor-biphenylyl-4)-3~Lydroxybutin-1, i1. 106-107°
8. 3-(2'-Brom-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1
9. 3-(3t-Brom-biphenyiyl~4)-3-hydroxybutin-1
10. 3-(4l-BroiE^:ph...iylyl-4)-3-hydroxybutin-1, P. 114-116°
11. 3-(2! ,3t-DiJ?luor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1
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12. 3-(2S4'-Difluor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1, F. 64-66°
13. 3-(iS5!-Difluor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1
14. 3-(2« ,6»-Difluor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1
15. 3-(3f,4!-Difluor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin~1
16. 3-(3',5f-Difluor-b iphenyIy1-4)-3-hydroxybut in-1
17. 3-(2»,3f-Mchlor-'biplienylyl-.4)-3-Jiydroxyl3utin~1
18. 3-(2« ,4t-Dichlor-biphenylyl-4)-3~hydroxyTDutin-1
19. 3-(2« ,5l-Dichlor-biphenylyl-4)-3-h.ydroxybutin-1
20. 3-(2«,6«-Mchlor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1
21. 3-(3l,4l-Dichlor-biph.enylyl-4)-3-hydroxybutin--1
22. 3-(3',5'-Dichlor-biphßnylyl~4)-3-hydroxybutin-1
23. 3-(2« ,4t-Dibrom-biplienylyl-4)-3-b.ydroxybutin-1
24. 3-(4-Ph.enoxypb.enyl)-3-b.yäroxybutirL-1
25. 3-[4-(2-Pluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
26. 3-[4-(3-i*luorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
27. 3-[4-(4-I'luorpherxOxy)-phenyl]->hxydrcxybutirx 1, P. 54-56°
28. 3-[4-(2-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
29. 3-[4-(3-Ghlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
30. 3-[4-(4-0hlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1, Ϊ. 55-57°
31. 3-[4-(2-Bromphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
32. 3-[4-(3-Bromphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybuiin-~1
33. 3-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
34. 3-[4-(2,3-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
35. 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
36. 3-[4-(2,5-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-hydrcxybutin-1
37. 3-[4-(2,6-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin--1
38. 3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)-phenylJ-3-hydroxybutin-1
39. 3-[4-(3,5-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
40. 3-[4-(2,3-Dichlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
41. 3-[4-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1
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42. 3-[4-(2,5-Dichlorphenoxy )-phenyl]-3-hydr-oxybutin-1
43. 3-[4-(2,6-Dichlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybu"in-1 44 φ 3- [ 4- (3»4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin~1
45. 3-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxyhutin-1
46. 3-[ 4-( 2,4-Dibromphenoxy)-phenyl ]-3-hy dr oxy "but in-1
Beispiel 47
Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzen von 8 g 4'-Fluor-4-propionylbiphenyl (herstellbar aus 4-I1IuOrI)iphenyl und Propionylchlorid in Gegenwart von AlCl,) mit Natriumacetylid und nachfolgende Hydrolyse das 3-(4'-Fluorbiphenylyl)-4)-3-hydroxypentin-1 erhalten; F. 69-71°.
Beispiele 48 bis 116
Analog Beispiel 47 lassen sich aus den entsprechenden 1-Formyl-, 1-Propionyl-, 1-Butyryl-, 1-Pentanoyl- oder 1-Benzoyl-biphenylyl- oder ~(4-phenoxy)-phenyl-Tterivaten mit Natriumacetylid die folgenden Allrinverbindungen erhalteri:
48. 3-(Biphenylyl-4)-3-hydroxypropin
49. 3-(2'-Fluor-biphenylyl-4)-3-hydroxypropin
50. 3-(4'-Fluor-biphenylyl-4)-3-hydroxypropin
51. 3-(2'-Chlor-biphenylyl-4)-3-hydroxypropin
52. 3-(4'-Ghlor-biphenylyl -4)-3-hydroxypropin
53. 3-(4'-Brom-biphenylyl-4)-3-hydroxypropin
54. 3-(2*,4l-Difluor-biphenylyl-4)-3-hydroxypropin
55. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-hydroxypropin
56. 3-[4-(2-Fluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypropin
57. 3-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypropin
58. 3-[4-(2-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypropin
59. 3-[4-(4
- se -
60. 3-[4~(4-BroTnphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypropin
61. 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypropin
62. 3-(Biphenylyl-4)-3-hydroxypentin-1
63. 3-(2t-Pluor-biphenylyl~4)-3-hydroxypentin-1
64. 3-(2f-Chlor-biphenylyl-4)-3-hydroxypentin-1
65. 3-(4l-Chlor-biphenylyl-4)-3-hydroxypentin-1
66. 3-(4f-Bronj-biphenylyl-4)-3-hydroxypentin-1
67. 3-(2l,4'-Difluor-biphenylyl-4)-3-hydroxypentin-1
68. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-hyd roxypent in-1
69. 3-[4-(2-Pluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypentin-1
70. 3-[ 4-( 4-J1luorphenoxy )-phenyl ]-3-hydroxypentin-1
71. 3-[4-(2-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypentin-1
72. 3-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypent.in-1
73. 3-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypentin-1
74. 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxypentin-1
75. 3-(Biphenylyl-4)-3-hydroxy-hexin-1
76. 3-(2l-Pluor-"biphenylyl-4)-3-hydroxy-hexin-1
77. 3-(4'-iIluor~biphenylyl-4)-3-hydroxy-hexin-1
78. 3-(2·-Chlor-biphenylyl-4)-3-hydroxy-hexin-1
79. 3- (4 · -Chlor-tbiphenylyl-4) -3-hydroxy-hexin-i
80. 3-(4l-Brora-Mphenylyl-4)-3-hyäroxy-hexin-1
81. 3-(2',4I-Difluor-biphenylyl-4)-3-hydroxy-hexir.-1
82. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-hydroxy-hexin-1
83. 3-[4-(2-3?luorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-hexin-1
84. 3-[4-(4-FlUOrPhBnOXy)-phenyl]-3-hydroxy-hexin-1
85. 3-[4-(2-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-hexin-1
86. 3-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-hexin-1
87. 3-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-hexin-1
88. 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-hexin-1
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89. 3-(Biphenylyl-4)-3-hydroxy-heptin-1
90. 3-(2«-Fluor-b-iphenylyl-4)-3-hydroxy-heptin-1
91. 3-(4f-:Pluor-Mphenylyl-4)-3-hyäroxy-heptin-1
92. 3-(2f-Chlor-Mphenylyl-4)-3-hyäroxy~heptin-1
93. 3-(4t-Chlor-Mphenylyl-4)-3-hydroxy-heptin-1
94. 3-(4t-Brom-"biphenylyl-4)-3-hydroxy-heptin-1
95. 3-(2« ,4'-Difluor-l3iplienylyl-4)-3-liyäroxy-heptin-1
96. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-liydroxy-lieptin-1
97. 3-[ 4- (2-Sauorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-heptin-1
98. 3-[4-(4~Fluorphenoxy)-phenyl]-3-hyäroxy-heptin--1 , Έ. 61-63°
99. 3-[4-(2-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-heptin-1
100. 3-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-heptin-1
101. 3-[4-(4-Bromplienoxy )-ph.enyl]-3-hydroxy-heptin~1
102. 3-[4-(2,4-Difluorplienoxy)-plienyl]-3-liydroxy-]ieptin-1
103. 3-(Bipberiylyl-4)~3-plienyl-3-kydroxypropin
104. 3-(2» -Pluor-biphGnylyl-4 )-3-phenyl- 3-hydrcxypropin
105. 3-(4'-Illuor-'biphenylyl-4)-3-phenyl-3-hydroxypropin, F. 95 - 97°
106. 3-( 2' ~Ghlor-piphenylyl~4)"3-phciiyl-3-hydroxypropin
107. 3-(4!-Chlor-Mphenylyl-4)-3-phenyl-3-hydroxypropiri
108. 3- (4' -Br om-Mphenylyl -4 )-3-phenyl-3-hy dr oxypropin
109. 3-(2f,4'-Difluor-biphenylyl-4)-3-phenyl-3-hydroxypropixi
110. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-phenyl-3-hydroxypropin
111. 3-[4-(2-5lluorphenoxj0~phenyl]-3-phenyl-3-hydroxypropin
112. 3-[4-(4-5'luorphenoxy )-paenyl]-3-phenyl-3-hy(3roxyprüpin
113. 3-[4-(2-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-phenyl-3~hydroxypropin
114. 3-[4-(4-Chlorpheiioxy)-phenyl]-3-phenyl-3-hydroxypropin
115. 3-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-3-phenyl-3-hydroxypropin
116. 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-phenyl-3-hydroxypropin
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Beispiel 117
214 g 4'-Fluor-4-acetyrbiphenyl werden innerhalb von 3 Stunden zu einer aus 25 g Natrium hergestelltem Natriumacetyliälösung in 600 ml flüssigem Ammoniak getropft. Die Mischung wird 150 Minuten bei -35° gerührt, dann werden zu der das Natrium-3-(4!-fluor-biphenylyl-4)-but-1-in-3-olat enthaltenden Lösung 65 g Ammoniumchlorid zugefügt und der Ammoniak während etwa 12 Stunden abgedampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4'-Fluorbiphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1; F. 80 - 82°.
Beispiel 118
8,34 g Lithium werden bei -70° während droi Stunden in QOC ml flüssigen, mit Acetylen gesättigten Ammoniak eingetragen. Wenn die blaue Farbe verschwunden ist, werden 214 g 4'~ Fluor-4-acetylbiphenyl in 200 ml Äther während einer Stunde hinzugegeben, wobei gleichzeitig Acetylen eingeleitet wird. Anschließend läßt man das Ammoniak aus der das Lithium-3-(4t-fluor-biphenylyl-4)-but-1-in-3-olat enthaltenden Lösung bei +25° verdampfen und fügt gleichzeitig soviel Äther zu, daß das Volumen der Mischung etwa konstant bleibt. Nach Entfernung des Anraoniakc wird die Acetyleneinleitung unterbrochen, und man läßt 12 Stunden bei 20° stehen. Danach wird mit 150 ml Wasser hydrolysiert und die Ätherschicht wie üblich aufgearbeitet'. Man erhält 3-(4'-Fluorbiphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1; F. 80 - 82°.
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Beispiel 119
Zu einer Suspension von 1,38 g Lithiuraacetylid-äthylenäiaminkomplex in einem Gemisch, aus 3 ml absolutem THP und 4 ral absolutem DMSO tropft man unter Durchleiten von Acetylen eine Lösung von 2,47 g 4'-Ch.lor-4-acetyläiphenyläther (herstellbar aus 4-Chlordiphenyläther und Acetylchlorid in Gegenwart von AlCl5) in 6 ml THF und 2 ml DMSO hinzu. Man rührt eine Stunde unter Durchleiten von Stickstoff, versetzt die das Lithium-3-[ 4-(4-chlorphenoxy)-phenyl]-l)ut-1-in-3-olat enthaltende Lösung mit einer wässerigen Ammoniurachloridlösung, gießt auf Wasser und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 3-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxybutin-1, ]?. 55 _ 57°.
Beispiel 120
Man bereitet auc 8 g Magnesium, 52,5 g Brombensol und Acetylen eine Acetylen-magriesiumfcroKiiälösung und verse tat unter Rühren und Kühlen mit 71 g 41-S'luor-4-acetylbiphenyl in 200 ral Äther. Die Lösung bleibt 3 Tage bei 20° stehen und v.'irri anschließend zwecks Hydrolyse des 3~(4' -]Pluorbiphenylyl-4)-tut-1-inyl-3-oxyiBagne siumbromids mit Eisv/asser versetzt. Dann säuert man mit verdünnter Schwefelsäure an und extrahiert mit Äther, !■lach Trocknen über natriumsulfat und Entfernen des Löflf-. erhält man 3-(4 '~Pluor-biphenylyl-4)-3-
hydroxybutin-i; F. 80 - 82°
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Beispiel 121
Eine Lösung von 22,4 g (4'-I'luor'biphenylyl-4)-äthinylketon (herstellbar aus 3-(4'-i'luor'biphenylyl-4)-3-hydroxy-propin-1 durch Oxidation mit Chromtrioxid/ Schwefelsäure in Wasser/Aceton) in 100 ml absolutem Diäthyläther tropft man zu einer auf 0° gekühlten Grignardlösung, die zuvor aus 5,3 g Magnesium und 31»2 g Methyljodid in 200 ml Diäthyläther bereitet wurde, in 200 ml Diäthyläther hinzu. Man läßt unter Rühren auf 20° kommen und hydrolysiert die das 3-(4'-Fluorbiphenylyl-4)-but-1-in-3-yloxymagnesiuinjodid enthaltende Lösung mit wässeriger Ammoniumchloridlösung in Üblicher Weise. Man erhält 3-(4l-i1luor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1; F. 80 - 82°.
Beispiel 122
Eine Lösung von 6,8 g Acety!acetylen in 50 ml Diäthyläther gibt man bei 0 zu einer Lösung von 70 g 4'-I1IuOrbiphenylyl-4-magnesiumoodid (herstellbar durch Nitrierung von 4-I1IuO^iphenyl, Reduktion des entstehenden 41-]Pluor-4-nitro-biphenyls zum Amin, Umwandlung desselben zum 4'-Fluor-4-jod-biphenyl nach Sandmeyer und anschließende ürase.tzung mit Magnesium) in 400 inl Diäthyläther. Man läßt die Lösung unter Rühren auf 20° kommen und rührt noch 2 Stunden bei 20° weiter. Dann fügt man zwecks Hydrolyse des 3-(4f-illuor-biphenylyl-4)-but-1-in-3-yloxymagnesiumbromids wässerige Ammoniumchloridlösung hinzu und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 3-(4'-Fluor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1; P. 80'- 82°.
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Beispiel 123
Eine Lösung von 6,8 g Acetylacetylen in 50 ral Diathylather •wird "bei 0° zu einer Lösung von 35 g 4-Lithium-4f-fluorbiphenyl (herstellbar durch Bromierung von 4-Pluorbiphenyl und anschließende Umsetzung mit Magnesium) in 200 Diäthyläther gegeben. Nach Erwärmen auf 20° wird die Lösung 2 Stunden gekocht, anschließend zwecks Hydrolyse des Lithium-3-(4'-fluor-biphenylyl-4)-but-1-in-3-olats mit ■wässeriger Ammoniumchloridlösung zersetzt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(4'-i'luor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1; F. 80 - 82°.
Beispiel 124
Ein Gemisch aus 5 g 3-(4l~51luorbiphenylyl —4)-3-hydroxybutin-1, 25 ml Acetanhydrid und 25 ml Pyridin wird 20 Stunden auf 60° erhitzt. Dann wird auf Wasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3» (4'-I1IuO rbiphenylyl-4)-3-acetoxybutin-1; i1. 103 - 104°.
Beispiele 125 bis 195
Analog Beispiel 124 lassen sich durch Acylierung der entsprechenden 3-Biphenylyl- und 3-(4-Phenoxy-x>henyl)-3-hydroxy-propin-1-(bzw. -butin-1-, -pentin-1-, -hexin-1-, -heptin-1-) Derivate die folgenden Verbindungen der Formel I enthalten:
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125. 3-(Biphenylyl-4)-3-aeetoxybutin-1
126. 3T(2'-Fluor-biphenylyl-4)-3-acetoxy'bu-fcin->1
127. 3H3l-Fluor-biphenylyl-4)-3-aeetoxybutin-1 1 28. 3- (4' -Brom-biphenylyl-4 )-3-acetoxyt>ut in-1
129. 3-(2· ,4'-Mfluor-'biphenylyl-4)-3-acetoxy'butin-1
130. 3-(3',4l-Difluor-biphenyIy1-4)-3-acetoxybutin-1
131. 3-(3' ,5'-Mfluor-biphenylyl-4)-3-acetoxybutin-1
132. 3-(2' ,4f-Dichlor-"biphenylyl-4)-3-acetoxylDutin-1
133. 3-(2» ,4l-DibroiD-'biphenylyl-4)-3-acetoxybutin-1
134. 3-(4-Plienoxyphenyl)-3-acetoxybuti.n-1
135· 3-[4-(2-PIuOrPlIeHOXy)-phenyl]-3-a ce toxybut in-1
136. 3- [4- (3-ΙΊιΐ0Γρηβ noxy) -phenyl ]-3-acet oxybut in-1
137. 3-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-3-acetoxyt>utin-1
138. 3-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl-3-acetoxy"butin-1
139. 3-[4-(4-Bromphenoxy)-phenyl]-3-acetoxy"butin-1
140. 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-acetoxybutin-1 141 · 3-L4-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylJ-3-acetoxybutin-1
142. 3-[4-(2,4-Di'broiDphenoxy)-phenyl]-3-acetoxy'butin-1
143. 3-(Mphenylyl-4)-3-acetoxypropin
144. 3-(4l-Pluor-t)iphenylyl-4)-3-acetoxypropin 145· 3-(2' ,4l-Mfluor-t)iphenylyl-4)-3-acetoxypropin
146. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-acetoxypropin
147. 3-[4-(4-Itluorphenoxy)-phenyl]-3-acetoxypr'opin
148. 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]~3-acetoxypropin
149. 3-(Biphenylyl-4)-3-acetoxypentin-1
150. 3-(4l-Fluor-Mphenylyl-4)-3-aeetoxypentln-1
151 . 3-(2' ,4l-Difluor-'biphenylyl-4)-3-a.cetoxypentin-1
152. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-acetoxypentin-1
153. 3-[4-(4-PIuOrPhOnOXy)-phenyl]-3-acetoxypentin-1
154. 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-acetoxypentin-1
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155. 3-(Biphenylyl~4)-3-acetoxy-hexin-1
156. 3- (4' -Fluor-b ipheny lyl-4 )-3-ace t oxy-hexin-1
157. 3-(2*,4t-Difluor-lDiphenylyl-4)-3-acetoxy-iiexin-1
158. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-acetoxy-hexin-1
159. 3-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-3-acetoxy-hexin-1
160· 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-acetoxy-hexin-1
161. 3-(Biphenylyl-4)-3-acetoxy-heptin-1
162. 3-(4'-i'luor-biphenylyl-4)-3-acetoxy-heptin-1
163. 3-(2f ,4t-Difluor-lDiphenylyl-4)-3-acetoxy-heptin-1
164. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-acetoxy-heptin-1
165. 3-[4-(4-Illuorphenoxy )-phenyl]-3-acetoxy-h.eptin-1
166. 3-[4-(2,4-Difluorplienoxy)-plienyl]-3-acetoxy-heptin-1
167. 3-(Biphenylyl-4)-3-phenyl-3-acetoxypropin
168. 3-(4-i1luor-biplienylyl-4)-3-phenyl-3-acetoxypropin
169. 3-(2',4'-Difluor-biphenylyl-4)-3-phenyl-3-acetoxypropin
170. 3- (4-Phenoxyph.enyl )-3-phenyl-3-ace toxypropin
171. 3-[4-(4-l!lluorph.enoxy )-phenyl]-3-phenyI-3-acetoxypropin
172. 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-phenyl-3~aeetoxypropin
173. 3-(4l-Fluorbiphenylyl-4)-3-foCTDyloxy-butin-1
174. 3- (4'-PlUOrIa ipheny lyl-4)-3-propionyloxy-butin-1
175. 3-(4l-Pluorl3ip]lienylyl-4)-3-'butyryloxy-'butin~1
176. 3-(Bipher)ylyl-4)-3-pivaloyloxy-bu.tin-1
177. 3-(4!-Fluorb iphenylyl-4)-3-pivaloyloxy-propin
178. 3-(4f-PluorbiphenyIy1-4)-3-piyaloyloxy-butin-1
179. 5-(Ί I-Pluorbiphenyl3a-4)-3-pivyj-oyioxy-peutiij-i
180. 3-(4!-PluorbiphenyIy1-4)-5-pivaloyloxy-hexin-i
181. 3-(4l-illuorbiphenylyl-4)-3-pivaloyloxy-heptin-1
182. 3- ( 4! -Fluorb ipheny Iy 1-4) ^-phenyl^-pivaloyloxy-propin
183. 3-(4'-Pluorbiphenylyl-4)-3-hexanoyloxy-butin-1
184. 3-(4l-i'luorbiphenylyl-4)-3-ben25oyloxy-butin-1
185. 3-[4-(4-Eluorphenoxy)-phenyl]-3-formyloxy-butin-1
186. 3-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-3-propionyldxy-butin-1
187. 3-[4-(4-Pluorphenoxy)-phenyl]-3-butyryloxy-butin-1
609853/1 136
188. 3-(4-Phenoxyphenyl)-3-pivaloyloxy-butin
189. 3- [ 4- (4-Fluorphenoxy )-phenyl]-3-pivaloyloxy-propin
190. 3-[4-(4-Illuorphenoxy)-phenyl]-3-pivaloyloxy-butin-1
191. 3-[4-(4-I1IuOrPhGnOXy )-phenyl]-3-pivaloyloxy-pentin-1
192. 3-[4-(4-FIuOrPhCnOXy)-phenyl]-3-pivaloyloxy-hexin-1
193. 3-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-3-pivaloyloxy-heptin-1 194» 3-[4-(4-]?luorphenoxy) -phenyl ]-3-phenyl-3-pivaloyloxy-
propin
195. 3-[4-(4-Illuorphenoxy)-phenyl]-3-hexanoyloxy-butin-1
196. 3-[ 4- (4-]?luorphenoxy)-phenyl ]~3-benzcyloxy-~'butiii~1
Beispiel 197
Eine Mischung von 1 g 3-(4'-I'luorbiphenylyl-4)-3-hydroxybutin in 20 ml äthanolhaltigem Wasser wird kräftig mit einem Überschuß ammoniakalischer Zupfer-I-chloridlösung geschüttelt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält das Kupfer-I-Salz des 3-(4 l-iIluorbiphenylyl-4)-3-hydroxybutins als amorphes Pulver.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Wirkstoffe der allgemeinen IOrmel I bzw. ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten:
609853/1 136
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch "bestehend aus 1 kg 3-(4'-Fluor-biphenylyl-4)-3-hyäroxybutin-1, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 rag des Wirkstoffes enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
Beispiel C: Kapseln
5 kg 3-(4l-lluor-biphenylyl-4)-3-hydroxybutin-1 werden in üblicher Y/eise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthält.
Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der ]?oraei I bzw. ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.
609853/1136

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    CR1(0R2)-C=CH
    worin R H,. Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenyl,
    2
    R H, aliphatisches Acyl mit "bis zu 6 C-Atomen
    oder Aroyl mit bis zu 11 C-Atomen, R5 und R4 jeweils H, P, Cl oder Br und η 0 oder 1
    bedeuten,
    sov/ie ihre physiologisch unbedenklichen Metallsalze,
    a) 3-(Biphenylyl-4)-3-hydroxy-propin
    b) 3-(4'-Pluorbiphenylyl-4)-3-hydroxy-propin
    c) 3-(Biphenylyl-4)-3-hydroxy-butin-1
    d) 3-(2f-Fluorbiphenylyl-4)-3-hydroxy~butin-1
    e) 3-(4f-Fluorbipherjylyl-4)-3-hydroxy-biitin-1
    £) i-(2«,41"Uiriucrbiphcnylyl-4;-3-hydroxy-butin-1
    g) 3-(4l-Chlorbiphenylyl-4)-3-hydroxy-butin-1
    h) 3-(4.I-Brombiphenylyl-4)-3-hydroxy-butin-1
    i) 3-[4-^-^luorphenoxy)-phenyl]-3~hydroxy-butin-1
    d) 3-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3~hydroxy-butin-1
    k) 3-(4 f-5luorbiphenylyl-4)-3-hydroxy-pentin-1
    1) 3-(4'-?luorbiphenylyl-4)-3-hydroxy-heptin-1 ra) 3-[4-(4-Pluorphenoxy)-phenyl]-3-hydroxy-heptin-1
    609853/1 136
    η) 3-(2!-Fluorbiphenylyl-4)-3-acetoxy-butin-1
    ο) 3- (4' -Fluorbiphenylyl-4)-3-acetoxy-butin-i
    ρ) 3-(4'-Fluorbiphenylyl-4)-3-benzoyloxy--butin--1
    q) 3-(2! ,4'-I>ifluorbiphenylyl~4)-3-acetoxy-butin--1
    r) 3-(4'-0hlorbiphenylyl-4)-3-acetoxy-butin-1
    s) 3-(4·-Brombiphenylyl--4)-3-acetoxy-butin-1
    t) 3-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenyl]-3~acetoxy--butin--1
    u) 3-[4-(4-Chlorplienoxy)-phenyl]-3-acetoxy-l3utin-1
    v) 3-(4'-Fluorbiphenylyl-4)-3-acetoxy-heptin-1
    3. Verfahren zur Herstellung von Alkinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (0) _-/~\_ GB1 Q-CsOH Ii
    worin Q eine funktionell abge-wcnäelts Hydroxygruppe
    "bedeutet
    1 3 4
    und R , R , R und η die angegebene Bedeutung haben,
    mit einem solvolysierenden Mittel behandelt, und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I (R =H) mit einem Acylierungsmittel behandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Base in ein physiologisch unbedenkliches Metallsalz umwandelt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Salz in Freiheit setzt.
    609853/1136
    it
    4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkinderivat der allgemeinen Formel I und/oder eines seiner Metallsalze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder harbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform "bringt.
    5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein Alkinderivat der allgemeinen Formel I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Metallsalze.
    609853/ 1 1 36
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