DE2438462C3

DE2438462C3 - Verfahren zur Herstellung von nÄthinylbenzhydrol und seinen ringsubstituierten Derivaten sowie ringsubstituierte a-Äthinylbenzhydrolderivate und solche enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2438462C3
Application number: DE2438462A
Authority: DE
Inventors: Sandor Dr. Goeroeg; Eva Dr. Palosi; Szabolcs Dr. Szeberenyi; Laszlo Dr. Szporny; Jozsef Toerley; Edit Toth
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1973-08-15
Filing date: 1974-08-09
Publication date: 1978-08-03
Also published as: IL45390A0; ATA627574A; DE2438462B2; FI61026B; NL7410634A; SE402583B; RO76175A; US3965179A; DD113743A5; CS189663B2; AU484223B2; JPS5062958A; AU7196774A; HU166769B; FR2240724B1; SU689613A3; CA1039309A; FI61026C; GB1445531A; BE818796A

Description

Aus dem Fachschrifttum sind verschiedene Verfahren zum Äthinylieren von Benzophenon und seinen substituierten Derivaten bekannt. Die praktische w Durchführung derselben ist jedoch mit zahlreichen Schwierigkeiten verbunden. Wegen der Bildung von Nebenprodukten werden die gewünschten Produkte in schlechter Ausbeute erhalten oder aber sind eine komplizierte Verfahrenstechnik beziehungsweise Tech- r> nologie und lange Reaktionszeiten erforderlich, um gute Ausbeuten zu erzielen.

Nach einem der bekannten Verfahren wird Benzophenon in Gegenwart von Äthylalkohol mit Äthinylenmagnesiumbromid 4i>

(BrMg-CsC-MgBr)

zur Umsetzung gebracht, wobei sich neben der gewünschten Verbindung als Nebenprodukt Tetraphenylbutindiol bildet (V. K. Teterin und A. P. 4-, Iwanow,]. Gen. Chem. U.S.S.R. 7 [1937], 1629). Außer den Schwierigkeiten bei der Abtrennung und der niedrigen (50- bis 60%igen) Ausbeute ist es bei diesem Verfahren nachteilig, daß es in mehreren Stufen durchgeführt werden muß: Zuerst wird aus Magnesium Vi und Äthylbromid Äthylmagnesiumbromid hergestellt, in dessen mit wasserfreiem Äther bereitete Lösung so lange Acetylen eingeleitet wird, bis die Äthanentwicklung aufhört; anschließend wird das so hergestellte Äthinylenmagnesiumbromid mit dem entsprechenden y, Benzophenon umgesetzt, worauf auch noch der erhaltene Grignard-Komplex der gewünschten Verbindung zu dieser zersetzt werden muß.

Nach einem anderen bekannten Verfahren (deutsche Patentschrift 10 28 561 und US-Patentschrift 29 57 006) ho werden Benzophenone wie folgt äthinyliert: Es wird flüssiges Ammoniak mit einer Kuhlmischung aus Aceton und Trockeneis auf eine Temperatur von -60 bis -70¹C gekühlt und Acetylen eingeleitet, wobei dem flüssigen Ammoniak in mehreren kleinen Portionen h> metallisches Natrium oder metallisches Kalium zugesetzt wird. Danach wird dem heterugenen Reaktionsgemisch langsam eine Lösung des zu äthinylierenden Benzophenons in wasserfreiem Äther zugefügt. Nach Ablauf der Reaktion läßt man das flüssige Ammoniak über Nacht verdunsten. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure zersetzt und das Produkt durch Extrahieren mit Äther isoliert und anschließend gereinigt. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß zu seiner Durchführung aufwendige Vorrichtungen benötigt werden, bei sehr tiefen Temperaturen gearbeitet werden muß und die Verfahrenstechnik beziehungsweise Technologie außerordentlich gefährlich isL

Ferner sind zur Äthinyiierung von Benzophenonen mehrere Verfahren, bei denen zur Bildung des Alkaliacetylides Kaliumhydroxyd verwendet wird, bekannt Nach einem derselben wird zur Äthinylierungsreaktion pulverförmiges Kaliumhydroxyd, das in der Weise hergestellt wird, daß Kaliumhydroxyd in einem Nickelgefäß bei hoher Temperatur geschmolzen, dann abgekühlt, staubfein gemahlen und schließlich gesiebt wird, verwendet Bei der Äthinylierungsreaktion wird das so hergestellte Kaliumhydroxydpulver in hohem Oberschuß verwendet, um das Gleichgewicht zu verschieben. Die sehr umständliche, mehrere Arbeitsgänge erfordernde Bereitung des als Kondensationsmittel verwendeten Kaliumhydroxydpulvers sowie dessen wegen seiner stark hygroskopischen Art umständliche Handhabung sind der technischen beziehungsweise industriellen Anwendung des Verfahrens und seiner Reproduzierbarkeit in hohem Grade hinderlich. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß der große Kaliumhydroxydüberschuß, der zum Ablauf der Äthinylierungsreaktion notwendig ist, zu schädlichen Nebenreaktionen, Polymerisationen beziehungsweise zur Bildung von Acetylenglykolen führt (A. J. Sacharowa, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 11 [1941], 939; P. Cadiot, Bull. Soc. chin. France 1951, 100; P. Cadiot, Ann. chim. [13], 1 [1956], 214; J. Dodineau, P. Cadiot, Bull. Soc. chim. France [9] [ 1966], 2885).

Nach einem aus der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 bekannten anderen mit Kaliumhydroxyd arbeitenden Verfahren wird ein Lösungsmittelgemisch, das einen primären Alkohol enthält, verwendet. Es wird Λ-Äthinylbenzhydrol (dort l,1-Diphenyl-2-propin-l-ol genannt) durch Umsetzen von Benzophenon und Acetylen in einem Medium von Ν,Ν,-Dimethylformamid und Isobutylalkohol in Gegenwart von Kaliumisobutylat bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck und Ansäuern des Reaktionsgemisches sowie Extrahieren des Produktes mit Diäthyläther hergestellt. Dieses Verfahren hat aber den sehr großen Nachteil, daß es die Produkte in schlechte-", Ausbeuten und geringer Reinheit ergibt. Nach den beiden Beispielen der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 beträgt nämlich die Ausbeute 3m Produkt 57% beziehungsweise 76% und der Äthinylgehalt (entspricht dem Reinheitsgrad) desselben 83% beziehungsweise 92 bis 94%. In der pharmazeutischen Industrie kann aber bekanntlich als Zwischenprodukt nur ein Produkt mit einer Reinheit von mindestens 98% verwendet werden. Daher müßte versucht werden, die Produkte des genannten bekannten Verfahrens weiter zu reinigen, was natürlich die schon an und für sigh schlechte Ausbeute von 57% beziehungsweise 76% so weit verringern würde, daß dieses bekannte Verfahren dann aus diesem Grunde unannehmbar wäre.

Es ist auch bekannt, bei der Verwendung von primären Alkoholen die Äthinyiierung der Benzophenone zwecks Erhöhung der Ausbeute unter einem Druck von mehreren Atmosphären durchzuführen. Zur Durch-

führung dieses Verfahrens werden also Druckvorrichtungen benötigt. Die Gefährlichkeit des Arbeitens mit Acetylen unter Druck bedeutet aber wiederum einen sehr schwerwiegenden Nachteil (I, N, N as a row und Mitarbeiter, Iswest. Akad. Nauk. USS.R. Otdel Khim. Nauk 1956, 1370; N. N. Lib man und Mitarbeiter, Khim. Farm. Zh. 1 [3] [1967], 3J).

Von japanischen Forschern wurde zur Äthinylierung von Benzophenonen Lithiumacetylid beziehungsweise der Lithiumacetylid/Äthylendiamin-Komplex verwendet Auch mit diesem Verfahren gelingt aber die Äthinylierung der Benzophenone nur mit recht geringen 40 bis 67% betragenden Ausbeuten ( H a u r ο, S a i k a c h i, Tokujiro K i t a g a ν a, Yakugaku Zasshi 89[11][1969],1626).

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Λ-Äthinylbenzhydrol und seinen ringsubstituierten Derivaten durch Äthinylieren der entsprechenden Benzophenone mit Acetylen in einem organischen Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Alkalimetallderivats eines Alkanols ge/'inden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Äthinylierung in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart des Alkalimetallderivats eines tertiären Alkanols durchführt.

Ein sehr wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den genannten bekannten Verfahren besteht darin, daß es verfahrenstechnisch beziehungsweise technologisch einlach und leicht in technischem beziehungsweise industriellem Maßstab durchführbar ist. So ist die Verwendung von flüssigem Ammoniak vermieden. Ferner kann die Umsetzung unter Atmosphärendoick durchgeführt werden, so daß keine Druckvorrichtungen benötigt werden. Ein weiterer Vorteil besteht darin, da3 die Bk-nzophenone nach dem erfindungsgemäßen Verfahren praktisch quantitativ äthinyliert werden können und kei: 2 Nebenreaktionen auftreten. So werden die «-Äthinylbenzhydrole in hoher Reinheit erhalten, es besteht also keine Notwendigkeit für die Anwendung besonderer Reinigungsverfahren, zum Beispiel einer chromatographischen Reinigung. Ferner ist es vorteilhaft, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren auch Benzophenone mit Nitro- und Aminogruppen als Ringsubstituenten mit hoher (84- bis 92%iger) Ausbeute äthinyliert werden können, während nach den bekannten Verfahren nur Ausbeuten von 40 bis 70% an diesen Verbindungen erreicht werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist gegenüber dem Stand der Technik einschließlich der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 auch sehr überraschend.

So ist erfindungsgemäß zwingend die Verwendung eines aprotonischen Lösungsmittelmediums festgelegt, während im Gegensalz dazu beim Verfahren der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 durch die Verwendung des erfindungsgemäß nicht verwendeten Isobutylalkohols das verwendete Lösungsmittelmedium protonisch ist. Die sowjetische Patentschrift 1 84 837 gibt also eine der erfindungsgemäßen Lehre gerade entgegengesetzte Lehre. Es gibt aber noch einen weiteren grundlegenden Unterschied zwischen dem genannten bekannten Verfahren und dem erfindungsgemäßen Verfahren. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von Alkalimetallderivaten eines tertiären Alkanols durchgeführt, während beim genannten bekannten Verfahren in Gegenwart von Kaliumisobutylat, also des Alkalimetallderivates eines primären Alkohols gearbeitet wird.

Schon aus den obigen Gründen allein wurde der Fachmann durch die sowjetische Patentschrift I 84 837 vom erfindungsgemäßen Verfahren abgelenkt. Erst recht war aber dies der Fall auf Grund der schlechten Ausbeuten und geringen Reinheiten der nach der sowjetischen Patentschrift I 84 837 erhaltenen Produkte. Demgegenüber können die «-Äthinylbenzhydrole nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in viel höherer Ausbeute von bis zu 98,5% (Beispiel 1) erhalten werden, wobei selbst die niedrigste Ausbeute von 84% (Beispiel

ίο 9) bei einem komplizierten ringsubstituierten «-Ät'uinylbenzhydrol mit einer substituierten Aminogruppe als Ringsubstituenten, von welcher es bekannt ist, daß ihr Vorhandensein bei den bekannten Verfahren zu besonders schlechten Ergebnissen führt, noch wesent-Hch höher ist als die beste Ausbeute von 76% nach der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 (Beispiel 1) bei der Herstellung des einfachsten a-Äthinylbenzhydrols überhaupt, nämlich des nicht ringsubstituierten a-Äthinylbenzhydrols selbst. Was aber noch ganz besonders

2n ins Gewicht fällt, ist die Tatsache, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Ä-Äthinylbenzhydro-Ie ohne Reinigung in einer Reinheit von 99 bis 100% erhalten werden, so daß nur das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für die pharmazeutische Industrie in Frage kommt, während das Verfahren der sowjetischen Patentschrift 1 84 837, insbesondere wegen der geringen Reinheit des erhaltenen Produktes,« öllig ungeeignet ist. Auch ist bei der Schwankung der Reinheit der einzigen nach dem genannten bekannten Verfahren erhaltenen Verbindung «-Äthinylbenzhydrol um etwa 10% eine ausreichende Reproduzierbarkeit dieses Verfahrens nicht gegeben.

Ein weiteres Überraschungsmoment im erfindungs-

J5 gemäßen Verfahren besteht darin, daß bei diesem der im Lösungsmittelmedium der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 zwingend verwendete Isobutylalkohol ersatzlos wegfällt und trotz dieser Vereinfachung das erfindungsgemäße Verfahren wesentlich bessere Ergebnisse liefert als das der sowjetiscb'-n Patentschrift 1 84 837. Kein Fachmann konnte ohne erfinderische Überlegungen selbst im entferntesten ahnen oder gar daraufkommen, daß bei Weglassen eines Bestandteiles des Lösungsmittelmediums der sowjetischen Patent-

·!> schrift 1 84 837 grundlegend andere, und zwar wesentlich bessere Ergebnisse erhalten werden.

Bezüglich der Tatsache, daß das im vorstehenden Absatz Dargelegte nicht etwa auf der Verwendung eines anderen aprotonischen Lösungsmittels an Stelle des Dimethylformamicres beruht, wurden die folgenden Versuche A, B, C, D und E, bei deren einem Teil in Dimethylformamid und Isobutylalkohol als Lösungsmittelmedium (Versuche B und C) und bei deren anderem Teil in Dimethylformamid allein als Lösungsmittelmedium (Versuche A, D und E) gearbeitet wurde, durchgeführt.

Versuch A

Herstellung von Λ-Äthinylbenzhydrol nach dem
_h0 erfindungsgemäßen Verfahren

Es wurde durch ein Gemisch von 8 g Kalium-tert.-butylat und 65 cm' wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 20°C 30 Minuten lang Acetylen geleitet, worauf dem Reaktionsgemisch 9 g Benzophenon zugesetzt wurden. hi Das Einleiten von Acetylen wurde noch 30 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffaimosphäre mit einer 6 η-Salzsäure auf den neutralen pH-Wert eingestellt. Das Dimethylform-

amid wurde unter Vakuum abdestilliert, und das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 9,95 g, entsprechend 96% der s Theorie, α-ÄthinylbenzhydroI mit einem Äthinylgehalt von 99,7% erhalten. (Der Äthinylgehalt ist hier und an den anderen Stellen der Beschreibung der Äthinylgehalt in Prozenten, bezogen auf den theoretischen Äthinylgehalt, welch letzterer als 100% zugrundegelegt wird, so m daß damit der Wert des Athinylgehaltes unmittelbar die Reinheit des Produktes angibt.)
SchmeIzpunkt:47,5bis48,5°C.

Analyse für Ci₅Hi₂O:

Berechnet: C 86,51, H 5,81%;
gefunden: C 86,62, H 5,90%.

Aus einem Vergleich der Ergebnisse dieses Versuches A mit denen des die Herstellung derselben Verbindung _2n α-Äthinylbenzhydrol betreffenden Beispieles 1 (bestes Beispie!) der sowjetischen Patentschrift . 84 837 ergibt sich deutlich, die sehr große Überlegenheit des ersteren gegenüber dem letzteren, insbesondere hinsichtlich der Ausbeute und der Reinheit des erhaltenen Produktes.

Versuch B

Herstellung von

2-Benzoylamino-5-chlor-«-äthinylbeiizhydrol
(Verbindung des Beispieles 9) nach dem Verfahren ^Λ" der sowjetischen Patentschrift 1 84 837

Es wurden 7 g Kaliumhydroxyd unter Erwärmen in 60 cm³ Isobutylalkohol gelöst, worauf 45 cm^J Gemisch von Wasser und Isobutylalkohol abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde abgekühlt, und es wurden ihm 70 cm³ wasserfreies Ν,Ν-Dimethylformamid und 16,6 g 2-Benzoylamino-5-chlorbenzophenon zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang mit ₄„ Acetylen gesättigt, wobei sich das ausgefallene Kaliumisobutylat löste. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stünde in der Acetylenatmosphäre gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf es in ein Gemisch von verdünnter Schwefelsäure und Eis eingegossen wurde. Das ausgefallene Produkt wurdt abfiltriert, mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet. So wurden 17,1 g 2-Benzoylamino-5-chlor-«-äthinylbenzhydrolrohprodukt mit einem Äthinylgehalt von 62% erhalten. Dieses Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Diese Umkristallisation ergab 9,1 g, entsprechend 51% der Theorie, 2-Benzoylamino-5-chlor-«-äthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgehalt von 100%.

Schmelzpunkt: 178bis 179°C.

Analyse für 022Hi₆ClNO₂:

Berechnet: C 73,03. H 4,46, Cl 9,80, N 3,87%;
gefunden C 73,10, H 4,20, Cl 9,96, N 3,94%.

Versuch C

Herstellung von

4-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-«-äthinylbenzhydrol
(Verbindung des Beispieles 1) nach dem Verfahren

der sowjetischen Patentschrift 1 84 837

Es wurden 7 g K,"liumhydroxyd unter Erwärmen in 60 cm' Isobutylalkohol gelöst, worauf 45 cm³ Gemisch von Wasser und Isobutylalkohol abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde abgekühlt, und es wurden ihm 14,7 g 4-(/3-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon und 70 cm³ wasserfreies Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang mit Acetylen gesättigt und noch 1 Stunde in der Acetylenatmosphäre gehalten. Dann wurde es mit einer wäßrigen Aminoniumchloridlösung zersetzt. Das organische Material wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methyienchloridlösung wurde mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 14,8 g 4-(JS-Diäthylaminoäthoxy)-«-äthinylbenzhydrolrohprodukt mit einem Äthinylgehalt von 77% erhalten. Dieses Produkt wurde aus Acetonitril umkristalüsierL Diese Umkristallisation ergab 10,23 g, entsprechend 63,1% der Theorie, 4-(j3-DiäthyIaminoäthoxy)-a-äthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgehalt von 99,8%.
Schmelzpunkt: 87 bis 88°C.

Analyse für C₂,H₂₅NO₂:

Berechnet: C 77,98, H 7,79, N 4,33%;
gefunden: C 78,04, H 7,62, N 4,41%.

Versuch D

Herstellung von
2-Benzoylamino-5-chlor-«-äth^:,nylbenzhydrol

(Verbindung des Beispieles 9)
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

Es wurde durch ein Gemisch von 8 g Kalium-tert.-butylat und 65 cm³ wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid bei 20 bis 22° C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet, worauf dem Reaktionsgemisch 16,6 g 2-Beπzoylamino-5-chlorbenzophenon in 33 cm³ Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt wurden. Das Einleiten von Acetylen wurde nach 30 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Ein Teil des Ν,Ν-Dimethylformamides wurde unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das ausgefallene kristalline Produkt wurde in Wasser suspendiert, chloridfrei gewaschen und getrocknet. So wurden unmittelbar 15,7 g, entsprechend 87% der Theorie, 2-Benzoylamino-5-chlor-«-äthinylbenzhydroI mit einem Äthinylgehalt von 99% erhalten.

Schmelzpunkt: 178 bis 179° C.

Analyse WrC₂₂Hi₆CINO₂:

Berechnet: C 73,03, H 4,46, Cl 9,80, N 3,87%;
gefunden: C 72,99, H 4,22, Cl 9,97, N 3,78%.

Versuch E

Herstellung von
4-(/?-DiJUhylaminoäthoxy)-«-äthinylbenzhydrol

(Verbindungdes Beispieles 1)
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

Es wurde durch ein Gemisch von 8 g Kalium-tert.-butylat und 65 cm³ wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid bei 20 bis 22°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten L.ⁿ.g Acetylen geleitet, worauf dem Reaktionsgemisch 14,7 g 4-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon in 22 cm³ Ν,Ν-Dimethylformamid während 15 Minuten zugesetzt wurden. Das Einleiten von

Acetylen wurde noch 30 Minuten forlgesel/.l. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, das N,N-Dimethylformamid wurde unter Vakuum abdestilliert, und das Produkt wurde mit Melhylenchlorid extrahiert. Die Methylen chloridphase wurde bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. So wurden unmittelbar 15,62 g, entsprechend 97,2% der Theorie, 4-(/?-piäthylaminoäthoxy)-<v äthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgehalt von 99% erhalten.

Schmelzpunkt: 87 bis 88¹C.

AiIaIySCfUrCj₁Hy₁NO,:

Berechnet: C 77.98. 117,79. N 4.33%:
gefunden: C 78.02. 117.65, N 4.32%.

gemäß durchgeführten Versuche D und F. mit denen der die Herstellung derselben Verbindungen betreffenden unter analoger Anwendung des Verfahrens der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 durchgeführten Versuche B beziehungsweise C ergibt sich ebenfalls sehr deutlich die sehr große Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem genannten bekannten Verfahren.

• Dabei ist zu den obigen Versuchen im einzelnen folgendes zu bemerken. Versuch A stellt die Herstellung von Λ-Äthinylbenzhydrol nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung von N.N-Dimcthylformamid als Medium in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat dar. Die Ausbeute beträgt 96% Λ-Äthinylbcnzhydrol bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von 99,7% ohne Reinigung. Dieser Versuch A unterscheidet sich vom Beispiel 1 der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 (bestes Beispiel derselben) im wesentlichen lediglich durch das Fehlen des Isobutylalkohols und die Verwendung von Kalium-tert.-butylat an Stelle von Kaliumisobutylat. In diesem Beispiel I der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 wird aber eine Ausbeute von nur 76% an x-Äthinylbenzhydrol, also eine um 20% geringere Ausbeute als im erfindungsgemäß durchgeführten Versuch A, bei einem Äthinylgehalt. das heißt einer Reinheit von nur 92 bis 94% erhalten. In analog hohem Maße günstig fällt der Vergleich zwischen den Versuchen B und D zu Gunsten des erfindungsgemäßen Verfahrens (Versuch D) aus. Versuch D stellt die Wiederholung des Beispieles 9 der vorliegenden Patentanmeldung (Herstellung von 2-Benzoylamino-5-chlor-a-äthinylbenzKydrol), jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle von Tetrahydrofuran N.N-Dimethylformamid verwendet wurde, dar. Die Ausbeute beträgt 87% 2-Benzoylamino-5-chlor-α-äthiπylbenzhydrol bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von 99% ohne Reinigung. Dieser Versuch D unterscheidet sich vom Versuch B, welcher die Herstellung derselben Verbindung des Beispieles 9 der vorliegenden Patentanmeldung nach dem Verfahren des Beispieles 1 der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 beinhaltet, im wesentlichen lediglich durch das Fehlen des Isobutylalkohols und die Verwendung von Kalium-terL-butylat an Stelle von Kaliumisobutylat In diesem analog dem Beispiel 1 der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 durchgeführten Versuch B wird aber nur eine Ausbeute von 51% an 2-Benzoylamino-5-chlor-a-älhinyibenzhydrol, also eine um 36% geringere Ausbeute als im erfindungsgemäß durchgeführten Versuch D, bei einem

Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von nur 62%, also einer um 37% geringeren Reinheit, ohne Reinigung erhallen, wobei eine für die pharmazeutische Industrie brauchbare der Reinheit des Produktes des Versuches D entsprechende Reinheit erst nach einer Umkrisiallisation aus Isopropanol erhalten werden kann. Schließlich besteht auch zwischen den Versuchen C und E ein analoger hoher Unterschied zu Gunsten des erfindungsgemäßen Verfahrens (Versuch E). Versuch F. stellt die Wiederholung des Beispieles I der vorliegenden Patentanmeldung [Herstellung von 4-(/?-DiäthylaminoäthoxyJiX-äthinylbenzhydrol]. jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle von Tetrahydrofuran N.N-Dimethylformamid verwendet wurde, dar. Die Ausbeute beträgt 97,2% bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von 99% ohne Reinigung. Dieser Versuch E unterscheidet sich vom Versuch C. welcher die Herstellung derselben Verbindung des Beispieles 1 der vorliegenden Patentanmeldung nach dem Verfahren des Beispieles 1 der sowjetischen Patentschrift I 84 837 beinhaltet, im wesentlichen lediglich durch das Fehlen des Isobutylalkohols und die Verwendung von Kaliumtert.-butylat an Stelle von Kaliumisobutylat. In diesem analog dem Beispiel 1 der sowjetischen Patentschrift I 84 837 durchgeführten Versuch C wird aber nur eine Ausbeute von 63.1% an 4(/?-Diäthylamiroäthoxy)-<v äthinylbenzhydrol, also eine um 34,1% geringere Ausbeute sls im erfindungsgemäß durchgeführten Versuch E, bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von nur 77%. also einer um 22% geringeren Reinheit, ohne Reinigung erhalten, wobei eine für die pharmazeutische Industrie brauchbare der Reinheit des Produktes des Versuches F. entsprechende Reinheit erst nach einer Umkristallisation aus Acetonitril erhalten werden kann.

Eine Gruppe von aprotonischcn organischen Lösungsmittelmedien, deren Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt ist. sind Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, aber auch 1.2-Dimethoxyäthan, Diäthyläther und Dioxan. Ferner werden bevorzugt Ν,Ν-Dimethylformamid. N-Methylacetamid. N-Methylpyrrolidon und Dimethvlsulfoxyd verwendet. Weitere Beispiele sind Benzol. Toluol und Xylol.

Als Alkalimetallderivat eines tertiären Alkanols wird vorzugsweise ein Kalium-tert.-alkoholat. wie Kaliumtert.-pentylat oder insbesondere Kalium-tert.-butylat verwendet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +40^cC. insbesondere von 20 bis 25⁰C, ganz besonders bei Zimmertemperatur, durchge führt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Praxii vorteilhaft wie folgt durchgeführt:

Das Alkali-tert-alkoholat, vorteilhaft Kalium-tert.· pentylat oder insbesondere Kalium-tert-butylat, wire bei Zimmertemperatur in einem Stickstoffstrom wäh rend einiger Minuten in Tetrahydrofuran gelöst, und e: wird ebenfalls bei Zimmertemperatur 30 bis 60 Minuter lang Acetylen durch die Lösung geleitet. Anschließenc wird das zu äthinylierende Benzophenon oder zweckmäßig dessen Lösung in Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch zugegeben und gleichzeitig das Durchlei ten des Acetylens fortgesetzt. Die Äthinylierungsreak tion geht je nach den verwendeten Ausgangsstoffer innerhalb 15 bis 60 Minuten praktisch quantitativ voi sich. Die Umsetzung kann mit Hilfe der Dünnschicht Chromatographie gut verfolgt werden. Nach Ablauf dei Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer verdünn

icn Säure oder mit einer wäßrigen Ammoniumehloridlösung zersetzt und das Tetrahydrofuran abdeslillierl. Das zurückbleibende äthinylierte Benzuphenon wird aus der wiißrigen Phase abfiltriert oder durch Extraktion isoliert. Das Rohprodukt kann gegebenenfalls durch Umkristallisieren oder Destillation gereinigt werden.

*/egenstand der Erfindung sind auch die neuen (X-Äihinylbenzhydrolderivate 3-|od-rtc-äthinylbenzhydrol,2,5-Dimethyl-*-äthinylbenzhydrolund4-n-Butyl-iTiäthinylbenzhydrol.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.

Die obigen erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ftin^i/.idc Wirkun^n. ?.bcr y.^ch vinishommende Wirkungen und Wirkungen auf das mikrosomale Enzymsystem.

So haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke fungizide beziehungsweise antimykotische Wirksamkeit mit breitem Wirkungsspektrum. Sie hemmen das Wachstum von verschiedenen pathogenen Pilzen,

Tabelle 1

zum Beispiel Hautpilzen beziehungsweise Dermatophyten, wie Trichophyten, Epidermatophyten und Microsporen, Schimmelpilzen, wie Aspergillen, sowie Hefen, wie Candiden. So können sie sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin peroral, lokal oder parenteral verabreicht werden. Bei lokaler Verabreichung kann /um Beispiel eine 1 % Wirkstoff enthaltende mit Polyäthylenglykol bereitete Lösung verwendet werden. Die Verbindungen können 2mal täglich, vorzugsweise in Dosen von 20 bis 160 mg/kg Körpergewicht, insbesondere 50 bis 100 mg/kg Körpergewicht, angewandt werden.

Die starke fungizide beziehungsweise antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch in vitro durchgeführte Versuche nachgewiesen. In der folgenden Tabelle 1 sind die Werte der Mindesthemmkonzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen und des als Vergleichssubstanz verwen-Hptpn ani'rlinnnt unt wirkenden Handelsnroduktes

Nystatin gleicher Wirkungsrichtung gegen verschiedene Pilzarten zusammengestellt. Die Werte wurden im Reihenverdünnungsversuch gemessen. Als Nährmedium wurde Sabouraud-Dextrose-Agar verwendet. Die Auswertung wurde nach einer 3wöchigen Bebrütung bei 25° C durchgeführt.

Mindesthemmkonzentration in μ§/αη¹	Tricho-	Micro-	Candida	Asper-
Tricho-	phyton	sporum	albicans	gillus
phyton	rubrum	cams		niger
mentagro- phytes	1	5	1	1
0,1	0,1	2	<1	<l
0,1	1	7	1	1
0,1	6	15	3	6
6

Bei- Verbindung

Nr. Bezeichnung

2 3-Jod-«-äthinylbenzhydrol

3 2,5-Dimethyl-<x-äthinylbenzhydrol

4 4-n-Butyl-«-äthinylbenzhydrol
Nystatin (Vergleichssubstanz)

In der folgenden Tabelle 2 sind die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz Nystatin an Hand der an Mäusen ermittelten LD-,n-Werte zusammengestellt.

Tabelle 2 Beispiel Nr.

Verbindung
Bezeichnung

LDm-Wert in mg/kg (Mäuse)
intraperitoneal (i. p.) peroral (p. o.)

3-Jod-«-äthinylbenzhydrol
2,5-Dimethyl-a-äthinylbenzhydrol
4-n-Butyl-tx-äthinylbenzydrol
Nystatin

200
320

22

>2000
>2000
>1500

Aus dem Obigen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bei weitem höhere fungizide Wirksamkeit und eine bei weitem geringere Toxizität als die Vergleichssubstanz haben, also auch der therapeutische Index der ersteren bei weitem höher als der der Vergleichssubstanz ist.

Ferner sind die obigen erfindungsgemäßen Verbindungen und auch alle anderen durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbaren Verbindungen wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung weiterer biologisch aktiver Verbindungen.

Beispiel 1

Es wurden 146 g Kalium-terL-butyiat in 384 cm¹ Tetrahydrofuran gelöst. Durch diese Lösung wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren beziehungsweise

Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Anschließend wurde zum Gemisch eine Lösung von 297,4 g 4-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon in 300 cm³ Tetrahydrofuran zugegeben. Das Durchleiten des Acetylens bei Zimmertemperatur wurde fortgesetzt. Die Reaktion lief während 30 Minuten quantitativ ab, wie es durch dünnschichtchromatographische Messungen festgestellt werden konnte. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abdestilliert, und das Produkt wurde mit Benzol extrahiert Die benzolische Phase wurde bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unier Vakuum zur Trockne eingedampft So wurden 318,6 g (98,5% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen

Il

Verbindung 4-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-rx-äthinylbenzhydrol erhalten.
Schmelzpunkt:87 bis88°C.

Analyse für C₂.H₂^NO₂:

Berechnet: C 77,98, H 7,79, N 4,33%;
gefunden: C 78,05, H 7,60, N 4,40%.

Beispiel 2

Es wurde durch ein Gemisch von 150 g Kalium-tert.-pentylat und 900 cm^J Tetrahydrofuran bei 20 bis 22°C 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Danach wurden 300 g 3-Jodbenzophenon zugegeben. Das Durchleiten des Acetylens wurde bei der angegebenen Temperatur noch 45 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphärc mit einer 5 η-Salzsäure auf den neutralen pH-Wert eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Methylenchlorid isoliert. Die Methylenchloridphase wurde bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 127,8 g (96,7% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 4-n-Butyl-i\-äthinylbenzhydrol erhalten.
Siedepunkt: l46^rC/0,2Torr.

Analyse fürCmH>nO:

Berechnet:
gefunden:

C 86.32.
C 86.38.

H 7.63%:
H 7.51%.

Beispiel 5

Es wurde durch ein Gemisch von 84 g Kaliuni-tert butylat und 500 cm¹ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22 C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Anschließend wurden lObg

W ίΙΓ,Λ^Ι I I 1.11 (I] | *l a I1 IU 111.IU 11 U I glllULMILI, UIIU VJd.i 1^17"

sungsmittel wurde unter Vakuum abdcstilliert. So wurden 316,7 g (97,3% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 3-)od-v äthinylbenzhydrol erhalten.
Siedepunkt: 138 bis 139°C/0,l Torr.

Analyse für C,-,HnIO:

Berechnet: C 53,91, H 3,32, ] 37,98%;
gefunden: C 54,01. H 3,08. J 38,04%.

Beispiel 3

Es wurde durch ein Gemisch von 147 g Kalium-tert.-butylat und 600 cm' Tetrahydrofuran bei 20 bis 22°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet und anschließend wurde während 20 Minuten eine Lösung von 210 g 2.5-Dimethylbenzophenon in 240 cm' Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das Durchleiten des Acetylens wurde noch 20 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abdestilliert, und das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Extrahieren mit Methylenchlorid isoliert. Die Methylenchloridphase wurde bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Methylenchlorid wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 231.4 g (97,8% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 2,5-Dimethyl-t-äthinylbenzhydrol erhalten.

Siedepunkt: 119 bis 120°C/0.05Torr.

Analyse für C₁₇H,„Ο:

Berechnet: C 86,40. H 6,83%; gefunden: C 863, H 7,01%.

Beispiel 4

Es wurde durch ein Gemisch von 73 g Kalium-tert.-butylat und 300 cm³ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22° C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet und anschließend wurde zum Reaktionsgemisch während 15 Minuten eine Lösung von 119,2g4-n-Butylbenzophenon in 150 cm³ Tetrahydrofuran zugegeben. Das Durchleiten des Acetylens wurde noch 15 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer 5 η-Salzsäure zersetzt, das Tetrahydrofuran unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Aus der wäßrigen Phase wurde das Produkt durch Extrahieren mit

<:-ivi,. uioA j.uLii.r-upiK-m'M <u5ifi.ui.11.

_>i! Acetylens wurde noch b0 Minuten fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 114.8 g (96.4% der Theorie) der bisher im Schrift'um nicht beschriebenen Verbindung 2-Methoxy-.v.ithinylbenz-

j-, hyclrol erhalten.

Schmelzpunkt: 69'C

Analyse fürC]_hHi₄O::

Berechnet: C 80.64. H 5.92'Vo:
J₁1 gefunden: C 80.71. H 5.68%.

Beispiel 6

Es wurde durch ein Gemisch von 56 g Kalium-tert.-butylat und 220 cm¹ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22 C

r, unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet und anschließend wurde u ährend 15 Minuten eine Lösung von 68 g 3 4,5-Trimethoxybenzophenon in Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das Einleiten des Acetylens wurde noch 30

in Minuten fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 3 beschriebei-:n Weise aufgearbeitet. So wurden 70.9 g (95% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 3.4.5-Trimethoxy-.väthinylbenzhydrol erhalten.

-r, Schmelzpunkt:88°C.

Analyse für CisHisOj:

Berechnet: C 72.46. H 6.08%;
gefunden: C 72.52. H 6.01%.

B e i s ρ i e I 7

Es wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 2,4-Dimethoxybenzophenon die bisher im Schrifttum nicht beschriebene Verbindung 2,4-Dimethoxy-ix-äthinylbenzhydroI in einer Ausbeute von 94% der Theorie hergestellt. Siedepunkt: 148 bis 150°C/0,08 Torr.

Analyse für Ci7HI₆Ch:

bo Berechnet: C 76,10, H 6,01%; gefunden: C 75,93, H 6,30%.

Beispiel 8 Es wurde durch ein Gemisch von 84 g Kalium- tert.-

b5 butylat und 330 cm³ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22" C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Anschließend wurde dem

Reaktionsgemisch eine Lösung von 60,55 g 3-Nitro-4-

aftiinobenzophenon in Tetrahydrofuran während 15 Minuten zugesetzt. Das Durchlciten des Acetylens wurde noch 30 Minuten fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 58,3 g (87% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 3-Nitro-4-amino-<väthinylbenzhydrol erhalten.

Schmelzpunkt: 91 bis92'C.

Analyse für CmHi ;N.Oj:

Berechnet: C67.15. 114.51. N 10.44%;
gefunden: C 67,30, 114,23. N 10,50%.

Beispiel 9

Ils wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 2-Bcnzoylamino-5-chlorbcnzonhenon die bisher im .Schrifttum nicht beschriebene Verbindung 2-Benzovlamino-5-chlor-(\-äthinylbenzhvdrol in eine·· Ausbeute von 84% der Theorie erhalten.

Schmi 'zpunkt: 178 bis 179 C.

Analyse für Cijl-

Berechnct: C 73.03. H 4.46. Cl 9.80, N 3.87%;
gefunden: C 72,98. H 4.19. Cl 9.95. N 3.90%.

Beispiel 10

Es wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 3-Nitro-4-chlorbenzophenon die bisher im Schrifttum nicht beschriebene Verbindung 3-Nitro-4-chlor-c\-äthinylbenzhydrol in einer Ausbeute von 92% der Theorie erhalten.

Siedepunkt: 178 bis 179^QC/0.l 5 Torr.

Analyse für CmHioCINOj:

Berechnet: C 62.62. H 3.50. Cl 12.32, N 4.87%;
gefunden: C 62,70. H 3,28. Cl 12,30, N 4,90%.

Beispiel 11

Es wurde durch ein Gemisch von 147 g Kalium-tcrt.-butylat und 600 cm' Tetrahydrofuran bei 20 bis 22 C unter Rühren beziehungsweise Schütteln Acetylen geleitet. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch während 30 Minuten eine Lösung von 251 g 2.4-Dichlorbenzophenon in 400 cm' Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Durchleiten des Acetylene wurde noch 20 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 260.4 g (94% der Theorie) 2.4-Dichlor-a-äthinylbenzhydrol erhalten.

Schmelzpunkt: 75° C.

Analyse fürC,5H,_uCl₂O:

Berechnet: C 65,00, H 3,64, Cl 25,59%;
gefunden: C 64,85, H 3,92, Cl 25.70%.

Beispiel 12

Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 3,4-Dichlorbenzophenon 3,4-Dichlor-a-äthinylbenzhydrol in einer Ausbeute von 96% der Theorie hergestellt.

Siedepunkt: 135°C/0,l Torr.

Analyse für C15H10CI2O:

Berechnet: C 65,00, H 3,64, Cl 25,59%;
gefunden: C 65,12, H 331, Cl 25,60%.

Beispiel 13

Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 4,4'-Dichlorbenzophenon die bisher im Schrifttum nicht beschriebene Verbindung 4.4'-Dichlor-i\-äthinylbenzhydrol in eine·· Ausbeute von 92% der Theorie hergestellt.

Schmelzpunkt: 73 bis 74⁰C.

Analyse für CmHk₁CI₂O:

Berechnet: C 65.00, H 3,64, Cl 25,59%;
gefunden: C 65.08. 113.51. Cl 25.55%.

Beispiel 14

Es wurde in der im Beispiel 1 I beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 3-Chlorbcnzophcnon 3-ΟιΙογ-λ-äthinylbcnzhydrol in einer Ausbeute von 94.7% der Theorie hergestellt.

Siedepunkt: i20bis Ί22"CVO,i Torr.

Analyse für C,-,H_nCIO:

Berechnet: C 74.23. H 4.57. Cl 14.6%;
gefunden: C 74.28. 114.70. Cl 14.51%.

Beispiel 15

Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 4-Brombenzophenon 4-Brom-\- äthinylbenzhydrol in einer Ausbeute von 96% der Theorie erhallen.

Schmelzpunkt: 80 bis 81 C.

Analyse für Ci-,H_n BrO:

Berechnet: C 62.74. H 3.86, Br 27,83%;
gefunden: C 62,58. H 3.99. Br 27.81%.

Beispiel 16

Es wurde durch ein Gemisch von 16,8 g Kalium-tert.-

- butylat und 118 cm' Tetrahydrofuran bei 20 bis 22C 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch 22.7 g 4-Nitrobcnzophenon zugesetzt. Das Durchleiten des Acetylens wurde bei der angegebenen Temperatur noch 30 Minuten "brtgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einerStickstoffatmosphär; mit einer 5 η-Salzsäure auf den neutralen pH-Wert eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestiiliert. So wurden 23,1 g (91% der Theorie^ 4-Nitro-,-v.-äthinylbenzhydrol erhalten.

Schmelzpunkt: 88 bis 89° C.

Analyse fürCisH,,NO₃:

Berechnet: C 71,14, H 4,37, N 5,53%;
gefunden: C 71,28. H 4,51, N 5,44%.

Beispiel 17

In der im Beispiel 16 beschriebenen Weise wurden auch die folgenden Verbindungen erhalten:

4-Nitro-4'-methoxy-a-äthinylbenzr,ydrol

Ausbeute: 86% der Theorie.
Schmelzpunkt: 88 bis 90⁰C.

Analyse für Ci₆H₁₃NO₄:

Berechnet: C 67,84, H 4,63, N 4.95%;
gefunden: C 67,78, H 4,69, N 4,89%.

4-Nitro-4'-methyI-a-äthinylbenzhydrcl

Ausbeute: 83% der Theorie. Schmelzpunkt: 95 bis 97° C

Analyse RIrQ₆Hi₃NOr

Berechnet: C 71,90, H 4,90, N 5,24%; gefunden: C 71,75, H 4,88, N 5,13%.

4,4'-Dibrom-«-äthinylbenzhydrol

Ausbeute: 95% der Theorie. Schmelzpunkt: 102⁰C.

Analyse für Ci₅Hi₀Br₂O:

Berechnet: C 49,21, H 2,75, Br 43,66%; gefunden: C 4930, H 2,81, Br 43,52%.

Beispiel 18

Es wurde durch ein Gemisch von 76 g Kalium-tertpentylat und 300 cm³ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22° C 30 Minuten lang Acetylen geleitet Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch 100 g 2-Fluorbenzophenon in 100 cm³ Tetrahydrofuran während 15 Minuten zugesetzt Das Einleiten des Acetylens wurde noch 20 Minuten fortgesetzt Danach wurde das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre mit einer 6 n-Salzsäure auf der neutralen pH-Wert eingestellt Die organische Phase wurde abgetrennt und Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert So wurden 105,2 g (93% der Theorie) 2-FIuor-a-äthinylbenzhydrol erhalten.

Siedepunkt: 105 bis 107°C/0,05 mm Hg. Analyse für Ci₅HmFO:

Berechnet: C 79,62, H 4,90, F 839%; gefunden: C 79,70, H 4,86, F 8,45%.

Beispiel 19

Es wurde durch ein Gemisch von 147 g Kalium-tertbutylat und 600 cm³ Dioxan'bei 20 bis 22° C 30 Minunten lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln Acetylen geleitet Dann wurden dem Reaktionsgemisch 250 g 3-Trifluormethylbenzophenon in 250 cm³ Dioxan während 15 Minunten zugesetzt Das Einleiten von Acetylen wurde noch 30 Minuten fortgesetzt Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen

Ammoniumchloridlösung zersetzt Das Dioxan wurde unter Vakuum abdestilliert, und das ausgeschiedene Produkt wurde mit Benzol extrahiert Die benzolische Phase wurde mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Benzol wurde unter Vakuum abdestilliert Das erhaltene Rohprodukt wurde unter Vakuum destilliert So wurden 261 g (95% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebe-

ίο nen Verbindung 3-Trifluormethyl-a-äthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgehalt von 99,5% erhalten. Siedepunkt: 97 bis 98° C/0,05 mm Hg.

Analyse für Ci₆HnF₃O:

Berechnet: C 69,56, H 4,01. F 20,63%; gefunden: C 6938, H 4,10, F 20,58%.

Beispiel 20 Es wurde durch ein Gemisch von 735 g Kalium-tert·

butylat und N-Methylpyrrolid-2-on bei 0°C untei Rühren beziehungsweise Schüttein Acetylen geleitei Dann wurden dem Reaktionsgemisch 10,5 g 2,5-Dime thylbenzophenon in 12 cm³ N-Methylpyrrolid-2-on be 0°C während 30 Minuten zugesetzt Das Einleiten de: Acetylens wurde noch 30 Minuten fortgesetzt Darauf hin wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt Das N-Methylpyrro lid-2-on wurde unter Vakuum abdestilliert, und da: ausgeschiedene Produkt wurde mit Methylenchloric extrahiert Die Methylenchloridphase Wurde bis zu Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und übe wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und da: Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert S< wurden 11,5g (97% der Theorie) 2,5-Dimethyl-«-äthi nylbenzhydrol, dessen physikalische Daten mit den in Beispiel 3 angegebenen übereinstimmten, erhalten.

Beispiel 21

Der weiter oben stehende Versuch A stellt gleichzei tig dieses Beispiel dar.

Beispiel 22

Der weiter oben stehende Versuch D stellt gleichzei tig dieses Beispiel dar.

Beispiel 23

Der weiter oben stehende Versuch E stellt gleichzei tig dieses Beispiel dar.

809 631/169

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von a-Äthinylbenzhydrol und seinen ringsubstituierten Derivaten > durch Äthinylieren der entsprechenden Benzophenone mit Acetylen in einem organischen Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Alkalimetallderivates eines Alkanols, dadurch gekennzeichnet, daß man die Äthinyiierung in einem in aprotonischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallderivats durchführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von —20 bis +40⁰C, insbesondere bei ι > Zimmertemperatur, durchführt

3. 3-Jod-«-äthinylbenzhydroI.

4. 2,5-Dimethyl-<x-äthinyIbenzhydrol.

5. 4-n-Butyl-oc-äthinylbenzhydrol.

6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen :n Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 3 bis 5 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.