DE2438462B2

DE2438462B2 - Verfahren zur herstellung von alpha- aethinylbenzhydrol und seinen ringsubstituierten derivaten sowie ringsubstituierte alpha-aethinylbenzhydrolderivate und solche enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2438462B2
Application number: DE19742438462
Authority: DE
Inventors: Edit; Törley Jozsef; Görög Sandor Dr.; Szporny Laszlo Dr.; Palosi Eva Dr.; Szeberenyi Szabolcs Dr.; Budapest Toth
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1973-08-15
Filing date: 1974-08-09
Publication date: 1977-12-01
Also published as: RO76175A; JPS5062958A; US3965179A; AT338763B; AU484223B2; CS189663B2; CA1039309A; BE818796A; HU166769B; SE402583B; FR2240724A1; NL7410634A; DD113743A5; IL45390A; FI61026B; RO70575A; ES429276A1; SU689613A3; FI61026C; DE2438462C3

Description

Aus dem Fachschrifttum sind verschiedene Verfahren zum Äthinyüeren von Benzophenon und seinen substituierten Derivaten bekannt. Die praktische Durchführung derselben ist jedoch mit zahlreichen Schwierigkeiten verbunden. Wegen der Bildung von Nebenprodukten werden die gewünschten Produkte in schlechter Ausbeute erhalten oder aber sind eine komplizierte Verfahrenstechnik beziehungsweise Tech- r> nologie und lange Reaktionszeiten erforderlich, um gute Ausbeuten zu erzielen.

Nach einem der bekannten Verfahren wird Benzophenon in Gegenwart von Äthylalkohol mit Äthinylcnmagnesiumbromid -κι

(BrMg-CsC-MgBr)

zur Umsetzung gebracht, wobei sich neben der gewünschten Verbindung als Nebenprodukt Tetraphenylbutindioi bildet (V. K. Teterin und A. P. π I w a η ο w , j. Gen. Chem. U.S.S.R. 7 [1937], 1629). Außer den Schwierigkeiten bei der Abtrennung und der niedrigen (50- bis 60%igen) Ausbeute ist es bei diesem Verfahren nachteilig, daß es in mehreren Stufen durchgeführt werden muß: Zuerst wird aus Magnesium ">n und Äthylbromid Äthylmagnesiumbromid hergestellt, in dessen mit wasserfreiem Äther bereitete Lösung so lange Acetylen eingeleitet wird, bis die Athanentwicklung aufhört; anschließend wird das so hergestellte Äthinylenmagnesiumbromid mit dem entsprechenden y-, Benzophenon umgesetzt, worauf auch noch der erhaltene Grignard-Komplex der gewünschten Verbindung zu dieser zersetzt werden muß.

Nach einem anderen bekannten Verfahren (deutsche Patentschrift 10 28 561 und US-Patentschrift 29 57 006) m, werden Bcnzophenone wie folgt äthinyliert: Es wird flüssiges Ammoniak mit einer Kühlmischung aus Aceton und Trockeneis ;uif eine Temperatur von —60 bis — 70" C gekühlt und Acetylen eingeleitet, wobei dem flüssigen Ammoniak in mehreren kleinen Portionen tr, metallisches Natrium oder metallisches Kalium zugesetzt wird. Danach wird dem heterogenen Reaktionsgemisch langsam eine Lösung des zu äthinylierendcn Benzophenons in wasserfreiem Äther zugefügt. Nach Ablauf der Reaktion läßt man das flüssige Ammoniak über Nacht verdunsten. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure zersetzt und das Produkt durch Extrahieren mit Äther isoliert und anschließend gereinigt. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß zu seiner Durchführung aufwendige Vorrichtungen benötigt werden, bei sehr tiefen Temperaturen gearbeitet werden muß und die Verfahrenstechnik beziehungsweise Technologie außerordentlich gefährlich ist.

Ferner sind zur Äthinylierung von Benzophenonen mehrere Verfahren, bei denen zur Bildung des Alkaliacetylides Kaliumhydroxyd verwendet wird, bekannt. Nach einem derselben wird zur Äthinylierungsreaktion pulverförmiges Kaliumhydroxyd, das in der Weise hergestellt wird, daß Kaliumhydroxyd in einem Nickelgefäß bei hoher Temperatur geschmolzen, dann abgekühlt, staubfein gemahlen und schließlich gesiebt wird, verwendet. Bei der Äthinylierungsreaktion wird das so hergestellte Kaliumhydroxydpulver in hohem Überschuß verwendet, um das Gleichgewicht zu verschieben. Die sehr umständliche, mehrere Arbeitsgänge erfordernde Bereitung des als Kondensationsmittel verwendeten Kaliumhydroxydpulvers sowie dessen wegen seiner stark hygroskopischen Art umständliche Handhabung sind der technischen beziehungsweise industriellen Anwendung des Verfahrens und seiner Reproduzierbarkeit in hohem Grade hinderlich. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß der große Kaliumhydroxydüberschuß, der zum Ablauf der Äthinylierungsreaktion notwendig ist, zu schädlichen Nebenreaktionen, Polymerisationen beziehungsweise zur Bildung von Acetylenglykolen führt (A. J. S a c h a r ο w a , ] Gen. Chem. U.S.S.R. 11 [1941], 939; P. Cadiot, Bull. Soc. chim. France 1951, 100; P. C ad 1 ο t, Ann. chim. [13] 1 [1956], 214; J. Dodineau, P. Cadiot, Bull. Soc. chim. France [9] [ 1966], 2885).

Nach einem aus der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 bekannten anderen mit Kaliumhydroxyd arbeitenden Verfahren wird ein Lösungsmittelgemisch, das einen primären Alkohol enthält, verwendet. Es wird Λ-Äthinylbenzhydrol (dort l,l-Diphenyl-2-propin-1-ol genannt) durch Umsetzen von Benzophenon und Acetylen in einem Medium von Ν,Ν,-Dimethylfoniiamid und Isobutylalkohol in Gegenwart von Kaliumiso butylat bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck und Ansäuern des Reaktionsgemisches sowie Extrahieren des Produktes mit Diäthyläther hergestellt. Dieses Verfahren hat aber den sehr großen Nachteil, daß es die Produkte in schlechten Ausbeuten und geringer Reinheit ergibt. Nach den beiden Beispielen der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 beträgt nämlich die Ausbeute am Produkt 57% beziehungsweise 76% und der Äthinylgehalt (entspricht dem Reinheitsgrad) desselben 83% beziehungsweise 92 bis 94%. In der pharmazeutischen Industrie kann aber bekanntlich als Zwischenprodukt nur ein Produkt mit einer Reinheit von mindestens 98% verwendet werden. Daher müßte versucht werden, die Produkte des genannten bekannten Verfahrens weiter zu reinigen, was natürlich die schon an und für sich schlechte Ausbeute von 57% beziehungsweise 76% so weil verringern würde, daß dieses bekannte Verfahren dann mis diesem Grunde unannehmbar wäre.

Es ist auch bekannt, bei der Verwendung von primären Alkoholen die Älhinylierungder Benzophcnone zwecks Erhöhung der Ausbeute unter einem Druck von mehreren Atmosphären durchzuführen. Zur Durch-

dieses Verfahrens werden also Druckvorrichf^ö'^nrung _benötjgt. Die Gefährlichkeit des Arbeiten* mit Hingen ^^ Druck bedeutet aber wiederum einei ^Schwerwiegenden Nachteil (I. N. N a s a ro w und ^se KpL lswest. Akad. Nauk. U.S.S.R. Otdel Khim. ^Mlti fosfi 1370· N N. Libman und Mitarbeiter, ^N£kr[3][.967]31)

_K£Farm.kr[3][.967].31).
Von japanischen Forschern wurde zur Athinylierung η Renzophenonen Lithiumacetylid beziehungsweise A Lithiumacetylid/Äthylendiamin-Komplex verwen- Tt Auch mit diesem Verfahren gelingt aber die Athinylierung der Benzophenone nur mit recht rineen 40 bis 67% betragenden Ausbeuten ( H a u r ο , I ikachi Tokujiro Kitagava, Yakugaku [⁹]¹⁶²⁶)

111

asshi89[U][196⁹]·¹⁶²⁶)·

Fs wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Äthinylbenzhydrol und seinen ringsubstituierten De-Xaten durch Äthinylieren der entsprechenden Benzohenone mit Acetylen in einem organischen Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Alkalimetallderivats Alkanols gefunden, welches dadurch gekennzeich- et ist daß man die Äthinyüerung in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart des Alkalimetallderivats eines tertiären Alkanols durchführt.

Ein sehr wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den genannten bekannten Verfuhren besteht darin, daß es verfahrenstechnisch beziehungsweise technologisch einfach und leicht in technischem beziehungsweise industriellem Maßstab durchführbar ist. So ist die Verwendung von flüssigem Ammoniak vermieden. Ferner kann die Umsetzung unter Atmosphärendruck durchgeführt werden, so daß keine Druckvorrichtungen benötigt werden. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Benzophenone nach dem erfindungsgemäßen Verfahren praktisch quantita- < liv äthinyliert werden können und keine Nebenreaktionen auftreten. So werden die ct-Äthinylbenzhydrole in hoher Reinheit erhalten, es besteht also keine Notwendigkeit für die Anwendung besonderer Reinigungsverfahren, zum Beispiel einer chromalographischen Reinigung. Ferner ist es vorteilhaft, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren auch Benzophenone mit Nitro- und Aminogruppen als Ringsubstituenten mit hoher (84- bis 92%iger) Ausbeute äthinyliert werden können während nach den bekannten Verfahren nur Ausbeuten von 40 bis 70% an diesen Verbindungen erreicht werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist gegenüber dem Stand der Technik einschließlich der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 auch sehr überraschend.

So ist erfindungsgemäß zwingend die Verwendung eines aprotonischen Lösungsmittelmediums festgelegt, während im Gegensatz dazu beim Verfahren der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 durch die Verwendung des erfindungsgemäß nicht verwendeten Isobutylalkohols das verwendete Lösungsmittelmedium protonisch ist. Die sowjetische Patentschrift 1 84 837 gibt also eine der erfindungsgemäßen Lehre gerade entgegengesetzte Lehre. Es gibt aber noch einen weiteren grundlegenden Unterschied zwischen dem genannten bekannten Verfahren und dem erfindungsgemäßen Verfahren. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von Alkalimetaiiderivaten eines icitiaren Alkanols durchgeführt, während beim genannten bekannten Verfahren in Gegenwart von Kaliumisobutylat, also des Alkalimetallderivates eines primären Alkohols gearbeitet wird.
Schon aus den obigen Gründen allein wurde der Fachmann durch die sowjetische Patentschrift 1 84 837 vom erfindungsgemäßen Verfahren abgelenkt. Erst recht war aber dies der Fall auf Grund der schlechten Ausbeuten und geringen Reinheiten der nach der ■■> sowjetischen Patentschrift 1 84 837 erhaltenen Produkte. Demgegenüber können die a-Äthinylbenzhydrole nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in viel höherer Ausbeute von bis zu 98,5% (Beispiel 1) erhalten werden, wobei selbst die niedrigste Ausbeute von 84% (Beispiel in 9) bei einem komplizierten ringsubstituierten «-Äthinylbenzhydrol mit einer substituierten Aminogruppe als Ringsubstituenten, von welcher es bekannt ist, daß ihr Vorhandensein bei den bekannten Verfahren zu besonders schlechten Ergebnissen führt, noch wesenti") lieh höher ist als die beste Ausbeute von 76% nach der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 (Beispiel 1) bei der Herstellung des einfachsten ,»-Äthinylbenzhydrols überhaupt, nämlich des nicht ringsubstituierten Λ-Äthinylbenzhydrols selbst. Was aber noch ganz besonders :o ins Gewicht fällt, ist die Tatsache, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die «-Äthinylbenzhydro-Ie ohne Reinigung in einer Reinheit von 99 bii 100% erhalten werden, so daß nur das erfindungsgemäße Verfahren zrr Herstellung von Zwischenprodukten für :·"> die pharmazeutische Industrie in Frage kommt, während das Verfahren der sowjetischen Patentschrift 1 84 837, insbesondere wegen der geringen Reinheit des erhaltenen Produktes, völlig ungeeignet ist. Auch ist bei der Schwankung der Reinheit der einzigen nach dem genannten bekannten Verfahren erhaltenen Verbindung Λ-Äthinylbenzhydrol um etwa 10% eine ausreichende Reproduzierbarkeit dieses Verfahrens nicht gegeben.

Ein weiteres Überraschungsmoment im erfindungsgemäßen Vertahren besteht darin, daß bei diesem der im Lösungsmittelmedium der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 zwingend verwendete Isobutylalkohol ersatzlos wegfällt und trotz dieser Vereinfachung das erfindungsgemäße Verfahren wesentlich bessere Ergebnisse liefert als das der sowjetischen Patentschrift 1 84 837. Kein Fachmann konnte ohne erfinderische Überlegungen selbst im entferntesten ahnen oder gar daraufkommen, daß bei Weglassen eines Bestandteiles des Lösungsmittelmediums der sowjetischen Patent- > schrift 1 84 837 grundlegend andere, und zwar wesentlich bessere Ergebnisse erhalten werden.

Bezüglich der Tatsache, daß das im vorstehenden Absatz Dargelegte nicht etwa auf der Verwendung eines anderen aprotonischen Lösungsmittels an Stelle i> des Dimethylformamides beruht, wurden die folgenden Versuche A, B, C, D und E, bei deren einem Teil in Dimethylformamid und Isobutylalkohol als Lösungsmittelmedium (Versuche B und C) und bei deren anderem Teil in Dimethylformamid allein als Lösungsmittelmedii um (Versuche A, D und E) gearbeitet wurde, durchgeführt.

Versuch A Herstellung von \-Äthinylbenzhydrol nach dem

erfindungsgemäßen Verfahren

Es wurde durch ein Gemisch von 8 g Kalium teil.-bu tylat und 65cm⁽ wasserfreiem N,N-Dimethylformamid bei 20°C 30 Minute¹.¹, lang Acetylen geleitet, worauf dem Reaktionsgemisch 9 g Bcn/.ophenon zugesct/.t wurden. H-; Das Einleiten von Acetylen wurde noch 30 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einer Stiekstoffat'nosphäre mit einer b η-Salzsäure aiii den neutralen pH-Wert eingestellt. Das Dimcthyll'orm-

amid wurde unter Vakuum abdestil!^;ert, und das Produkt wurde mit Äther extrahiert. D*e Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 9,95 g, entsprechend 96% der Theorie, Λ-Äthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgelialt von 99,7% erhalten. (Der Äthinylgehalt ist hier und an den anderen Stellen der Beschreibung der Äthinylgehalt in Prozenten, bezogen auf den theoretischen Äthinylgehalt, welch !etzierer als 100% zugrundegelegt wird, so daß damit der Wert des Äthinylgehaltes unmittelbar die Reinheit des Produktes angibt.)
Schmelzpunkt: 47,5 bis 48,5°C.

Analyse fürCisH|₂O:

Berechnet: C86,51, H 5,81%;
gefunden: C 86,62, H 5,90%.

Aus einem Vergleich der Ergebnisse dieses Versuches A mit denen des die Herstellung derselben Verbindung Λ-Äthinylbenzhydrol betreffenden Beispieles 1 (bestes Beispiel) der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 ergibt sich deutlich, die sehr große Überlegenheit des ersteren gegenüber dem letzteren, insbesondere hinsichtlich der Ausbeute und der Reinheit des erhaltenen Produktes.

Versuch B

Herstellung von

2-Benzoylamino-5-chlor-a-äthinylbenzhydrol

(Verbindung des Beispieles 9) nach dem Verfahren

der sowjetischen Patentschrift 1 84 837

Es wurden 7 g Kaliumhydroxyd unter Erwärmen in 60 cm³ !sobutylalkohol gelöst, worauf 45 cm³ Gemisch von Wasser und Isobutylalkohol abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde abgekühlt, und es wurden ihm 70 cm³ wasserfreies Ν,Ν-Dimethylformamid und 16,6 g 2-Benzoylamino-5-chlorbenzophenon zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang mit Acetylen gesättigt, wobei sich das ausgefallene Kaliumisobutylat löste. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde in der Acetylenatmosphäre gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf es in ein Gemisch von verdünnter Schwefelsäure und Eis eingegossen wurde. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet. So wurden 17,1 g 2 3enzoylamino-5-chlor-a-äthinylbenzhydrolrohprodukt mit einem Äthinylgehalt von 62% erhalten. Dieses Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Diese Umkristallisation ergab 9,1 g, entsprechend 51% der Theorie, 2-Benzoylamino-5-ch!or-«-äthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgehalt von 100%.

Schmelzpunkt: 178 bis 179°C.

Analyse für C₂₂H₁₆ClNO₂:

Berechnet: C 73,03, H 4,46, Cl 9,80, N 3,87%;
gefunden C 73,10, H 4,20, Cl 9,96, N 3,94%.

Versuch C

Herstellung von

4-(j9-Diäthylaminoäthoxy)-«-äthinylbenzhydrol

(Verbindung des Beispieles 1) nach dem Verfahren

der sowjetischen Patentschrift 1 84 837

Es wurden 7 g Kaliumhydroxyd unter Erwärmen in 60 cm³ Isobutylalkohol gelöst, worauf 45 cm³ Gemisch von Wasser und Isobutylalkohol abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde abgekühlt, und es wurden ihm 14,7 g 4-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon und 70 cm³ wasserfreies Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang mit Acetylen gesättigt und noch 1 Stunde in der Acetylenatmosphäre gehalten. Dann wurde es mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das organische Material wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 14,8 g 4-(0-Diäthylaminoäthoxy)-«-äthinylbenzhydrolrohprodukt mit einem Äthinylgehalt von 77% erhalten. Dieses Produkt wurde aus Acetonitril umkristaliisiert. Diese Umkristailisation ergab 10,23 g, entsprechend 63,1% der Theorie, 4-(j3-Diäthylaminoäthoxy)-a-äthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgehalt von 99,8%.
Schmelzpunkt: 87 bis 88°C.

Analyse für C₂iH₂5NO₂:

Berechnet: C 77,98, H 7,79, N 4,33%;
gefunden: C 78,04, H 7,62, N 4,41%.

Versuch D

Herstellung von
2-Benzoylamino-5-chlor-(X-äthinylbenzhydrol

(Verbindung des Beispieles 9)
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

Es wurde durch ein Gemisch von 8 g Kalium-tert.-butylat und 65 cm³ wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid bei 20 bis 22°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet, worauf dem Reaktionsgemisch 16,6 g 2-Benzoylamino-5-chlorbenzophenon in 33 cm³ Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt wurden. Das Einleiten von Acetylen wurde nach 30 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Ein Teil des Ν,Ν-Dimethylformamides wurde unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das ausgefallene kristalline Produkt wurde in Wasser suspendiert, chloridfrei gewaschen und getrocknet. So wurden unmittelbar 15,7 g, entsprechend 87% der Theorie, 2-Benzoylamino-5-chlor-«-äthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgehalt von 99% erhalten.

Schmelzpunkt: 178 bis 179° C.

Analyse für C₂₂Hi₆CiNO₂:

Berechnet: C 73,03, H 4,46, Cl 9,80, N 3,87%;
gefunden: C 72,99, H 4,22, Cl 9,97, N 3,78%.

Versuch E

Herstellung von
4-(0-Diäthylaminoäthoxy)-«-äthinylbenzhydrol

(Verbindung des Beispieles 1)
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren

Es wurde durch ein Gemisch von 8 g Kalium-tert.-butyiat und 65 cm³ wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid bei 20 bis 22°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet, worauf dem Reaktionsgemisch 14,7 g 4-(j9-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon in 22cm^! Ν,Ν-Dimethylformamid während 15 Minuten zugesetzt wurden. Das Einleiten von

Acetylen wurde noch 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, das N,N-Dimethylformamid wurde unter Vakuum abdestilliert, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. So wurden unmittelbar 15,62 g, entsprechend 97,2% der Theorie, 4-(j3-piäthylaminoäthoxy)-ocäthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgehalt von 99% erhalten.
Schmelzpunkt: 87 bis 88° C.

Analyse für C21H25NO2:

Berechnet: C 77,98, H 7,79, N 4,33%;
gefunden: C 78,02, H 7,65, N 4,32%.

Aus einem Vergleich der Ergebnisse der erfindungsgemäß durchgeführten Versuche D und E mit denen der die Herstellung derselben Verbindungen betreffenden unter analoger Anwendung des Verfahrens der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 durchgeführten Versuche B beziehungsweise C ergibt sich ebenfalls sehr deutlich die sehr große Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem genannten bekannten Verfahren.

• Dabei ist zu den obigen Versuchen im einzelnen folgendes zu bemerken. Versuch A stellt die Herstellung von a-Äthinylbenzhydrol nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung von Ν,Ν-Dimethylformamid als Medium in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat dar. Die Ausbeute beträgt 96% α-Äthinylbenzhydrol bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von 99,7% ohne Reinigung. Dieser Versuch A unterscheidet sich vom Beispiel 1 der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 (bestes Beispiel derselben) im wesentlichen lediglich durch das Fehlen des Isobutylalkohols und die Verwendung von Kalium-tert.-butylat an Stelle von Kaliumisobutylat. In diesem Beispiel 1 der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 wird aber eine Ausbeute von nur 76% an α-Äthinylbenzhydrol, also eine um 20% geringere Ausbeute als im erfindungsgemäß durchgeführten Versuch A, bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von nur 92 bis 94% erhalten. In analog hohem Maße günstig fällt der Vergleich zwischen den Versuchen B und D zu Gunsten des ei findungsgemäßen Verfahrens (Versuch D) aus. Versuch D stellt die Wiederholung des Beispieles 9 der vorliegenden Patentanmeldung (Herstellung von 2-Benzoylamino-5-chlor-ft-äthinylbenzhydrol), jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle von Tetrahydrofuran N,N-Dimeihylformamid verwendet wurde, dar. Die Ausbeute beträgt 87% 2-Benzoylamino-5-chlor-<v-äthinylbenzhydrol bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von 99% ohne Reinigung. Dieser Versuch D unterscheidet sich vom Versuch B, welcher die Herstellung derselben Verbindung des Beispieles 9 der vorliegenden Patentanmeldung nach dem Verfahren des Beispieles 1 der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 beinhaltet, im wesentlichen lediglich durch das Fehlen des Isobutylalkohols und die Verwendung von Kalium-tert.-butylat an Stelle von Kaliumisobutylat. In diesem analog dem Beispiel 1 der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 durchgeführten Versuch B wird aber nur eine Ausbeute von 51% an 2-Bcnzoylamino-5-chlor-ft-äthinylbenzhydrol, also eine um 36% geringere Ausbeute als im erfindungsgemäß durchgeführten Versuch D, bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von nur 62%, also einer um 37% geringeren Reinheit, ohne Reinigung erhalten, wobei eine für die pharmazeutische Industrie brauchbare der Reinheit des Produktes des Versuches D ■Ί entsprechende Reinheit erst nach einer Umkristallisation aus Isopropanol erhalten werden kann. Schließlich besteht auch zwischen den Versuchen C und E ein analoger hoher Unterschied zu Gunsten des erfindungsgemäßen Verfahrens (Versuch E). Versuch E stellt die Wiederholung des Beispieles 1 der vorliegenden Patentanmeldung [Herstellung von 4-(j9-Diäthylaminoäthoxy)-a-äthinylbenzhydrol], jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle von Tetrahydrofuran N,N-Dimethylformamid verwendet wurde, dar. Die Ausbeute

η beträgt 97,2% bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer Reinheit von 99% ohne Reinigung. Dieser Versuch E unterscheidet sich vom Versuch C, welcher die Herstellung derselben Verbindung des Beispieles 1 der vorliegenden Patentanmeldung nach dem Verfahren

:o des Beispieles 1 der sowjetischen Patentschrift 1 84 837 beinhaltet, im wesentlichen lediglich durch das Fehlen des Isobutylalkohols und die Verwendung von Kaliumtert.-butylat an Stelle von Kaliumisobutylat. In diesem analog dem Beispiel 1 der sowjetischen Patentschrift

2ί 1 84 837 durchgeführten Versuch C wird aber nur eine Ausbeute von 63,1% an 4-(/3-Diäthylaminoäthoxy)-aäthinylbenzhydrol, also eine um 34,1% geringere Ausbeute als im erfindungsgemäß durchgeführten Versuch E, bei einem Äthinylgehalt, das heißt einer

«ι Reinheit von nur 77%, also einer um 22% geringeren Reinheit, ohne Reinigung erhalten, wobei eine für die pharmazeutische Industrie brauchbare der Reinheit des Produktes des Versuches E entsprechende Reinheit erst nach einer Umkristallisation aus Acetonitril erhalten

Γι werden kann.

Eine Gruppe von aprotonischen organischen Lösungsmittelmedien, deren Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt ist, sind Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, aber auch 1,2-Dimethoxyäthan,

■w Diäthyläther und Dioxan. Ferner werden bevorzugt Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxyd verwendet. Weitere Beispiele sind Benzol, Toluol und Xylol.

Als Alkalimetallderivat eines tertiären Alkanols wird

■r. vorzugsweise ein Kalium-tert.-alkoholat, wie Kaliumtert.-pentylat oder insbesondere Kalium-tert.-butylat, verwendet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +40° C, insbesondere von 20 bis

Ίο 25°C, ganz besonders bei Zimmertemperatur, durchgeführt.

Das erfindungsgemäBe Verfahren wird in der Praxis vorteilhaft wie folgt durchgeführt:

Das Alkali-tert.-alkoholat, vorteilhaft Kalium-iert.

Vi pentylat oder insbesondere Kalium-tert.-butylat, wire bei Zimtnertemperatur in einem Stickstoffstrom wäh rend einiger Minuten in Tetrahydrofuran gelöst, und c: wird ebenfalls bei Zimmertemperatur 30 bis 60 Minutei lang Acetylen durch die Lösung geleitet. Anschließen

Wi wird das zu äthinylierende Benzophenon oder zweck mäßig dessen Lösung in Tetrahydrofuran zum Reak tionsgcmisch zugegeben und gleichzeitig das Durchlei ten des Acetylcns fortgesetzt. Die Äthinylierungsreak tion gehl je nach den verwendeten Ausgangsstoffe

ir, innerhalb 15 bis 60 Minuten praktisch quantitativ vo sich. Die Umsetzung kann mit Hilfe der Dünnscliiehi Chromatographie gut verfolgt werden. Nach Ablauf de Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer verclüni

7Π9Μ8/3

ten Säure oder mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Das zurückbleibende äthinylierte Benzophenon wird aus der wäßrigen Phase abfiltriert oder durch Extraktion isoliert. Das Rohprodukt kann gegebenenfalls durch Umkristallisieren oder Destillation gereinigt werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen Λ-Äthinylbenzhydrolderivate 3-Jod-a-äthinylbenzhydrol, 2,5-Dimethyl-«-äthinylbenzhydrol und 4-n-Butyl-<xäthinylbenzhydrol.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der obigen erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, enthalten, vorgesehen.

Die obigen erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere fungizide Wirkungen, aber auch virushemmende Wirkungen und Wirkungen auf das mikrosomaie Enzymsystem.

So haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke fungizide beziehungsweise antimykotische Wirksamkeit mit breitem Wirkungsspektrum. Sie hemmen das Wachstum von verschiedenen pathogenen Pilzen,

Tabelle 1

21)

zum Beispiel Hautpilzen beziehungsweise Dermatophyten, wie Trichophyten, Epidermatophyten und Microsporen, Schimmelpilzen, wie Aspergillen, sowie Hefen, wie Candiden. So können sie sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin peroral, lokal oder parenteral verabreicht werden. Bei lokaler Verabreichung kann zum Beispiel eine 1% Wirkstoff enthaltende mit Polyäthylenglykol bereitete Lösung verwendet werden. Die Verbindungen können 2mal täglich, vorzugsweise in Dosen von 20 bis 160 mg/kg Körpergewicht, insbesondere 50 bis 100 mg/kg Körpergewicht, angewandt werden.

Die starke fungizide beziehungsweise antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindunger wurde durch in vitro durchgeführte Versuche nachgewiesen. In der folgenden Tabelle 1 sind die Werte dei Mindesthemmkonzentrationen der erfindungsgemäßer Verbindungen und des als Vergleichssubstanz verwendeten anerkannt gut wirkenden Handelsprodukte! Nystatin gleicher Wirkungsrichtung gegen verschiede ne Pilzarten zusammengestellt. Die Werte wurden in Reihenverdünnungsversuch gemessen. Als Nährmedi um wurde Sabouraud-Dextrose-Agar verwendet. Di< Auswertung wurde nach einer 3wöchigen Bebrütung be 25⁰C durchgeführt.

Bei- Verbindung

Nr. Bezeichnung

Mindesthemmkonzentration in jig/cm³

3-jod-«-äthinylbenzhydrol
2,5-Dimethyi-a-äthinylbenzhydrol 4-n-Butyl-a-äthinylbenzhydrol Nystatin (Vergleichssubstanz)

Tricho-	Tricho-	Micro-	Candida	Asper-
phyton	phyton	sporum	albicans	gillus
mentagro- phytes	rubrum	canis		niger
0,1	1	5	1	1
0,1	0,1	2	<1	<1
0,1	1	7	1	1
6	6	15	3	6

In der folgenden Tabelle 2 sind die Toxizitätcn der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichs substanz Nystatin an Hand der an Mäusen ermittelten LD_W-Werte zusammengestellt.

Tabelle 2 Beispiel Nr.

Verbindung
Bezeichnung

3-)od-*-äthinylbenzhydrol 2,5-Dimethyl-iX-äthinylbenzhydrol 4-n-Butyl-\-äthinylbenzydrol Nystatin

LDso-Wert in mg/kg (Mäuse)
intraperitoneal (i. p.) peroral (p· o.)

200
320

22

>2000
>2000
>1500

Aus dem Obigen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bei weitem höhere fungizide Wirksamkeit und eine bei weitem geringere Toxi/itiit als die Verglcichssubstan/. haben, also auch der therapeutische Index der crsteron bei weitem höher als der der Vergleichssubstan/ ist.

I⁷LTIiCr sind die obigen erfindungsgemäßcn Verbindungen und auch alle anderen durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbaren Verbindungen wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung weilerer biologisch aktiver Verbindungen.

H c i s ρ i c I I

Ks wurden 14b g Kalium-tert.-butylat in 584 cm¹ Tetrahydrofuran gelöst. Durch diese Lösung wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Anschlif ßend wurde zum Gemisch eine Lösung von 297,4 4-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon in 300 cm¹ Ti trahydrofuran zugegeben. Das Durchleiten des Acet> lens bei Zimmertemperatur wurde fortgesetzt. Di Reaktion lief während 30 Minuten quantitativ ab, wie c durch dünnschichtchromatographische Messungen fes gestellt werden konnte. Das Reaktionsgemisch wurd mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetz das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abdestillier und das Produkt wurde mit Benzol extrahiert. Di benzolische Phase wurde bis zur Erreichung cl< neutralen Reaktion gewaschen, über wasscrfreiei Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zi Trockne eingedampft. So wurden 318,6 g (98,5% d< Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebene

Verbindung 4-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-a-äthinylbenzhydrol erhalten.

Schmelzpunkt: 87 bis 88°C.

Analyse für C21H25NO2:

Berechnet: C 77,98, H 7,79, N 4,33%;
gefunden: C 78,05, H 7,60, N 4,40%.

Beispiel 2

Es wurde durch ein Gemisch von 150 g Kalium-tert.-pentylat und 900 cm³ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22° C 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Danach wurden 300 g 3-Jodbenzophenon zugegeben. Das Durchleiten des Acetylens wurde bei der angegebenen Temperatur noch 45 Minuten fortgesetzt, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre mit einer 5 η-Salzsäure auf den neutralen pH-Wert eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 316,7 g (97,3% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 3-Jod-*- äthinylbenzhydrol erhalten.

Siedepunkt: 138 bis 139°C/0,l Torr.

Analyse

Berechnet: C 53,91, H 3,32, J 37,98%;
gefunden: C 54,01, H 3,08, J 38,04%.

Beispiel 3

Es wurde durch ein Gemisch von 147 g Kalium-tert.-butylat und 600 cm³ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22° C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet und anschließend wurde während 20 Minuten eine Lösung von 210 g 2,5-Dimethylbenzophenon in 240 cm³ Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das Durchleiten des Acetylens wurde noch 20 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abdestilliert, und das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Extrahieren mit Methylenchlorid isoliert. Die Methylenchloridphase wurde bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Methylcnchlorid wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 231,4 g (97.8% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 2,5-Dimethyl-ivathinylbenzhydrol erhalten.

Siedepunkt: 119 bis l20°C/0,05Torr.

Analyse fürCi?Hi_hO:

Berechnet: C 86,40, 1-16,83%;
gefunden: C 86,29, U 7.01%.

Beispiel 4

Ils wurde durch ein Gemisch von 73 g Kalium-tert.-butylat und 300 cm' Tetrahydrofuran bei 20 bis 22" C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet und anschließend wurde zum Reaktionsgemisch während 15 Minuten eine Lösung von 119,2 g 4-n-Butylbenzophenon in 150 cm'Tetrahydrofuran zugegeben. Das Durchleilen des Acetylens wurde noch 15 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer 5 n-Sal/.säure zersetzt, das Tetrahydrofuran unter Vakuum abdestilliert und clei Rückstand in Wasser aufgenommen. Aus der wäßrigen Phase wurde das Produkt durch Extrahieren mit Methylenchlorid isoliert. Die Methylenchloridphase wurde bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum -, abdestilliert. So wurden 127,8 g (96,7% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 4-n-Butyl-ix-äthinylbenzhydrol erhalten.
Siedepunkt: 146°C/0,2 Torr.

Analyse für CmH'oO:

Berechnet: C 86,32, H 7,63%;
gefunden: C 86,38, H 7,51%.

Beispiel 5

r, Es wurde durch ein Gemisch von 84 g Kalium-tert.-butylat und 500 cm³ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Anschließend wurden 106 g 2-Methoxybenzophenon zugegeben. Das Einleiten des Acetylens wurde noch 60 Minuten fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 114,8 g (96,4% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 2-Methoxy-a-äthinylbenz-

>■-, hydrol erhalten.

Schmelzpunkt: 69°C.

Analyse fürCibHuOi:

Berechnet: C 80,64, H 5,92%;
so gefunden: C 80,71, H 5,68%.

Beispiel 6

Es wurde durch ein Gemisch von 56 g Kalium-tert.-butylat und 220 cm³ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22⁰C

j-, unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minuten lang Acetylen geleitet und anschließend wurde während 15 Minuten eine Lösung von 68 g 3,4,5-Trimethoxybenzophenon in Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch zugegeben. Das Einleiten des Acetylens wurde noch 30

κι Minuten fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 70,9 g (95% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 3,4,5-Trimcthoxy-«-äthinylbenzhydrol erhalten.

r, Schmelzpunkt: 88°C.

Analyse für dsH^O-i:

Berechnet: C 72,46, H 6,08%;
gefunden: C 72,52. H 6,01%.

B c i s ρ i e 1 7

Es wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weist durch Äthinylieren von 2,4-Dimethoxybenzophenon di( bisher im Schrifttum nicht beschriebene Verbindun; ν, 2,4-Dimethoxy-i\-äthinylbenzhydrol in einer Ausbeut» von 94% der Theorie hergestellt.
Siedepunkt: 148 bis I5O"C/O,O8 Torr.

Analyse für C'i?l Ιι,,Οι:

mi Berechnet: C" 76,10, H 6,01%;
gefunden: C 75,93, 116,30%.

Beispiel 8

Es wurde durch ein Gemisch von 84 g Kalium-tert.

ι,· butylai und 330cm¹ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22"( unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 Minutei lang Acetylen geleitel. Anschließend wurde den Reaktionsgemisch eine Lösung von 60,^r>^r> g 3-Nitro-4

aminobenzophenon in Tetrahydrofuran während 15 Minuten zugesetzt. Das Durchleiten des Acetylens wurde noch 30 Minuten fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 58,3 g (87% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebenen Verbindung 3-Nitro-4-amino-a-äthinylbenzhydrol erhalten.

Schmelzpunkt: 91 bis 92° C.

Analyse WrCi₅H

Berechnet: C 67,15, H 4,51, N 10,44%;
gefunden: C 67,30, H 4,23, N 10,50%.

Beispiel 9

Es wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 2-Benzoylamino-5-chlorbenzophenon die bisher im Schrifttum nicht beschriebene Verbindung 2-Benzoylamino-5-chlor-<x-äthinylbenzhydrol in einer Ausbeute von 84% der Theorie erhalten.

Schmelzpunkt: 178 bis 179° C.

Analyse für C₂₂Hi₆ClNO₂:

Berechnet: C 73,03, H 4,46, Cl 9,80, N 3,87%;
gefunden: C 72,98, H 4,19, Cl 9,95, N 3,90%.

Beispiel 10

Es wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 3-Nitro-4-chlorbenzophenon die bisher im Schrifttum nicht beschriebene Verbindung 3-Nitro-4-chlor-«-äthinylbenzhydrol in einer Ausbeute von 92% der Theorie erhalten.

Siedepunkt: 178 bis 179°C/0,15 Torr.

Analyse für Ci₅HioClNOj:

Berechnet: C 62,62, H 3,50, Cl 12,32, N 4,87%;
gefunden: C 62,70, H 3,28, Cl 12,30, N 4,90%.

Beispiel 11

Es wurde durch ein Gemisch von 147 g Kalium-tert.-butylat und 600 cm' Tetrahydrofuran bei 20 bis 22°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln Acetylen geleitet. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch während 30 Minuten eine Lösung von 251 g 2,4-Dichlorbenzophenon in 400 cm³ Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Durchleiten des Acetylens wurde noch 20 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden 260,4 g (94% der Theorie) 2,4-Dichlor-i\-äthinylbenzhydrol erhalten.

Schmelzpunkt: 75° C.

Beispiel 13

Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise

durch Äthinylieren von 4,4'-Dichlorbenzophenon die

ι bisher im Schrifttum nicht beschriebene Verbindung 4,4'-Dichlor-<x-äthinylbenzhydrol in einer Ausbeute von 92% der Theorie hergestellt.

Schmelzpunkt; 73 bis 74° C.

_U) Analyse für C|₅HioCl₂0;

Berechnet: C 65,00, H 3,64, Cl 25,59%;
gefunden: C 65,08, H 3,51, Cl 25,55%.

Beispiel 14

Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 3-Chlorbenzophenon 3-Chlor-aäthinylbenzhydrol in einer Ausbeute von 94,7% der Theorie hergestellt.
Siedepunkt: 120 bis 122° C/0,1 Torr.

Analyse fürCi₅HiiClO:

Analyse

Berechnet: C 65,00, H 3,64, Cl 25,59%;
gefunden: C 64,85, H 3,92, C! 25,70%.

Beispiel 12

Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 3,4-Dichlorbenzophenon 3,4-Dichlor-«-äthinylbenzhydrol in einer Ausbeute von 96% der Theorie hergestellt.

Siedepunkt: 135°C/0,1 Torr.

Analyse für Ci^HUiCl₂O:

Berechnet: C 65,00, H 3,64, Cl 25,59%;
gefunden: C 65,12, H 3.51. Cl 25,60%.

Berechnet: C 74,23, H 4,57, Cl 14,6%;
gefunden: C 74,28, H 4,70, Cl 14,51%.

Beispiel 15

Es wurde in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise durch Äthinylieren von 4-Brombenzophenon 4-Brom-<v äthinylbenzhydrol in einer Ausbeute von 96% der Theorie erhalten.

Schmelzpunkt: 80 bis 8Γ C.

Analyse fürC|₅HnBrO:

J) Berechnet: C 62,74, H 3,86, Br 27,83%;
gefunden: C 62,58, H 3,99, Br 27,81%.

Beispiel 16

Es wurde durch ein Gemisch von 16,8 g Kalium-tert.-butylat und 118 cm³ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22°C 3C Minuten lang Acetylen geleitet. Anschließend wurder dem Reaktionsgemisch 22,7 g 4-Nitrobenzophenor zugesetzt. Das Durchleiten des Acetylens wurde bei dei angegebenen Temperatur noch 30 Minuten fortgesetzt

4) Danach wurde das Reaktionsgemisch in einer Stickstoff atmosphäre mit einer 5 η-Salzsäure auf den neutraler pH-Wert eingestellt. Die organische Phase wurdt abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfa getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuun

>o abdestilliert. So wurden 23,1 g (91% der Theorie

4-Nitro-<\-äthinylbenzhydrol erhalten.

Schmelzpunkt: 88 bis 89°C.

Analyse fürC₁₅H,iNOi:

Berechnet: C 71,14, H 4,37, N 5,53%;
gefunden: C 71,28, H 4,51, N 5,44%.

Beispiel 17

In der im Beispiel 16 beschriebenen Weise wurde ho auch die folgenden Verbindungen erhalten:

4-Nitro-4'-mcthoxy-(Väthinylbenzhydrol

Ausbeute: 86% der Theorie.
Schmelzpunkt: 88 bis 90⁰C.

"' Analyse für Ci₆HIjNO₄:

Berechnet: C 67,84, H 4,63, N 4,95%;
gefunden: C 67,78, H 4,69, N 4,89%.

4-Nitro-4'-methyl-«-äthinylbenzhydrol

Ausbeute: 83% der Theorie.
Schmelzpunkt: 95 bis 97° C.

Analvse für C₁₆H₁₃NO₃:

Berechnet: C 71,90, H 4,90, N 5,24%;
gefunden: C 71,75, H 4,88, N 5,13%.

4,4'-Dibrom-Ä-äthinylbenzhydrol

Ausbeute: 95% der Theorie.
Schmelzpunkt: 102⁰C.

Analyse fürC|₅HioBr₂0:

Berechnet: C 49,21, H 2,75, Br 43,66%;
gefunden: C 49,30, H 2,81, Br 43,52%.

Beispiel 18

Es wurde durch ein Gemisch von 76 g Kalium-tert.-pentylat und 300 cm³ Tetrahydrofuran bei 20 bis 22" C 30 Minuten lang Acetylen geleitet. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch 100 g 2-Fluorbenzophenon in 100 cm³ Tetrahydrofuran während 15 Minuten zugesetzt. Das Einleiten des Acetylens wurde noch 20 Minuten fortgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre mit einer 6 n-Salzsäure auf der neutralen pH-Wert eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 105,2 g (93% der Theorie) 2-Fluor-«-äthinylbenzhydrol erhalten.

Siedepunkt: 105 bis 107°C/0,05 mm Hg.

Analyse für C15H11FO:

Berechnet: C 79,62, H 4,90, F 8,39%;
gefunden: C 79,70, H 4,86, F 8,45%.

Beispiel 19

Es wurde durch ein Gemisch von 147 g Kalium-tert.-butylat und 600 cm³ Dioxan'bei 20 bis 22°C 30 Minunten lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln Acetylen geleitet. Dann wurden dem Reaktionsgemisch 250 g 3-Trifluormethylbenzophenon in 250 cm³ Dioxan während 15 Minunten zugesetzt. Das Einleiten von Acetylen wurde noch 30 Minuten fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen

Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das Dioxan wurde unter Vakuum abdestilliert, und das ausgeschiedene Produkt wurde mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wurde mit Wasser bis zur Erreichung der

ί neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Benzol wurde unter Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde unter Vakuum destilliert. So wurden 261 g (95% der Theorie) der bisher im Schrifttum nicht beschriebe-

H) nen Verbindung 3-Trifluormethyl-a-äthinylbenzhydrol mit einem Äthinylgehalt von 99,5% erhalten.

Siedepunkt: 97 bis 98° C/0,05 mm Hg.

Analyse für Ck₅HhF₃O:

1-, Berechnet: C 69,56, H 4,01, F 20,63%;
gefunden: C 69,38, H 4,10, F 20,58%.

Beispiel 20

Es wurde durch ein Gemisch von 7,35 g Kalium-tert.-butylat und N-Methylpyrrolid-2-on bei 0⁰C unter Rühren beziehungsweise Schütteln Acetylen geleitet. Dann wurden dem Reaktionsgemisch 10,5 g 2,5-Dimethylbenzophenon in 12 cm³ N-Methylpyrrolid-2-on bei 0°C während 30 Minuten zugesetzt. Das Einleiten des Acetylens wurde noch 30 Minuten fortgesetzt. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das N-Methylpyrrolid-2-on wurde unter Vakuum abdestilliert, und das ausgeschiedene Produkt wurde mit Methylenchlorid

κι extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert. So wurden 11,5 g (97% der Theorie) 2,5-Dimethyl-«-äthi-

3") nylbenzhydrol, dessen physikalische Daten mit den im Beispiel 3 angegebenen übereinstimmten, erhalten.

Beispiel 21

Der weiter oben stehende Versuch A stellt gleichzei-4(i tig dieses Beispiel dar.

Beispiel 22

Der weiter oben stehende Versuch D stellt gleichzeitig dieses Beispiel dar.

"*'' Beispiel 23

Der weiter oben stehende Versuch E stellt gleichzeitig dieses Beispiel dar.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Λ-Äthinylbenzhydrol und seinen ringsubstituierten Derivaten durch Äthinylieren der entsprechenden Benzophenone mit Acetylen in einem organischen Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Alkalimetallderivates eines Alkanols, dadurch gekennzeichnet, daß man die Äthinylierung in einem aprotonischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallderivats durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von —20 bis +40⁰C, insbesondere bei Zimmertemperatur, durchführt.

3. 3-Jod-«-äthinylbenzhydrol.

4. 2,5-Dimethyl-&-äthinylbenzhydrol.

5. 4-n-Butyl-«-äthinylbenzhydrol.

6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 3 bis 5 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.