DE60204014T2

DE60204014T2 - Chlormethylierung von thiophen

Info

Publication number: DE60204014T2
Application number: DE60204014T
Authority: DE
Inventors: Matyas Aradi; Ferenc Bakos; Zsolt Dombrady; Antal Gajary; Istvan GYÖNGYÖSI; Ferenc Kovacs; Andrea Major; Erika MATENE TÖRÖK; Zsolt Parkanyi; Laszlo Schultz; Attila Supic; Sandor Szabo; Erzsebet Szalay; Jozsef Ugrics; Jozsef Zsiga
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2001-05-22
Filing date: 2002-05-16
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2022-05-17
Also published as: JP2004532247A; CN1260224C; WO2002094806A1; KR20040018373A; EP1392672A1; SK13542003A3; KR100859386B1; ATE294790T1; BR0209874A; DE60204014D1; ES2240738T3; SI1392672T1; HRP20031068B1; DK1392672T3; CA2447440A1; HRP20031068A2; JP4467890B2; PL363923A1; CZ20032973A3; CN1511148A

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung von 2-Chlormethylthiophen der Formel (I) und für die Herstellung von dem 2-Thienylacetonitril der Formel (II), ausgehend von Thiophen.
Verbindungen der Formel (I) und (II) sind wertvolle Zwischenprodukte für die pharmazeutische Industrie. Beispielsweise ist das aus ihnen hergestellte 2-Thienylethylamin der Formel (III) das Ausgangsmaterial für verschiedene pharmazeutische Wirkstoffe (API).
Die Verbindung der Formel (I) ist lange bekannt (Berichte 19), S. 636 (1886). Sie siedet bei 175°C unter Atmosphärendruck und ist eine farblose, ölige Flüssigkeit. Sie ist für die Schleimhautmembranen und für die Haut stark reizend. Sie ist eine labile Verbindung, sie hat die Tendenz, sich zu zersetzen und mit Explosionskraft zu polymerisieren.
Die Verbindung der Formel (I) kann durch Chlormethylierung unter Verwendung von Salzsäure und Formaldehyd hergestellt werden, jedoch treten während der Reaktion große Mengen von schwer abtrennbarem Nebenprodukt auf (J. Amer. Chem. Soc. 64 (3), S. 477 (1942)) und die Reaktionsausbeute ist gering (Org. Synth. Coll. 3, S. 197 (1955)).
Es wurden verschiedene Versuche unternommen, um die Ausbeute der Chlormethylierung und die Reinheit der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) zu erhöhen.
Gemäß dem US-2527680 wurden kalte konzentrierte wässrige Salzsäure und kalte wässrige Formaldehydlösung vermischt. Das Gemisch wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und dies wurde schrittweise zu Thiophen bei –10°C gegeben und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde unter +1°C gehal ten. Das Reaktionsgemisch, das nach Zugabe von Wasser zweiphasig wurde, wurde abgetrennt und die Verbindung der Formel (I) wurde durch die fraktionierte Destillation mit einer Ausbeute von 61,8 % gewonnen. Eine wesentliche Menge (20–28 %) an Nebenprodukt wurde erhalten, welche zuallererst Bis-2-chlormethylthiophen war, und die Zielverbindung der Formel (I) war mit dieser Verbindung verunreinigt.
Gemäß US-Patent Nr. 4501903 wurde trockenes Chlorwasserstoffgas in ein Gemisch von Thiophen, Formaldehyd und konzentrierter Salzsäure bei (–5°C) bis (–10°C) unter starkem Rühren mit einer Geschwindigkeit von 0,3 bis 1,5 Mol/Mol Thiophen/Stunde eingeleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Es wurde bei (–5°C) bis (–10°C) stehen lassen, und unter den sich teilenden Phasen enthielt die organische Phase 60 bis 75 % Verbindung der Formel I. Die Ausbeute der Verbindung der Formel I schwankte zwischen 65 bis 75 %. Die erhaltene Verbindung der Formel I enthielt die nachstehenden Verunreinigungen: 2,5-Dichlormethylthiophen, Chlormethylbisthienylmethan, Bisthienylmethan, Thiophen und Polymere.
Die vorstehenden Verunreinigungen und das 2-Chlormethyl-5-hydroxymethylthiophen, das 3-Chlormethylthiophen der Formel (IV) und das 2-Thienylmethanol liegen in den Thiophenverbindungen der Formel (I), die durch alle im Stand der Technik bekannten Verfahren erhalten werden, vor.
Die aufgeführten Verunreinigungen machen die Überführung der nicht isolierten Verbindung der Formel (I) in die Verbindung der Formel (II) schwierig, weil sie eine deutliche Teerproduktion verursachen, und das entsprechende 3-Cyano-Derivat eine schwer abtrennbare Verunreinigung mit einem sehr engen Siedepunkt darstellt.
Weiterhin wird die Verbindung der Formel IV zu den Analogen von den API-Synthesen überführt und deren Abtrennung während der Synthesen oder die Auftrennung der racemischen APT oder während der Salzbildung oder der Reinigung der Endprodukte ist sehr schwierig. Deshalb sollte die Menge des 3- Chlormethylthiophens der Formel IV und dessen Cyano- oder Aminderivat unter den 0,3 Masse-% in den frühen Zwischenprodukten (Verbindungen Formel (I), (II) und (III)) sein.
Die Isolierung und die Reinigung durch Vakuumdestillation der Verbindung der Formel (I) ist gefährlich und nicht zu wirksam:
Mit diesem Wissen wurde sich als Aufgabe gestellt, ein Verfahren zu finden, das eine viel reinere Verbindung der Formel (I) ergibt, welche weniger als 0,3 Masse-% 3-Chlormethylthiophen der Formel (IV) enthält, wobei das Verfahren die Isolierung der Verbindung der Formel (I) vermeidet und die Herstellung der keinen Teer enthaltenden Verbindungen der Formel (II) ergibt.
Eine weitere Aufgabe war es, ein Verfahren zu finden, das ohne das starke Rühren, das Auftreten eines Zweiphasensystems und der Emulsion während des Verfahrens auskommt und Ausbeuteschwankungen in Abhängigkeit von der Einführungsgeschwindigkeit des Chlorwasserstoffgases beseitigt.
Eine weitere Aufgabe war es, die Ausbeute im Vergleich zu den bekannten Verfahren zu erhöhen und ein Verfahren zu finden, das ohne die Verschlechterung der Qualität des Produkts im Maßstab vergrößert werden kann.
Unerwarteterweise wurde gefunden, dass wenn die Chlormethylierung des Thiophens in Gegenwart einer eine Ketogruppe enthaltenden Verbindung ausgeführt wird, dann eine viel reinere Verbindung der Formel (I) erhalten wird, deren 3-Chlormethylthiophen-Gehalt deutlich unterhalb der 0,3-Masse-%-Grenze liegt, und gegebenenfalls in Gegenwart einer eine Ketogruppe enthaltenden Verbindung sie ohne störende Teerbildung in die Verbindung der Formel (II) überführt werden kann. Die Ausbeute und die technischen Eigenschaften dieses erfindungsgemäßen Verfahrens erfüllen die angestrebten Parameter.
Gemäß der Erfindung wird Thiophen in Gegenwart von einer oder mehreren Ketonverbindungen chlormethyliert.
Vorzugsweise sind solche Verbindungen anwendbar, die einen Schmelzpunkt unter –15°C und einen Siedepunkt unter +250°C aufweisen.
Solche Verbindungen sind beispielsweise das Dimethylketon, Diethylketon, Dipropylketon, Methylethylketon, Methylpropylketon, Methylisopropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon, Methyl-tert-butylketon, Methylpentylketon und Methylhexylketon.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten chlormethylierenden Mittel sind vorzugsweise konzentrierte wässrige Salzsäure, Chlorwasserstoffgas und Formaldehyd und seine Polymere, beispielsweise der Paraformaldehyd. Die Chlormethylierung kann auf verschiedene Weise gemäß der Erfindung ausgeführt werden. Beispielsweise wird Thiophen mit der Ketogruppe enthaltenden Verbindung vermischt und dieses Gemisch kann zu dem Gemisch von konzentrierter wässriger Salzsäure und Formaldehyd gegeben werden, und dann wird Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch eingeführt. Es ist auch möglich, dass das Gemisch von Thiophen und der die Ketogruppe enthaltenden Verbindung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist und dann ein Gemisch von Formaldehyd und Salzsäure dazugegeben wird. Diese Verfahrensvariante ist insbesondere im Fall der Herstellung in großem Maßstab vorteilhaft.
Die Chlormethylierung wird vorzugsweise zwischen –15°C und +20°C ausgeführt, wobei der Temperaturbereich zwischen 0°C und +10°C der besonders vorteilhafte ist. Das Molverhältnis der Reagenzien und des Thiophens entspricht dem gewöhnlichen Verhältnis, das während der Chlormethylierung verwendet wird, wobei das nachstehende Molverhältnis besonders bevorzugt ist:
Thiophen wässrige Salzsäure Wasserstoffgas Paraformaldehyd = 1,0 : 1,0 – 1,3 : 0,75 – 1,0 : 1,0
Das volumetrische Verhältnis von Thiophen und der Ketogruppe enthaltenden Verbindung kann in einem breiten Bereich verändert werden, wobei das bevorzugte Verhältnis 1:1–3 und das besonders bevorzugte Verhältnis von Thiophen : Ketoverbindung 1 : 2,0 – 2,6 ist.
Im Fall von einigen Vertretern der Ketoverbindungen ist es vorteilhaft, anorganische Salze in der wässrigen Salzsäure zu lösen, um das Aufbrechen des Reaktionsgemisches zu unterstützen. Die Verbindung der Formel (I) kann durch ein auf dem Fachgebiet gut bekanntes Verfahren isoliert werden oder sie kann ohne Isolierung nach Einstellen des pH-Werts des Reaktionsgemisches auf neutral durch gut bekannte organo-chemische Verfahren in die Verbindung der Formel (II) überführt werden, wobei das bevorzugte Verfahren eine Reaktion mit Alkalimetallcyaniden, beispielsweise mit Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (beispielsweise Tetrabutylammoniumhalogenide) darstellt.
Die Verbindung der Formel (II) kann durch an sich bekannte Verfahren isoliert werden.
Die Verbindung der Formel (II) kann in das Amin der Formel (III) und in verschiedene API überführt werden. Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung werden durch die nachstehenden Beispiele ohne Begrenzen unseres Anspruchs darauf erläutert. 1 zeigt Formel (I), 2 zeigt Formel (II).
3 zeigt Formel (III) und 4 zeigt Formel (IV).
Beispiele
Beispiel 1
In die 84 g (1 Mol) Thiophen, 168 g Methylisobutylketon, 100 g (1 Mol) wässrige Salzsäure (37 %) und 30 g (1,0 Mol) Paraformaldehyd (Hersteller: Degussa, Anzahl der Monomereinheiten liegt zwischen 4 bis 8) enthaltende Suspension wurden bei 0°C bis (+5°C) innerhalb 6 Stunden 36,5 g (1 Mol) Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Stoppen der Gaseinleitung wurde das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von einer Stunde bei 0°C bis (+5°C) gerührt. Nachdem das Reaktionsge misch mit 90 g Wasser verdünnt worden war, wurde die organische Phase mit 50 g 20%iger Kaliumcarbonatlösung zu dem neutralen pH-Wert gewaschen. Die Zusammensetzung des Reaktionsgemisches wurde durch Gaschromatographie bestimmt und war die nachstehende (Flächen-%): Thiophen 30,3 %, 2-Chlormethylthiophen 61 %, 3-Chlormethylthiophen 0,2 %, 2,5-Dichlormethylthiophen 1,1 %, Bisthienylmethan 6,7 %, Chlormethylbisthienylmethan 0,2 %.
Das nicht umgesetzte Thiophen (25 g) und das Methylisobutylketon wurden durch Vakuumdestillation entfernt.
Die Menge des erhaltenen rohen 2-Chlormethylthiophens ist 75 g (81 %).
Beispiel 2
In dem Gemisch von 84 g (1 Mol) Thiophen und 168 g Methylisobutylketon (deren volumetrisches Verhältnis ist 1 : 2,5) wurde bei 0°C und 15°C 27,3 g (0,75 Mol) Chlorwasserstoffgas absorbiert. In 130 g (1,25 Mol) wurden 37 % wässrige Salzsäure, 30 g (1 Mol) Paraformaldehyd (Hersteller: Degussa, Anzahl der Monomereinheiten liegt zwischen 4 bis 98) bei 60°C gelöst und die Lösung wurde auf 20 bis 25°C gekühlt und das Gemisch wurde zu dem Thiophen enthaltenden Gemisch über einen Zeitraum von 4 bis 6 Stunden zwischen 0°C bis (+5°C) gegeben. Am Ende der Zuführung wurde das Gemisch mit 90 g Wasser verdünnt und die organische Phase wurde abgetrennt und sie wurde mit 50 g 20%iger Kaliumcarbonatlösung verworfen. Das nicht umgesetzte Thiophen, 24 g, und das Methylisobutylketon wurden durch Vakuumdestillation entfernt und 74,1 g (80 %) 2-Chlormethylthiophen wurden gewonnen. Seine Qualität war die gleiche wie im Fall des Produkts von Beispiel 1.
Beispiel 3
Alle Schritte waren identisch mit den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch anstelle von Methylisobutylketon wurden 168 g Aceton verwendet und für das Brechen des Reaktionsgemisches wurden 90 g 30 Massen-% Calciumchloridlö sung aufgrund der Löslichkeit des Acetons verwendet. 74,6 g (80,5 %) 2-Chlormethylthiophen wurden erhalten, seine Qualität war die gleiche wie im Fall des Produkts von Beispiel 1.
Beispiel 4
Alle Schritte waren identisch mit dem Verfahren von Beispiel 3, jedoch anstelle von Aceton wurden 168 g Methylethylketon verwendet. 74,3 g (80,2 %) 2-Chlormethylthiophen wurden erhalten. Seine Qualität war die gleiche wie im Fall des Produkts von Beispiel 1.
Beispiel 5
Alle Schritte waren identisch mit dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch wurden 30 g Calciumchlorid in 100 g 37%iger wässriger Salzsäure gelöst. Somit war die Zugabe von 90 g Wasser nicht notwendig, und das Waschen zum neutralen pH-Wert wurde sofort ausgeführt. 74,1 g (80 %) 2-Chlormethylthiophen wurden erhalten, seine Qualität war die gleiche wie im Fall des Produkts von Beispiel 1.
Beispiel 6
Herstellung von 2-Thienylacetonitril der Formel (II) ohne die Isolierung von 2-Chlormethylthiophen der Formel (I). Das gemäß Beispiel 1 erhaltene rohe 2-Chlormethylthiophen wurde mit 20 Masse-% Kaliumcarbonat zum neutralen pH-Wert gewaschen und von dem nicht umgesetzten Thiophen getrennt und das Methylisobutylthiophen wurde zu 49 g (1 Mol) Natriumcyanid und 4 g Tetrabutylammoniumbromid, beide gelöst in 150 g Wasser bei 60°C, gegeben. Das Gemisch wurde bei 70°C für 4 Stunden gerührt und dann wurden 160 g Wasser bei 40°C dazugegeben. Die wässrige und die organische Phase wurden abgetrennt. Die obere organische Phase wurde zweimal mit 50 g Wasser gewaschen und das Keton-Thiophen-Gemisch wurde durch Destillation entfernt.
Somit wurden 64 g (68 %) destilliertes 2-Thienylacetonitril erhalten, das die nachstehende Zusammensetzung in Flächen-%, gemessen durch Gaschromatographie, aufwies:
Aus dem vorstehend genannten Rohprodukt wurde ein 2-Thienylacetonitrilprodukt mit 99,5 % Reinheit erhalten, in dem der Gehalt an 3-Thienylacetonitril 0,1 % ist.

Claims

Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) durch Chlormethylierung von Thiophen, dadurch gekennzeichnet, dass mann die Chlormethylierung in Anwesenheit von einer oder mehreren Keton-Verbindungen ausführt.
Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Chlormethylierung in einem Lösungsmittel von Dialkylketon-Typ ausführt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Chlormethylierung in Aceton, Methylethylketon oder Methlyisobutylketon ausführt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Chlormethylierung zwischen –15 °C und +20 °C ausführt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Chlormethylierung durch die Anwendung von wäßriger konzentrierter Salzsäure, gasförmigem Chlorwasserstoff und Paraformaldehyd ausführt.
Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den trockenen gasförmigen Chlorwasserstoff in das Reactionsgemisch hineinführt oder man verwendet ihn nach der Absorption in einer, eine Keto-Gruppe enthaltenden Verbindung.
Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Molarverhältnis von Thiophen, wäßriger konzentrierter Salzsäure, gasförmigem Chlorwasserstoff und Paraformaldehyd 1,0 : 1, –1,3 : 0,75–1,0:1,0 beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass man 1–3 Raumeinheiten, meist bevorzugt 2,0–2,6 Raumeinheiten aus der Keto-Gruppe enthaltenden Verbindung zu 1 Raumeinheit Thiophen anwendet.
Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein anorganisches Salz, bevorzugt Kalziumklorid in der angewandten wäßrigen Chlorwasserstoff-Lösung auflöst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entstandene Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (II) umwandelt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entstandene Verbindung der Formel (I) ohne Isolierung in eine Verbindung der Formel (II) umwandelt.
Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die entstandene Verbindung der Formel (I) durch die Anwendung von wäßriger Alkalizyanidlösung, gegebenfalls in Anwesenheit von einem Phasentransferkatalysator in eine Verbindung der Formel (II) umwandelt.
Verwendung der Verbindung der Formel (I) hergestellt durch die Anwendung des Verfahrens gemäß Anspruch 1 zur Synthese von verschiedenen pharmazeutischen Wirkstoffen (API).
Verwendung der Verbindung der Formel (I) hergestellt durch die Anwendung des Verfahrens gemäß Ansprüche 1 und 10 zur Synthese von verschiedenen pharmazeutischen Wirkstoffen (API).