PL210713B1 - Sposób wytwarzania 2-chlorometylo-tiofenu i 2-tienylo-acetonitrylu oraz ich zastosowanie - Google Patents
Sposób wytwarzania 2-chlorometylo-tiofenu i 2-tienylo-acetonitrylu oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL210713B1 PL210713B1 PL363923A PL36392302A PL210713B1 PL 210713 B1 PL210713 B1 PL 210713B1 PL 363923 A PL363923 A PL 363923A PL 36392302 A PL36392302 A PL 36392302A PL 210713 B1 PL210713 B1 PL 210713B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thiophene
- chloromethylation
- ketone
- Prior art date
Links
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title claims abstract description 28
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 8
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 8
- -1 2-thienyl-acetonitrile compound Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC=1C=CSC=1 KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OJBWNBCXVFAMEX-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=C(CCl)S1 OJBWNBCXVFAMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOIVULVUCVIERM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-1-thiophen-2-ylethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C(CCl)C1=CC=CS1 JOIVULVUCVIERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC=1C=CSC=1 GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- CXRPNLIUCUKLPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-thiophen-2-ylethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C(C)C1=CC=CS1 CXRPNLIUCUKLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSRHKOFXIACDX-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylmethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1CC1=CC=CS1 JZSRHKOFXIACDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUXCXVPQXRSCO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(2-methylpropyl)thiophene Chemical compound CC(C)CC=1SC=CC=1C RZUXCXVPQXRSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GLUICOUMQHTMTJ-UHFFFAOYSA-N [5-(chloromethyl)thiophen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CCl)S1 GLUICOUMQHTMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical class *C#N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Control Of Charge By Means Of Generators (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 2-chlorometylotiofenu o wzorze (I) i wytwarzania 2-tienylo-acetonitiylu o wzorze (II) wychodząc z tiofenu oraz ich zastosowania.
Związki o wzorze (I) i (II) (fig. 1 i fig. 2) są cennymi związkami pośrednimi w przemyśle farmaceutycznym. Na przykład 2-tienylo-etyloamina o wzorze (III), wytwarzana z tych związków, jest materiałem wyjściowym dla wielu składników farmaceutycznie czynnych (API- Active Pharmaceutical Ingredients).
Związek o wzorze (I) jest od dawna znany (Berichte 19) str. 636 (1886). Wrze on w 175°C pod ciśnieniem atmosferycznym i jest bezbarwną oleistą cieczą. Jest silnym środkiem drażniącym dla błon śluzowych i skóry. Jest związkiem nietrwałym i ma tendencję do rozkładu i gwałtownie wybuchowo polimeryzuje.
Związek o wzorze (I) może być wytwarzany przez chlorometylowanie za pomocą kwasu chlorowodorowego i formaldehydu, lecz podczas tej reakcji powstaje znaczna ilość produktów ubocznych trudnych do oddzielenia (J. Am. Chem. Soc. 64 (3), str. 477 (1942), a wydajność reakcji jest mała (Org.. Synth. Coll. 3 str. 197 (1955)).
Dokonano wielu usiłowań zwiększenia wydajności reakcji chlorometylowania i polepszenia czystości związku o wzorze (I) otrzymywanego w ten sposób.
Zgodnie z opisem patentowym USA Nr 2527680, miesza się zimny stężony wodny roztwór kwasu chlorowodorowego i zimny wodny roztwór formaldehydu, mieszaninę przesyca się gazowym chlorowodorem i tę mieszaninę dodaje stopniowo do tiofenu w temperaturze -10°C, utrzymując temperaturę reakcji poniżej +1°C. Mieszaninę reakcyjną, która staje się dwufazowa po dodaniu wody, rozdziela się i przez destylację frakcyjną otrzymuje się związek o wzorze (I) z wydajnością 61,8%. Uzyskuje się znaczną ilość (20-28%) produktu ubocznego, który w pierwszym rzędzie stanowi 2-chlorometylotiofen a związek docelowy o wzorze (1) jest zanieczyszczony tym związkiem.
Według opisu patentowego USA Nr 4501903 suchy gazowy chlorowodór wprowadza się do mieszaniny tiofenu, formaldehydu i stężonego kwasu chlorowodorowego w temperaturze (-5°C) - (-10°C) z szybkością 0,3-1,5 moli/mol tiofenu/godzinę, silnie mieszając. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i pozostawia w spokoju w temperaturze (-5°C) - (-10°C) a w rozdzielonych fazach faza organiczna zawiera 60-75% związku o wzorze (I). Wydajność związku o wzorze (1) oscyluje między 65-75%. Otrzymany związek o wzorze (1) zawiera następujące zanieczyszczenia: 2,5-dichlorometylo-tiofen, chlorometylo-bis-tienylometan, bistienylometan, tiofen i polimery.
W produktach tiofenowych o wzorze (I) otrzymywanych wszystkimi sposobami ze stanu techniki znajdują się zanieczyszczenia jak wyżej oraz 2-chlorometylo-5-hydroksymetylo-tiofen, 3-chlorometylotiofen o wzorze (IV) - fig. 4 i 2-tienylo-metanol.
Zanieczyszczenia wymienione wyżej utrudniają przekształcanie związku o wzorze (I), który nie został wyodrębniony, w związek o wzorze (II), ponieważ powodują one znaczne wytwarzanie smoły a odpowiednia pochodna 3-cyjanowa jest zanieczyszczeniem trudnym do usunięcia, o bardzo zbliżonej temperaturze wrzenia.
Ponadto związek o wzorze (IV) przekształcany jest w syntezach API do analogów i ich oddzielanie podczas syntez, lub rozdzielanie racemicznych API, lub podczas tworzenia soli czy oczyszczania produktu końcowego jest wyjątkowo trudne. Tak więc, ilość 3-chlorometylo-tiofenu o wzorze (IV) i jego pochodnej cyjanowej lub aminowej we wczesnych związkach pośrednich (związki o wzorach (I), (II) i (III)-fig. 3) powinna wynosić poniżej 0,3%-masowych.
Wyodrębnianie i oczyszczanie związku o wzorze (I) za pomocą destylacji próżniowej jest niebezpieczne i nie jest zbyt skuteczne.
Na podstawie tej wiedzy, postawiono sobie za cel znalezienie sposobu, który prowadziłby do uzyskania znacznie czystszego związku o wzorze (I) i zawierającego mniej niż 0,3%-masowych 3-chlorometylo-tiofenu o wzorze (IV), sposobu, który pozwoliłby uniknąć wyodrębniania związku o wzorze (I) i pozwoliłby na uzyskanie związku o wzorze (II) nie zawierającego smoły.
Dalszym celem było znalezienie sposobu, który pozwoliłby na wyeliminowanie silnego mieszania, wyglądu układu dwufazowego i emulsji podczas prowadzenia procesu i usunięcia wahań wydajności zależnie od szybkości wprowadzania gazowego chlorowodoru.
Innym celem było zwiększenie wydajności w porównaniu do znanych sposobów i znalezienie sposobu, który mógłby być wytwarzany w większej skali bez utraty jakości produktu.
PL 210 713 B1
Niespodziewanie wynaleziono, że jeśli chlorometylowanie tiofenu prowadzi się w obecności związku zawierającego grupę ketonową, otrzymuje się znacznie czystszy związek o wzorze (I), w którym zawartość 3-chlorometylo-tiofenu znajduje się znacznie poniż ej granicy 0,3%-masowych, a ewentualnie w obecnoś ci związku zawierają cego grupę ketonową moż e on być przekształ cony do związku o wzorze (II) bez zakłóceń spowodowanych tworzeniem się smoły. Wydajność i parametry techniczne tego wynalezionego sposobu spełniają założone parametry.
Zgodnie z wynalazkiem tiofen chlorometyluje się w obecności jednego lub więcej związków zawierających grupę ketonową.
Korzystnie do stosowania nadają się związki, które wykazują temperaturę topnienia poniżej -15°C i temperaturę wrzenia poniżej +250°C.
Takimi związkami są na przykład, dimetyloketon, dietyloketon, di-propyloketon, metyloetyloketon, metylopropyloketon, metyloizopropyloketon, metylobutyloketon, metyloizobutyloketon, metylo-t.-butyloketon, metylopentyloketon i metyloheksyloketon.
Szczególnie korzystnie chlorometylowanie prowadzi się w acetonie, lub metyloetyloketonie lub metyloizobutyloketonie.
Korzystny jest sposób wytwarzania, w którym chlorometylowanie prowadzi się w temperaturze między -15°C a +20°C.
Korzystnie chlorometylowanie prowadzi się za pomocą wodnego stężonego kwasu chlorowodorowego, gazowego chlorowodoru i paraformaldehydu.
W szczególnej odmianie sposobu wytwarzania suchy gazowy chlorowodór wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej lub jest on stosowany po absorpcji w związku zawierającym grupę ketonową.
Korzystne jest, gdy stosunek molowy tiofenu, wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, gazowego chlorowodoru i paraformaldehydu wynosi jak 1,0 : 1,0 - 1,3 : 0,75 - 1,0 : 1,0.
W korzystnym sposobie wytwarzania na 1 jednostkę obję toś ciową tiofenu stosuje się 1-3 jednostek objętościowych, najbardziej korzystnie 2,0-2,6 jednostek objętościowych związku zawierającego grupę ketonową.
Korzystny jest sposób wytwarzania, w którym w stosowanym roztworze kwasu chlorowodorowego rozpuszcza się sól nieorganiczną, korzystnie chlorek wapnia.
W korzystnym sposobie wytwarzania otrzymany związek o wzorze (1) przekształca się dalej w zwią zek o wzorze (II).
Szczególnie korzystnie otrzymany związek o wzorze (I) przekształca się dalej bez wyodrębniania w związek o wzorze (II).
Również korzystnie otrzymany związek o wzorze (I) przekształca się dalej w związek o wzorze (II) za pomocą wodnego roztworu cyjanku metalu alkalicznego, ewentualnie w obecności katalizatora przeniesienia fazowego.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) wytworzonego sposobem określonym powyżej, do syntezy różnych składników farmaceutycznie czynnych (API).
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze (II) wytworzonego sposobem określonym powyżej do syntezy różnych składników farmaceutycznie czynnych (API).
Środkami chlorometylującymi stosowanymi w wynalezionym sposobie są korzystnie stężony wodny roztwór kwasu chlorowodorowego, gazowy chlorowodór oraz formaldehyd i jego polimery, na przykład paraformaldehyd. Chlorometylowanie według wynalazku może być prowadzone na wiele sposobów, na przykład tiofen można mieszać ze związkiem zawierającym grupę ketonową i tę mieszaninę można dodawać do mieszaniny stężonego wodnego kwasu chlorowodorowego i formaldehydu, a następnie do mieszaniny reakcyjnej wprowadzać gazowy chlorowodór. Możliwe jest także, aby mieszaninę tiofenu i związku zawierającego grupę ketonową nasycać gazowym chlorowodorem a nastę pnie dodawać do niej mieszaninę formaldehydu i kwasu chlorowodorowego. Ten wariant sposobu jest szczególnie korzystny w przypadku produkcji na dużą skalę.
Chlorometylowanie prowadzi się korzystnie między -15°C a +20°C, a najbardziej korzystna jest temperatura w zakresie między 0°C a +10°C.
Molowy stosunek reagentów i tiofenu odpowiada zwykłemu stosunkowi stosowanemu podczas chlorometylowania, przy czym najbardziej korzystne są proporcje:
tiofen : wodny roztwór kwasu chlorowodorowego : gazowy chlorowodór : paraformaldehyd = = 1,0 : 1,0-1,3: 0,75-1,0 : 1,0.
PL 210 713 B1
Objętościowy stosunek tiofenu i związku zawierającego grupę ketonową możne zmieniać się w szerokich granicach, przy czym korzystny zakres wynosi 1: 1-3 a najbardziej korzystny stosunek tiofen-związek ketonowy wynosi 1 : 2,0-2,6.
W przypadku pewnych przedstawicieli zwią zków ketonowych korzystne jest rozpuszczenie w kwasie nieorganicznym soli nieorganicznych, w celu wspomagania rozbicia mieszaniny reakcyjnej. Związki o wzorze (1) mogą być wyodrębniane sposobem dobrze znanym w stanie techniki lub też bez wyodrębniania, po nastawieniu pH mieszaniny reakcyjnej na obojętne, mogą być przekształcane dobrze znanymi sposobami chemii organicznej w związki o wzorze (II); korzystnym sposobem jest reakcja z cyjankami metali alkalicznych, na przykład, cyjankiem sodu lub cyjankiem potasu, ewentualnie w obecnoś ci katalizatora przenoszenia fazowego (na przykł ad halogenków tetrabutyloammoniowych).
Związki o wzorze (II) mogą być wyodrębnione sposobami znanymi same przez się.
Związki o wzorze (II) można przekształcić do amin o wzorze (III) i do różnych związków czynnych farmaceutycznie (API).
Dalsze szczegóły niniejszego wynalazku zostaną zilustrowane za pomocą następujących dalej przykładów, bez ograniczania naszych zastrzeżeń do tych przykładów. Figura 1 pokazuje wzór (I), fig. 2 pokazuje wzór (II), fig. 3 pokazuje wzór (III), a fig. 4 pokazuje wzór (IV).
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Do zawiesiny zawierającej 84 g (1 mol) tiofenu, 168 g metyloizobutylo-ketonu, 100 g (1 mol) wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (37%) i 30 g (1,0 mol) paraformaldehydu (wytwórca: Degussa, zawartość jednostek monomerowych między 4-98) w temperaturze 0°C -(+5°C) w ciągu 6 godzin wprowadza się 36,5 g (1 mol) gazowego chlorowodoru. Po zakończeniu wprowadzania gazu, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0°C -(+5°C). Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 90 g wody, fazę organiczną myje za pomocą 50 g 20% roztworu węglanu potasu do odczynu obojętnego pH. Skład mieszaniny reakcyjnej określa się za pomocą chromatografii gazowej i przedstawia się on następująco (% powierzchni): tiofen 30,3%, 2-chlormetylo-tiofen 61%, 3-chlorometylo-tiofen 0,2%, 2,5-dichlorometylo-tiofen 1,1%, bis-tienylometan 6,7%, chlorometylo-bis-tienylo-metan 0,2%.
Nieprzereagowany tiofen (25 g) i metylo-izobutyloketon usuwa się w próżni przez destylację.
Ilość uzyskanego surowego 2-chlorometylo-tiofenu wynosi 75 g (81%).
P r z y k ł a d 2
W mieszaninie 84 g (1 mol) tiofenu i 168 g metylo-izobutylo-ketonu (ich stosunek obję toś ciowy wynosi 1:2,5) absorbuje się 27,3 g (0,75 mola chlorowodoru, w temperaturze między 0°C a 15°C. W 130 g (1,25 mola) 37% wodnego kwasu chlorowodorowego w temperaturze 60°C rozpuszcza się 30 g (1 mol) paraformaldehydu (wytwórca: Degussa, zawartość jednostek monomerowych między 4-98), schładza roztwór do temperatury 20-25°C i taką mieszaninę dodaje się do mieszaniny zawierającej tiofen w ciągu 4-6 godzin w temperaturze 0°C -(+5°C). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 90 g wody, fazę organiczną oddziela się i myje za pomocą 50 g 20% roztworu węglanu potasu. Nie przereagowany tiofen, 24 g i metyloizobutyloketon usuwa się przez destylację próżniową i otrzymuje się 74,1 g (80%) 2-chlorometylo-tiofenu. Jego jakość jest taka sama jak produktu z przykładu 1.
P r z y k ł a d 3
Wszystkie etapy przeprowadza się identycznie jak w przykładzie 1, lecz zamiast metyloizobutyloketonu stosuje się 168 g acetonu i do rozbicia mieszaniny reakcyjnej stosuje się 90 g roztworu chlorku wapnia o stężeniu 30% masowych, ze względu na rozpuszczalność acetonu. Otrzymuje się 74,6 g (80,5%) 2-chlorometylo-tiofenu a jego jakość jest taka sama jak produktu z przykładu 1.
P r z y k ł a d 4
Wszystkie etapy przeprowadza się identycznie jak w przykładzie 3, lecz zamiast acetonu stosuje się 168 g metyloetyloketonu. Otrzymuje się 74,3 g (80,2%) 2-chlorometylo-tiofenu. Jego jakość jest taka sama jak produktu z przykładu 1.
P r z y k ł a d 5
Wszystkie etapy przeprowadza się identycznie jak w przykładzie 1, lecz w 100 g wodnego kwasu chlorowodorowego o stężeniu 37% rozpuszcza się 30 g chlorku wapnia. Tak więc nie jest konieczne dodawanie 90 g wody i wymywanie do obojętnego pH przeprowadza się bezpośrednio. Otrzymuje się 74,1 g (80%) 2-chlorometylo-tiofenu. Jego jakość jest taka sama jak produktu z przykładu 1.
PL 210 713 B1
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie 2-tienylo-acetonitrylu o wzorze (II) bez wyodrębniania 2-chlorometylo-tiofenu o wzorze (I)
Surowy 2-chlorometylo-tiofen otrzymany według przykładu 1 wymywa się roztworem węglanu potasu o stężeniu 20% masowych do obojętnego pH, oddziela od nie przereagowanego tiofenu i do 49 g (1 mol) cyjanku sodu i 4 g bromku tetrabutyloammoniowego, obu rozpuszczonych w 150 g wody w 60°C dodaje się metyloizobutylotiofen. Mieszaninę miesza się w 70°C przez 4 godziny a nastę pnie dodaje do niej 160 g wody o temperaturze 40°C i rozdziela fazę organiczną i wodną. Górną fazę organiczną myje się dwukrotnie za pomocą 50 g wody i usuwa mieszaninę keton-tiofen przez destylację.
W ten sposób otrzymuje się 64 g (68%) destylowanego 2-tienylo-acetonitrylu, który wykazuje następujący skład dla pola powierzchni mierzonego w czasie chromatografii gazowej:
| 2-tienylo-acetonitryl | 87,7% |
| 3-tienylo-acetonitryl | 0,2% |
| 2-tienylo-alkohol | 3,7% |
| 3-tienylo-alkohol | 0,2% |
| metyloizobutyloketon | 0,4% |
| bis-tienyloetan | 1,8% |
| Z tego powyż szego surowego produktu otrzymuje się produkt w postaci 2-tienylo-acetonitrylu |
o czystoś ci 99,5% o zawartoś ci 3-tienylo-acetonitrylu wynoszą cej 0,1%.
Claims (14)
1. Sposób wytwarzania 2-chlorometylo-tiofenu o wzorze (I) przez chlorometylowanie tiofenu, znamienny tym, że chlorometylowanie prowadzi się w obecności jednego lub więcej związków zawierających grupę ketonową.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorometylowanie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika typu dialkiloketonu.
3. Sposób wedł ug zastrz. 2, znamienny tym, ż e chlorometylowanie prowadzi się w acetonie, lub metyloetyloketonie lub metyloizobutyloketonie.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorometylowanie prowadzi się w temperaturze między -15°C a +20°C.
5. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e chlorometylowanie prowadzi się za pomocą wodnego stężonego kwasu chlorowodorowego, gazowego chlorowodoru i paraformaldehydu.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że suchy gazowy chlorowodór wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej lub jest on stosowany po absorpcji w związku zawierającym grupę ketonową.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosunek molowy tiofenu, wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, gazowego chlorowodoru i paraformaldehydu wynosi jak 1,0 : 1,0 - 1,3 : 0,75 - 1,0 : 1,0.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że na 1 jednostkę objętoś ciową tiofenu stosuje się 1-3 jednostek objętościowych, najbardziej korzystnie 2,0-2,6 jednostek objętościowych związku zawierającego grupę ketonową.
9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ż e w stosowanym roztworze kwasu chlorowodorowego rozpuszcza się sól nieorganiczną, korzystnie chlorek wapnia.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze (I) przekształca się dalej w związek 2-tienylo-acetonitryl o wzorze (II).
IL JI- CH 2 ‘ C — N (U)
11. sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze (I) przekształca się dalej bez wyodrębniania w związek o wzorze (II).
PL 210 713 B1
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze (I) przekształca się dalej w związek o wzorze (II) za pomocą wodnego roztworu cyjanku metalu alkalicznego, ewentualnie w obecności katalizatora przeniesienia fazowego.
13. Zastosowanie związku o wzorze (I) wytworzonego według zastrz. 1 do syntezy różnych składników farmaceutycznie czynnych (API).
14. Zastosowanie związku o wzorze (II)
IL JI- CH 2 ~ c — N (II)
S wytworzonego według zastrz. 1 i 10 do 13 do syntezy różnych składników farmaceutycznie czynnych (API).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0102118A HU0102118D0 (en) | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Process for chloromethylation |
| PCT/HU2002/000042 WO2002094806A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-05-16 | Chloromethylation of thiophene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363923A1 PL363923A1 (pl) | 2004-11-29 |
| PL210713B1 true PL210713B1 (pl) | 2012-02-29 |
Family
ID=89979350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363923A PL210713B1 (pl) | 2001-05-22 | 2002-05-16 | Sposób wytwarzania 2-chlorometylo-tiofenu i 2-tienylo-acetonitrylu oraz ich zastosowanie |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7462725B2 (pl) |
| EP (1) | EP1392672B1 (pl) |
| JP (1) | JP4467890B2 (pl) |
| KR (1) | KR100859386B1 (pl) |
| CN (1) | CN1260224C (pl) |
| AT (1) | ATE294790T1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0209874B1 (pl) |
| CA (1) | CA2447440C (pl) |
| CZ (1) | CZ301166B6 (pl) |
| DE (1) | DE60204014T2 (pl) |
| DK (1) | DK1392672T3 (pl) |
| ES (1) | ES2240738T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20031068B1 (pl) |
| HU (1) | HU0102118D0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03010594A (pl) |
| PL (1) | PL210713B1 (pl) |
| PT (1) | PT1392672E (pl) |
| SI (1) | SI1392672T1 (pl) |
| SK (1) | SK285681B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002094806A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104513225A (zh) * | 2013-10-08 | 2015-04-15 | 华东师范大学 | 2-噻吩乙腈的制备方法 |
| CN103880741A (zh) * | 2014-02-28 | 2014-06-25 | 安徽国星生物化学有限公司 | 一种2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-n-氧化物的制备方法 |
| CN103992302A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-08-20 | 商丘凯瑞达化工有限公司 | 2-噻吩乙酸合成工艺 |
| CN104327040A (zh) * | 2014-10-11 | 2015-02-04 | 华东师范大学 | 一种2-噻吩乙酸的合成方法 |
| US10450512B2 (en) * | 2016-02-10 | 2019-10-22 | Primus Green Energy Inc. | Single-loop octane enrichment |
| CN113896709B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-02-28 | 南京一苇医药科技有限公司 | 一种苯并噻吩-3-乙酸的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2527680A (en) * | 1945-06-21 | 1950-10-31 | Monsanto Chemicals | Alpha thenyl chloride from hydrogen chloride-formaldehyde solution and thiophene |
| GB639438A (en) * | 1948-02-25 | 1950-06-28 | Ici Ltd | Preparation of organic nitriles |
| US4501903A (en) * | 1983-07-05 | 1985-02-26 | Stauffer Chemical Company | Chloromethylation process |
| FR2608607B1 (fr) * | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| PL158225B1 (en) * | 1989-06-09 | 1992-08-31 | Method for manufacturing 2-chlormethylthiopen |
-
2001
- 2001-05-22 HU HU0102118A patent/HU0102118D0/hu unknown
-
2002
- 2002-05-16 DK DK02727810T patent/DK1392672T3/da active
- 2002-05-16 CN CNB028103882A patent/CN1260224C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 DE DE60204014T patent/DE60204014T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 PL PL363923A patent/PL210713B1/pl unknown
- 2002-05-16 CZ CZ20032973A patent/CZ301166B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 WO PCT/HU2002/000042 patent/WO2002094806A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-16 BR BRPI0209874A patent/BRPI0209874B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 AT AT02727810T patent/ATE294790T1/de active
- 2002-05-16 PT PT02727810T patent/PT1392672E/pt unknown
- 2002-05-16 JP JP2002591479A patent/JP4467890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 EP EP02727810A patent/EP1392672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 KR KR1020037015114A patent/KR100859386B1/ko active IP Right Grant
- 2002-05-16 MX MXPA03010594A patent/MXPA03010594A/es active IP Right Grant
- 2002-05-16 SK SK1354-2003A patent/SK285681B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 CA CA2447440A patent/CA2447440C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 US US10/478,238 patent/US7462725B2/en active Active
- 2002-05-16 ES ES02727810T patent/ES2240738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 SI SI200230143T patent/SI1392672T1/xx unknown
-
2003
- 2003-12-19 HR HR20031068A patent/HRP20031068B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK13542003A3 (sk) | 2004-07-07 |
| HU0102118D0 (en) | 2001-07-30 |
| KR20040018373A (ko) | 2004-03-03 |
| WO2002094806A1 (en) | 2002-11-28 |
| HRP20031068A2 (en) | 2004-04-30 |
| CZ20032973A3 (en) | 2004-03-17 |
| JP2004532247A (ja) | 2004-10-21 |
| ATE294790T1 (de) | 2005-05-15 |
| EP1392672B1 (en) | 2005-05-04 |
| CZ301166B6 (cs) | 2009-11-25 |
| KR100859386B1 (ko) | 2008-09-22 |
| BR0209874A (pt) | 2004-06-08 |
| SI1392672T1 (en) | 2005-10-31 |
| SK285681B6 (sk) | 2007-06-07 |
| PT1392672E (pt) | 2005-08-31 |
| CN1260224C (zh) | 2006-06-21 |
| CN1511148A (zh) | 2004-07-07 |
| US20060161008A1 (en) | 2006-07-20 |
| CA2447440C (en) | 2010-10-19 |
| BRPI0209874B1 (pt) | 2016-03-22 |
| CA2447440A1 (en) | 2002-11-28 |
| MXPA03010594A (es) | 2004-04-02 |
| DE60204014D1 (de) | 2005-06-09 |
| DE60204014T2 (de) | 2006-02-02 |
| US7462725B2 (en) | 2008-12-09 |
| HRP20031068B1 (en) | 2011-12-31 |
| PL363923A1 (pl) | 2004-11-29 |
| JP4467890B2 (ja) | 2010-05-26 |
| ES2240738T3 (es) | 2005-10-16 |
| DK1392672T3 (da) | 2005-08-29 |
| EP1392672A1 (en) | 2004-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5000841B2 (ja) | クロピドグレルの製造方法 | |
| JP2009029805A (ja) | クロピドグレルの製造方法 | |
| PL202805B1 (pl) | Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem | |
| PL210713B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-chlorometylo-tiofenu i 2-tienylo-acetonitrylu oraz ich zastosowanie | |
| CN112979555B (zh) | 一种合成西咪替丁的工艺 | |
| US10053420B2 (en) | Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine | |
| US4157333A (en) | Process for preparing piperonal | |
| CN101180289B (zh) | 经取代的2-烷氧基羰基-3-氨基噻吩的制备方法 | |
| JPH0794420B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| US20030032835A1 (en) | Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide (FLECAINIDE) | |
| US20040236107A1 (en) | Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and the production methods thereof | |
| Arnold et al. | Convenient preparation of 1, 3-bis (dimethylamino) trimethinium perchlorate, tetrafluoroborate and hexafluorophosphate | |
| US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| US4334088A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| JPH0617342B2 (ja) | 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法 | |
| US4299968A (en) | Novel thiophene compounds | |
| CN115572231A (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 | |
| US4291168A (en) | Silylated indanyloxyacetates | |
| CN114853640A (zh) | 2-溴乙基磺酸钠的制备方法 | |
| CN116940558A (zh) | 4-氧代四氢呋喃-2-羧酸烷基酯的制备方法 | |
| KR880002290B1 (ko) | N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법 | |
| US4360681A (en) | Novel thiophene compounds | |
| HU201766B (en) | Process for economic industrial production of 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HU224913B1 (hu) | Tiofén-klórmetilezés és a kapott vegyület továbbalakítása | |
| JPH02304066A (ja) | ４―ヒドロキシ―６―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法 |