CN115572231A - 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 - Google Patents
一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115572231A CN115572231A CN202211217874.3A CN202211217874A CN115572231A CN 115572231 A CN115572231 A CN 115572231A CN 202211217874 A CN202211217874 A CN 202211217874A CN 115572231 A CN115572231 A CN 115572231A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pentane
- bicyclo
- synthesis
- reaction
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- QXAJEURIVBSWIL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-diamine Chemical class C1C2(N)CC1(N)C2 QXAJEURIVBSWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 10
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 6
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 bicyclo [1.1.1] pentane-1, 3-dicarbamate Chemical compound 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYHITRSVNYVALL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C12CC(C1)(C2)C(N)=O PYHITRSVNYVALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- WTSXICLFTPPDTL-UHFFFAOYSA-N pentane-1,3-diamine Chemical compound CCC(N)CCN WTSXICLFTPPDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBLRPOGZAJTJEG-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2(C(O)=O)CC1(C(=O)O)C2 SBLRPOGZAJTJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229950004456 darapladib Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-1-yl]-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=2CCCC=2C(=O)N=C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)N1CC(=O)N(CCN(CC)CC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- CGMNYFJKJLSKJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-bicyclo[1.1.1]pentanyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC12CC(C1)(C2)NC(=O)OC(C)(C)C CGMNYFJKJLSKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
- C07C209/56—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from carboxylic acids involving a Hofmann, Curtius, Schmidt, or Lossen-type rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种双环[1.1.1]戊烷‑1,3‑二胺的盐的合成方法，包括以下步骤：以双环[1.1.1]戊烷‑1,3‑二甲酰胺为原料，在溶剂中，在碱存在下与卤化试剂发生霍夫曼降解反应，经酸化酸解反应后，得到双环[1.1.1]戊烷‑1,3‑二胺的盐。本发明反应路线简单、经济、产品收率高。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成领域，具体地说是涉及一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法。
背景技术
三维小分子骨架在现代药物化学中的应用与日俱增，双环[1.1.1]戊烷(BCP)就是一个典型的例子，它作为苯基、叔丁基和炔基的生物电子等排体，引入它能显著改善水溶性、渗透性、代谢稳定性及其他性质。
Nicolaou等人报道了治疗白血病药物伊马替尼中的双取代苯环被BCP结构代替后，具有更高的热力学溶解度(参考：ChemMedChem.,2016,11(1):31-37)。Measom等人报道了实验性冠心病药物darapladib中的苯基用BCP替换后，具有更好的耐受性和水溶性(参考：ACS Med.Chem.Lett.,2017,8(1):43-48)。Stepan等人用BCP基序取代γ-分泌酶抑制剂(BMS-708，163)中的氟苯，发现明显提升了水溶性和代谢稳定性(参考：J.Med.Chem.,2012,55(7):3414-3424)。因此，将BCP基团引入到药物结构中，进行对药物分子骨架的修饰以及药物活性的改善具有重要意义，双环[1.1.1]戊烷及其衍生物展现了其潜在的发展前景，而双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺可以作为重要片段对于药物的开发有应用价值。
目前已经报道的合成双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺盐及相关化合物的合成方法主要如下：
Josef等人以双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸为原料，先氯化得到酰氯产物，使用叠氮化钠进行Curtius重排，再酸化成盐得到产品。该法使用叠氮化钠，具有严重安全隐患。
CN 113582880 A以双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸为原料，经过Curtius重排得到叔丁氧羰基保护的氨基化合物，再脱除保护基成盐制得产品。该法路线短，但是使用到的DPPA(叠氮磷酸二苯酯)具有安全风险。
Kokhan等人则通过酯化、两次水解、两次Curtius重排得到被两个保护基保护的氨基化合物。该路线较冗长，操作较繁琐，同样DPPA的使用具有安全隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应路线简单、反应条件温和、产品收率高、适合工业化生产的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)以式(I)所示的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酰胺为起始原料，在溶剂中，在碱存在下与卤化试剂发生霍夫曼降解反应得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯；所述的碱选自C1-C4伯醇钠、C1-C4伯醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述的卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴二甲基海因(DBDMH)、溴素中的至少一种；所述的溶剂选自C1-C4伯醇、水中的至少一种；
(2)双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯在惰性气氛保护下经酸化反应，得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐；
其反应式如下所示：
作为优选，步骤(1)中，所述溶剂的体积用量以化合物(I)的质量计为50～180mL/g，更优选为80～160mL/g。
作为优选，所述化合物(I)与碱的摩尔投料比为1：4～14，更优选为1：6～12。
作为优选，所述化合物(I)与卤化试剂中的活性溴元素的摩尔投料比为1：2～6，更优选为1：2.5～5。
作为优选，霍夫曼降解反应温度为50～70℃。
作为优选，所述步骤(1)具体按照如下实施：将化合物(I)溶于溶剂中，再加入碱和部分卤化试剂，升温至50～70℃，再分批加入剩余的卤化试剂以防止局部过热，保温反应至完全，冷却，过滤，滤液减压蒸干，加入水后用二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩干燥后得双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯。
作为优选，步骤(2)中，所述酸化采用的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸中的一种或其混合物，更优选为氢溴酸。作为优选，所述化合物(I)与酸中H+的摩尔投料比为1：4～90，更优选为1：20～70。
作为优选，步骤(2)中，所述酸化反应温度为60℃～130℃，更优选为70℃～100℃。
作为优选，所述步骤(2)具体按照如下实施：往双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯中加入酸，氮气保护下于60℃～130℃进行反应，TLC检测原料反应完全后，反应液用活性炭脱色，滤液减压蒸干得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐。
本发明所述的合成方法，在制备得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐后，经常规的加碱酸解即可得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
1.本发明反应所使用的试剂较便宜，具有经济性。
2.本发明反应条件温和，安全性高。
3.本发明反应收率较高。
具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
将15.4g化合物(I)溶于1380mL甲醇中，再加入54g甲醇钠，26g NBS，升温至60℃，再分批加入26g NBS以防止局部过热，保温反应10分钟，冷却，过滤，滤液减压蒸干，加入水后用二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩干燥后得白色固体(双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯)。将该白色固体加入烧瓶，再加入36％～38％盐酸540mL，氮气保护下80～100℃反应，TLC检测原料反应完全后，反应液用活性炭脱色，滤液减压蒸干得15.4g白色固体化合物。
产物表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,6H),2.21(s,6H).
实施例2
将15.4g化合物(I)溶于1380mL甲醇中，再加入54g甲醇钠，26g NBS，升温至60℃，再分批加入26g NBS，保温反应10分钟，冷却，过滤，滤液减压蒸干，加入水后用二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩干燥后得白色固体化合物(双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸二甲酯)。将双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯加入烧瓶，再加入40％氢溴酸溶液730mL，氮气保护下60～80℃反应，TLC检测原料反应完全后，反应液用活性炭脱色，滤液减压蒸干得23g白色固体化合物。
实施例3
将15.4g化合物(I)溶于1380mL甲醇中，再加入54g甲醇钠，37g DBDMH，升温至65℃，再分批加入37g DBDMH，保温反应10分钟，冷却，过滤，滤液减压蒸干，加入水后用二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩干燥后得白色固体(双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯)。将该白色固体加入烧瓶，再加入36％～38％盐酸550mL，氮气保护下80～100℃反应，TLC检测原料反应完全后，反应液用活性炭脱色，滤液减压蒸干得15.3g白色固体化合物。
比较例1
3.8g 10％氢氧化钠水溶液加入三颈瓶中，冰浴至0℃，搅拌下依次加入20mL次氯酸钠溶液(50mmol)，100mg化合物(I)(0.65mmol)，10分钟后加热至60℃，保温反应1小时，发现没有双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺生成。
比较例2
100mg化合物(I)(0.65mmol)、5mL叔丁醇、150mg叔丁醇钠(1.56mmol)、210mg NBS(1.20mmol)依次加入三颈烧瓶中，升温至60℃，再加入110mg NBS(0.6mmol)，于60℃下反应，点TLC板，发现没有双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸二叔丁酯生成。
Claims (10)
1.一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：
(1)以式(I)所示的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酰胺为起始原料，在溶剂中，在碱存在下与卤化试剂发生霍夫曼降解反应得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯；所述的碱选自C1-C4伯醇钠、C1-C4伯醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述的卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、二溴二甲基海因、溴素中的至少一种；所述的溶剂选自C1-C4伯醇、水中的至少一种；
(2)双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯在惰性气氛保护下经酸化反应，得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐；
其反应式如下所示：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂的体积用量以化合物(I)的质量计为50～180mL/g，更优选为80～160mL/g。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述化合物(I)与碱的摩尔投料比为1：4～14，更优选为1：6～12。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述化合物(I)与卤化试剂中的活性溴元素的摩尔投料比为1：2～6，更优选为1：2.5～5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：霍夫曼降解反应温度为50～70℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)具体按照如下实施：将化合物(I)溶于溶剂中，再加入碱和部分卤化试剂，升温至50～70℃，再分批加入剩余的卤化试剂，保温反应至完全，冷却，过滤，滤液减压蒸干，加入水后用二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩干燥后得双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸化采用的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸中的一种或其混合物。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物(I)与酸中H+的摩尔投料比为1：4～90，更优选为1：20～70。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸化反应温度为60℃～130℃，更优选为70℃～100℃。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)具体按照如下实施：往双环[1.1.1]戊烷-1,3-二氨基甲酸甲酯中加入酸，氮气保护下于60℃～130℃进行反应，TLC检测原料反应完全后，反应液用活性炭脱色，滤液减压蒸干得到双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211217874.3A CN115572231B (zh) | 2022-09-30 | 2022-09-30 | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211217874.3A CN115572231B (zh) | 2022-09-30 | 2022-09-30 | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115572231A true CN115572231A (zh) | 2023-01-06 |
| CN115572231B CN115572231B (zh) | 2024-02-13 |
Family
ID=84583742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211217874.3A Active CN115572231B (zh) | 2022-09-30 | 2022-09-30 | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115572231B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020216240A1 (zh) * | 2019-04-22 | 2020-10-29 | 南京明德新药研发有限公司 | 用作血浆激肽释放酶抑制剂的双环烷类化合物 |
| CN112812019A (zh) * | 2021-01-28 | 2021-05-18 | 上海呼龙科技开发有限公司 | 一种邻苯二胺的制备方法 |
| CN113582880A (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-02 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法 |
-
2022
- 2022-09-30 CN CN202211217874.3A patent/CN115572231B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020216240A1 (zh) * | 2019-04-22 | 2020-10-29 | 南京明德新药研发有限公司 | 用作血浆激肽释放酶抑制剂的双环烷类化合物 |
| CN113474318A (zh) * | 2019-04-22 | 2021-10-01 | 南京明德新药研发有限公司 | 用作血浆激肽释放酶抑制剂的双环烷类化合物 |
| CN113582880A (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-02 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法 |
| CN112812019A (zh) * | 2021-01-28 | 2021-05-18 | 上海呼龙科技开发有限公司 | 一种邻苯二胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHU, HUA等: "Efficient synthesis of 1,3-adamantanedicarboxylic acid and 1,3-diaminoadamantane", ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 25, no. 7, pages 4119 - 4120 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115572231B (zh) | 2024-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017096996A1 (zh) | 卡比替尼的制备方法 | |
| CN110950765A (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
| CN107501112A (zh) | 一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法 | |
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| CN102548966B (zh) | 合成n-烷基咔唑及其衍生物的方法 | |
| CN113072436A (zh) | 一种苄基芳基醚的制备方法 | |
| CN113416150A (zh) | 一种洛铂中间体的新合成方法 | |
| CN112645833A (zh) | 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法 | |
| KR20110048137A (ko) | 3-아이오도타이로나민의 제조방법 | |
| CN115417816B (zh) | 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法 | |
| CN115572231A (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 | |
| CN110790689A (zh) | 一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法 | |
| CN112574087B (zh) | 一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法 | |
| CA1068302A (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| GB2290790A (en) | Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes | |
| CN113816955B (zh) | 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
| JPH03279348A (ja) | ２，４，５―トリフルオロ―３―アルコキシ安息香酸の製造方法 | |
| CN114085161B (zh) | 一种制备5-ALA·HCl的中间体及5-ALA·HCl制备方法 | |
| CN113896647B (zh) | 一种叔酰胺的合成方法 | |
| CN111793071B (zh) | 奥格列汀的合成工艺 | |
| JP2003212861A (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| JP2716243B2 (ja) | Ｎ―ベンジル―３―ヒドロキシスクシンアミド酸およびその製造法 | |
| KR100441348B1 (ko) | 에피나스틴 염산염의 중간체인 6-모르판트리돈의 새로운제조방법 | |
| CN117603094A (zh) | 一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法 | |
| CN115716799A (zh) | 有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |