KR100441348B1 - 에피나스틴 염산염의 중간체인 6-모르판트리돈의 새로운제조방법 - Google Patents

에피나스틴 염산염의 중간체인 6-모르판트리돈의 새로운제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에피나스틴 염산염(Epinastine·HC1)을 제조하는데 있어서 필요한 중간체인 6-모르판트리돈(6-Morphantridone)의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
에피나스틴은 9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다졸[1,5-a]아제핀-3-아민(9,13b-dihydro-1H-drbenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-3-amine)의 약명(藥名)으로그 염산염은 동통, 특히 만성동통 또는 감염 유도성 동통과 특히 편두통을 치료하거나 예방한다.
본 발명에서는 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 소듐아자이드와 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온(Morphanthridine-6,11-dione)을 얻고 이를 소듐보로하이드라이드(Sodium borohydride)와 용매 및 활성화제로 사용되는 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)과 혼합 반응시켜 에피나스틴 염산염의 중간체인 구조식(Ⅰ)의 6-모르판트리돈을 제조함으로써 종래기술의 문제점인 독성이 강한 포스겐의 사용을 배제하고 가격이 저렴하고 구입이 용이한 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 출발물질로 사용할 수 있게 되었다.

Description

에피나스틴 염산염의 중간체인 6-모르판트리돈의 새로운 제조방법 {A Method for the Preparation of 6-Morphanthridone, the Intermediate of Epinastine}
본 발명은 에피나스틴 염산염(Epinastine·HCl)을 제조하는데 있어서 필요한 중간체인 6-모르판트리돈(6-Morphanthridone)의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
에피나스틴은 9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다졸[1,5-a]아제핀-3-아민(9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-3-amine)의 약명(藥名)으로 그 염산염은 동통, 특히 만성동통 또는 감염 유도성 동통과 특히 편두통을 치료하거나 예방한다.
에피나스틴염산염은 미합중국특허 제 4,313,931 호에 개시되어 있는데 라세미형태 또는 이성질체 형태 또는 두 가지 이성체를 상이한 비율로 함유하는 혼합물을 유효성분으로 하여 사용할수 있다.
에피나스틴을 제조하는 종래 기술로는 영국 공개특허 제 071 095 호에 개시된 바와 같이 다음 반응식 1에서와 같이 6-모르판트리돈(I)을 중간체로 사용하여 최종물질인 에피나스틴을 제조한다.
즉, 구조식(Ⅳ)의 2-벤질아닐린(2-Benzylaniline)을 포스겐과 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 이소시아네이트(isocyanate)를 제조한 후, 이를 알루미늄클로라이드를 사용하여 프리델크라프츠반응(Fridel-Crafts reaction)을 시킴으로써 고리화하여 중간체인 6-모르판트리돈(I)을 제조한 다음 최종적으로 에피나스틴 염산염을 제조한다.
그러나 이러한 중간체 제조에 대한 공지의 방법에서는 독성이 강하고 처리하기 힘든 포스겐을 사용해야만 하는 단점이 있다.
에피나스틴 염산염의 최종가격은 매우 비싸다. 그 이유는 처음 출발물질인 구조식(Ⅳ)의 2-벤질아닐린의 합성과정이 다음 반응식 2에서와 같이 3단계로 진행됨으로써 가격이 비싸지며, 현재 공업용물질로 시판되지 않고 있다(참조문헌: J. Chem. Soc, 292(1948)). 따라서 에피나스틴 염산염의 최종가격이 고가인 이유는 이러한 출발물질의 가격때문이다.
따라서 효과적이고 저렴한 에피나스틴 염산염을 제조하기 위해서는 중간체인 6-모르판트리돈(I)을 효과적으로 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 개발할 필요가 대두되었다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과 효과적으로 6-모르판트리돈 (I)을 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에서는 안트라퀴논을 소듐아자이드와 반응시켜 모르판트리딘-6,11-디온을 얻고 이를 소듐보로하이드라이드(Sodium borohydride)와 용매 및 활성화제로 사용되는 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)과 혼합 반응시켜 에피나스틴의 중간체인 6-모르판트리돈(I)을 제조함으로써 종래기술의 문제점인 독성이 강한 포스겐의 사용을 배제하고 가격이 저렴하고 구입이 용이한 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 출발물질로 할 수 있는 새로운 6-모르판트리돈의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 다음 반응식 3에서와 같이 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 소듐아자이드와 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온 (Morphanthridine-6,11-dione)을 얻고 이를 소듐보로하이드라이드와 용매 및 활성화제로 사용되는 트리플루오로아세트산과 혼합 반응시켜 에피나스틴의 중간체인 구조식(Ⅰ)의 6-모르판트리돈을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
먼저, 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온으로 전환시키는 아마이드화 반응은 본출원인의 선특허출원인 특허출원번호 제2001-36176호에 상세히 기술되었다.
다음, 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온을 구조식(Ⅰ)의 6-모르판트리돈으로 전환시키는 탈산소화반응을 살펴본다.
여기서 소듐보로하이드라이드(NaBH4)는 환원제로 사용되는데 사용량은 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온 1당량에 대하여 5∼20당량이고, 그 중 10당량이 가장 바람직하다.
용매 및 활성화제로 사용되는 트리플루오로아세트산은 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6, 11-디온 1당량에 대하여 50∼100당량정도를 사용한다. 이 반응에서 또한 트리플루오로아세트산에 다른용매를 혼합 사용하여 진행할 수 도 있다. 여기서 말한 다른 용매란 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름을 말한다.
혼합 용매의 사용량은 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온 1당량에 대하여 50∼100당량이다.
반응온도의 범위는 상온에서 환류온도이며, 그 중 가장 효과적인 반응온도는 35℃∼65℃이다.
반응압력은 상압이고, 반응시간은 1∼24시간이며 효과적인 반응시간은 1∼12시간이다.
(실시예 1)
6-모르판트리돈의 제조
얼음중탕에서 2.5ℓ 라운드플라스크에 트리플루오로아세트산 0.5ℓ와 메틸렌클로라이드 0.5ℓ를 넣고 소듐보로하이드라이드 38g(1mol)을 천천히 가하여 30분 교반하였다. 그 후 모르판트리딘-6,11-디온 23g (0.1mol)을 투입하고 온도를 40℃로 올린 상태에서 3시간 교반하였다. 반응이 완전히 종결된 후 반응물을 식히고 얼음 중탕에서 2N NaOH 7ℓ로 반응물을 염기화하여 미황색 결정을 얻었다. 그 결정을 감압여과하고 물로 세척한 후 건조하여 6-모르판트리돈 19.87g (95.0%)을 얻었다.
m.p. : 200-202℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H, CH2), 7.08 ~ 7.47 (m, 7H,Ph), 7.94 (d, J=7.71 Hz, 1H, Ph), 9.05 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 209(M+), 180, 165, 152,
(실시예 2)
6-모르판트리돈의 제조
얼음중탕에서 2.5ℓ 라운드플라스크에 트리플루오로아세트산 0.5ℓ를 넣고 소듐보로하이드라이드 38g(1mol)을 천천히 가하여 30분 교반하였다. 그 후 모르판트리딘-6,11-디온 23g (0.1mol)을 투입하고 온도를 40℃로 올린 상태에서 3시간 교반하였다. 반응이 완전히 종결된 후 반응물을 식히고 얼음 중탕에서 2N NaOH 7ℓ로 반응물을 염기화하여 미황색 결정을 얻었다. 그 결정을 감압여과하고 물로 세척한 후 건조하여 6-모르판트리돈 19.87g (95.0%)을 얻었다.
m.p. : 200-202℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H, CH2), 7.08 ~ 7.47 (m, 7H, Ph), 7.94 (d, J=7.71 Hz, 1H, Ph), 9.05 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 209(M+), 180, 165, 152,
(실시예 3)
6-모르판트리돈의 제조
얼음중탕에서 2.5ℓ 라운드플라스크에 트리플루오로아세트산 0.5ℓ를 넣고 소듐보로하이드라이드 38g(1mol)을 천천히 가하여 30분 교반하였다. 그 후 모르판트리딘-6,11-디온 23g (0.1mol)을 투입하고 온도를 60℃로 올린 상태에서 3시간 교반하였다. 반응이 완전히 종결된 후 반응물을 식히고 얼음 중탕에서 2N NaOH 7ℓ로 반응물을 염기화하여 미황색 결정을 얻었다. 그 결정을 감압여과하고 물로 세척한 후 건조하여 6-모르판트리돈 19.87g (95.0%)을 얻었다.
m.p. : 200-202℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H, CH2), 7.08 ~ 7.47 (m, 7H, Ph), 7.94 (d, J=7.71 Hz, 1H, Ph), 9.05 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 209(M+), 180, 165, 152,
본 발명에서는 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 소듐아자이드와 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온을 얻고 이를 소듐보로하이드라이드와 용매 및 활성화제로 사용되는 트리플루오로아세트산과 혼합 반응시켜 에피나스틴 염산염의 중간체인 구조식(Ⅰ)의 6-모르판트리돈을 제조함으로써 종래기술의 문제점인 독성이 강한 포스겐의 사용을 배제하고 가격이 저렴하고 구입이 용이한 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 출발물질로 사용할 수 있게 되었다.

Claims (2)

  1. 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온을 환원시켜 구조식(Ⅰ)의 6-모르판트리돈을 제조하는 방법에 있어서, 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온을 소듐보로하이드라이드 및 트리플루오로아세트산과 혼합반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 6-모르판트리돈을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온 1당량에 대하여 소듐보로하이드라이드 10당량을 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 6-모르판트리돈을 제조하는 방법.
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