KR100392692B1 - 에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염의 새로운제조방법 - Google Patents

에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염의 새로운제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에피나스틴(Epinastine) 및 그 약제학적으로 허용되는 염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
에피나스틴은 9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다졸[1,5-a]아제핀-3-아민(9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazole[1,5-a]azepine-3-amine)의 약명(藥名)으로 그 염산염은 동통, 특히 만성동통 또는 감염 유도성 동통과 특히 편두통을 치료하거나 예방한다.
본 발명에서는 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물인 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀에 시아노겐브로마이드나 브롬 및 N-메틸-벤질아민을 반응시키는 대신 시안아마이드나 포타슘시아네이트를 반응시켜 에피나스틴을 제조함으로써 공지기술의 문제점인 독성이 강한 브롬화수소 가스 발생을 방지하고 종래의 에탄올 및 유기용매 용액 대신 수용액에서 반응시켜 에피나스틴을 제조함으로써 반응이 안정되고 생성된 고상 목적물의 분리가 용이하며 수율도 10% 정도 상승되었다.

Description

에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염의 새로운 제조방법{A Method for the Preparation of Epinastine and a Pharmaceutically Acceptable Salt thereof}
본 발명은 에피나스틴(Epinastine) 및 그 약제학적으로 허용되는 염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
에피나스틴은 9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다졸[1,5-a]아제핀-3-아민(9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazole[1,5-a]azepine-3-amine)의 약명(藥名)으로 그 염산염은 동통, 특히 만성동통 또는 감염 유도성 동통과 특히 편두통을 치료하거나 예방한다.
에피나스틴염산염은 미합중국특허 제 4,313,931 호에 개시되어 있는데 라세미형태 또는 이성질체 형태 또는 두 가지 이성질체를 상이한 비율로 함유하는 혼합물을 유효성분으로 하여 사용할 수 있다.
에피나스틴을 제조하는 종래의 기술로는 영국 공개특허 제 071 095 호에서 개시된 아래 반응식 1에서와 같이 구조식(Ⅱ)의 화합물인 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepine)을 시아노겐브로마이드(Cyanogen Bromide)와 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물인 에피나스틴을 제조하거나, 아래 반응식 2에서와 같이 구조식(Ⅱ)의 화합물인 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e] azepine)을 브롬 및 N-메틸-벤질아민(N-methyl-benzylamine)과 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물인 에피나스틴을 제조하여 왔다.
그러나 반응식 1에서는 독성이 강한 브롬화수소 가스가 발생되고, 그 수율도 78.9%에 불과하였고 반응식 2에서는 역시 독성이 강한 브롬화수소 가스가 발생되며 그 수율도 75.3%에 불과하였다.
본 발명에서는 구조식(Ⅱ)의 화합물에 시안아마이드(Cyanamide)를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 에피나스틴을 제조하거나 구조식(Ⅱ)의 화합물에 포타슘시아네이트 (Potassium Cyanate)를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 에피나스틴을 제조함으로써 종래기술의 문제점인 독성이 강한 브롬화수소의 가스 발생을 방지하고자 한다.
본 발명은 다음 반응식 3에서와 같이 구조식(Ⅱ)의 화합물에 시안아마이드를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 에피나스틴을 제조하거나 반응식 4에서와 같이 구조식(Ⅱ)의 화합물에 포타슘시아네이트를 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 에피나스틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
구조식(Ⅱ)의 화합물인 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀은 영국 공개특허 제 071 095 호에 개시된 공지물질이다.
본 발명을 상세히 설명한다.
먼저 반응식 3에 대하여 설명한다.
본 발명의 반응식 3에서 사용하는 반응물질인 시안아마이드는 수용액으로 사용하며 그 농도는 20∼90% 수용액이며, 50% 수용액이 바람직하다.
사용량은 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 1∼5당량이며 1∼2당량이 바람직하다.
반응식 3에서 사용되는 산은 염산, 황산, 질산, 과염소산, 염소산 및 초산과 같은 무기 강산과 약산 등이 포함되고, 또한 파라톨루엔설폰산 및 트리플루오로초산등과 같은 유기산이 포함되며 진한 염산이 바람직하다. 사용량은 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 1∼5당량이며, 1∼2당량이 바람직하다.
반응식 3에서 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘등과 같은 무기염기와 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘등과 같은 유기염기가 포함되며 수산화나트륨이 바람직하다. 사용량은 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 1∼5당량이며, 1∼2당량이 바람직하다.
반응식 3에서의 반응조건은 상압에서 진행되며 반응온도는 상온부터 환류조건이다.
반응식 3에서의 반응순서는 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀과 산을 5시간 환류온도조건에서 반응한 다음 염기를 첨가하여 15시간 환류조건에서 반응을 진행시켜, 생성된 고체를 여과하여 목적물을 얻는다.
다음 반응식 4에 대하여 설명한다.
본 발명의 반응식 4에서 사용하는 반응물질인 포타슘시아네이트는 고체로 사용되며 그 사용량은 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 1∼5당량이며 1∼2당량이 바람직하다.
반응식 4에서 사용되는 산은 염산, 황산, 질산, 과염소산, 염소산 및 초산과 같은 무기 강산과 약산 등이 포함되고, 또한 파라톨루엔설폰산 및 트리플루오로초산 등과 같은 유기산이 포함되며 초산이 바람직하다. 사용량은 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 1∼5당량이며, 1∼2당량이 바람직하다.
반응식 4에서 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등과 같은 무기염기와 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘 등과 같은 유기염기가 포함되며 수산화나트륨이 바람직하다. 사용량은 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 1∼5당량이며, 1∼2당량이 바람직하다.
반응식 4의 반응은 상압에서 진행되며 반응온도는 상온부터 환류조건이다.
반응식 4에서의 반응순서는 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀과 산을 3시간 상온에서 교반한 후 염기로 pH 조절하여 생성된 고체를 여과하여 목적물을 얻는다.
에피나스틴은 약제학적으로 허용되는 염으로 전환하여 사용되는데 염산염이바람직하다.
에피나스틴염산염은 통상의 방법으로 에피나스틴의 메탄올 또는 디메틸포름아마이드 용액에 염화수소 가스를 포화시켜 제조한다.
실시예 1 : 에피나스틴의 제조
6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀 12.0g(0.053mol)에 진한 염산 11.04 g (2당량)과 물 25 ml를 넣고 상압에서 끓는점까지 가열하였다. 50% 시안아마이드 수용액 8.91g(2당량)을 천천히 첨가하여, 끓는온도에서 5 시간동안 가열 교반하였다. 수산화나트륨 4.24 g (2당량)을 물 25 ml에 녹여 천천히 첨가한 후 약 15 시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 식힌 후에 생성된 고체를 감압 여과하고 물로 2 회 세척하여 에피나스틴 11.69 g (88.5 %)을 얻었다.
m.p. : 203 ~ 205℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.48 (A of ABq, d,J=13.26Hz,J=7.77Hz, 1H, CH2in C1), 3.59 (B of ABq, d,J=13.54Hz,J=6.04Hz 1H, CH2in C1), 3.69 (A of ABq,J=14.64Hz, 1H, CH2in C9), 4.45 (B of ABq,J=14.64Hz, 1H, CH2in C9), 4.83 (apparent t,J=6.85Hz, 1H, CH in C13b), 5.61 (s, 2H, NH2), 6.42 ~ 6.47 (m, 2H, Ph-H), 6.85 (t,J=7.68Hz 1H, Ph-H), 6.94 (d,J=7.5Hz, 1H, Ph-H), 7.16 ~ 7.24 (m, 4H, Ph-H)
HRMS(m/z): 249(M+), 194, 178, 165, 116
실시예 2 : 에피나스틴의 제조
6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀 12.0 g (0.053 mol)에 포타슘시아네이트 8.6 g (2당량)과 물 50 ml을 넣고 상온에서 교반하였다. 그리고 아세트산으로 pH=5.6 ~ 6.0을 유지시키면서 약 3 시간동안 반응물을 상온에서 교반하였다. 묽은 수산화나트륨 수용액으로 pH=8.0로 조절하여 생성된 고체를 감압 여과하고 물로 2 회 세척하여 에피나스틴 11.29 g (85.5 %)을 얻었다.
m.p. : 203 ~ 205℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.48 (A of ABq, d,J=13.26Hz,J=7.77Hz, 1H, CH2in C1), 3.59 (B of ABq, d,J=13.54Hz,J=6.04Hz 1H, CH2in C1), 3.69 (A of ABq,J=14.64Hz, 1H, CH2in C9), 4.45 (B of ABq,J=14.64Hz, 1H, CH2in C9), 4.83 (apparent t,J=6.85Hz, 1H, CH in C13b), 5.61 (s, 2H, NH2), 6.42 ~ 6.47 (m, 2H, Ph-H), 6.85 (t,J=7.68Hz 1H, Ph-H), 6.94 (d,J=7.5Hz, 1H, Ph-H), 7.16 ~ 7.24 (m, 4H, Ph-H)
HRMS(m/z): 249(M+), 194, 178, 165, 116
실시예 3 : 에피나스틴염산염의 제조
에피나스틴 11.0g (0.044mol)을 디메틸포름아마이드에 녹이고 0℃에서 염화수소기체를 포화시켜 고체염을 생성시켰다. 이것을 감압여과 후 건조시켜 에피나스틴염산염 12.32g (98%)을 얻었다.
m. p.: 274-276℃
본 발명에서는 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물인 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀에 시아노겐브로마이드나 브롬 및 N-메틸-벤질아민을 반응시키는 대신 시안아마이드나 포타슘시아네이트를 반응시켜 에피나스틴을 제조함으로써 공지기술의 문제점인 독성이 강한 브롬화수소 가스 발생을 방지하고 종래의 에탄올 및 유기용매 용액 대신 수용액에서 반응시켜 에피나스틴을 제조함으로써 반응이 안정되고 생성된 고상 목적물의 분리가 용이하며 수율도 10% 정도 상승되었다.
기존방법 본 발명
반응식 1 반응식 2 반응식 3 반응식 4
반응물질 BrCN Br2+ N-메틸-벤질아민 50% NH2C≡N KOCN
수율(%) 79.8 75.3 88.5 85.5
반응용매 에탄올 및 유기용매 에탄올 및 유기용매 수용액 수용액
기체발생 유무 HBr 기체발생 HBr 기체발생 없음 없음

Claims (5)

  1. 구조식(Ⅱ)의 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(6-aminomethyl-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepine)을 분자식(Ⅲ)의 시안아마이드 (Cyanamide)와 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 에피나스틴 (Epinastine) 및 그 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 반응이 수용액에서 수행되는, 구조식(Ⅰ)의 에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 분자식(Ⅲ)의 시안아마이드가 20∼80% 수용액인, 구조식(Ⅰ)의 에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  4. 구조식(Ⅱ)의 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 분자식 (Ⅳ)의 포타슘시아네이트(Potassium Cyanate)와 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 반응이 수용액에서 수행되는, 구조식(Ⅰ)의 에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
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