JP2001131177A - ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの製造方法及びその製造中間体 - Google Patents
ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの製造方法及びその製造中間体Info
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Abstract
ベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩を、より安全且つ高収率で製造する方
法と、その新規製造中間体を提供すること。 【解決手段】下記のとおり、式Iの化合物を水素化して
式IIの化合物とした後、過剰のアミンと反応させて6−
(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ズ[b,e]アゼピンを得、これをハロゲン化シアンと
反応させることにより、上記課題を解決した。 【化1】
Description
治療薬として有用なエピナスチン(医薬品一般的名
称)、すなわち3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1
H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピ
ンのハロゲン化水素酸塩(式III)の製造方法とその製造
中間体(式Ia及び式IIa)に関する。
クロロ−11H−ジベンゾ[b,e]アゼピンを出発原
料として用い、下記反応経路により塩酸エピナスチンを
得る方法が開示されている。
方法の問題点、すなはち揮発性の有毒物質である臭化シ
アンを用いること及び全工程を通した収率が41.8%
と低いことを改良した下記方法が記載されている(全工
程収率61.6%)。
発癌性があるヒドラジンが使用されており、工業生産上
の問題を有している。
方法の問題点を解決し、安全且つ高収率でエピナスチン
のハロゲン化水素酸塩を製造する方法と、その新規製造
中間体を提供することにある。
式I
素化して式II
に過剰のアミン類を反応させて6−(アミノメチル)−
6,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピ
ンを得、これとハロゲン化シアンとを反応させることを
特徴とする3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−
ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5a]アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩の製造方法、
レインイミド基又はフタルイミド基であり、アミン類が
エチレンジアミン又はエタノールアミンであり、ハロゲ
ン化シアンが塩化シアン、臭化シアン又は沃化シアンで
ある(1)に記載の製造方法、
過剰のエチレンジアミン又はエタノールアミンとを反応
させることを特徴とする3−アミノ−9,13b−ジヒ
ドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5a]
アゼピンの製造方法、
ば、次の通りである。
メディシナル ケミストリー 13,35−39(1
970)]で製造した6−(クロロメチル)−5H−ジ
ベンズ[b,e]アゼピンと、対応するイミド化合物と
を、公知の方法[ジャーナルヘテロサイクル ケミスト
リー 17,341−350(1980)]に準拠して
反応させ、得ることができる。
法が適用できるが、溶媒中で触媒の存在下水素ガスによ
る還元が好ましい。反応溶媒としては、式Iの化合物を
溶解できる溶媒が好ましく、中でもN,N−ジメチルホ
ルムアミドの単独又は水溶性溶媒との混合溶媒が好まし
い。触媒としてはパラジウム炭素又はラネ−ニッケルが
好ましい。反応温度は室温から100℃の間、中でも4
0から70℃が好ましい。なお、前記特開平4−346
988号公報の還元工程では、溶媒としてN,N−ジメ
チルホルムアミドを使用する場合、ギ酸が添加されてい
るが、本発明ではギ酸等の酸を何ら添加することなく、
高収率で式IIの化合物が得られる。
を用いるか溶媒を兼ねて過剰のアミン類を用いてもよ
い。アミン類としては、公知のアミン類が使用できる
が、反応を促進するために加熱下(50から200℃)
での反応が望ましく、沸点の高いエチレンジアミンやエ
タノールアミンが好適である。アミン類の使用量は、式
IIの化合物に対し、好ましくは2から30倍モル、より
好ましくは5から15倍モルである。
記の特公平3−66311号公報又は特開平4−346
988号公報に記載の実施例に準拠するか、又はそれら
の操作法に改良を加えて、エピナスチンのハロゲン化水
素酸塩(式III)を高収率で得ることができる。市販さ
れているエピナスチンのハロゲン化水素酸塩は塩酸塩で
ある。したがって、本発明の方法で製造したそのハロゲ
ン化水素酸塩が、例えば臭素酸塩又は沃素酸塩の場合
は、上記特開平4−346988号公報に記載の方法に
準拠して一旦エピナスチン(遊離塩基)とし、塩酸を加
えて容易に塩酸塩とすることができる。
(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ズ[b,e]アゼピン及び式IIIの化合物は、それぞれ
1個の不斉炭素を有し、光学活性体及びラセミ体のいず
れも含む。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
e]アゼピン14.5g(0.06mol)、スクシン
イミド7.13g(0.072mol)及びアセトニト
リル174mlを混合し、炭酸カリウム8.3g(0.
06mol)を加えて加熱撹拌下に約5時間還流した。
放冷後、反応液を濾過し、濾液を約100mlまで減圧
濃縮すると結晶が析出した。これに水100mlを加え
て撹拌後、結晶を濾取し、水洗して乾燥させ、6−(ス
クシンイミドメチル)−5H−ジベンズ[b,e]アゼ
ピンの淡黄色針状結晶17.5g(HPLC純度99
%、収率95.8%)を得た。 Mp 166〜168 ℃ IR cm-1 (nujol,KBrセル):1780,1710,1620,1450,
1400,1170,770,760NMR (DMSO-d6)δ(ppm):2.72 (4
H, s, -CH2-CH2-), 3.5 (2H, bs, N‐CH2-),4.8 (2H,
bs,Ar-CH2-Ar), 7.0〜7.7 (8H,m,Ar-H) MASS m/z:304 (M+)
H−ジベンズ[b,e]アゼピン17.4g(0.05
67mol)、5%Pd−C2.3g(含水品;乾燥換算
0.87g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(DM
F)90mlを混合し、約50℃に保って水素圧2〜5
kg/cm2で水素添加した。反応終了後、反応液を室温
まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にメタ
ノール87mlを加え、さらに水87mlを加えた。析
出した結晶を濾取し、少量の含水メタノールで洗浄後、
乾燥させ、6,11−ジヒドロ−6−(スクシンイミド
メチル)−5H−ジベンズ[b,e]アゼピンの白色針
状結晶16.9g(HPLC純度99.4%、収率9
7.1%)を得た。 Mp 154〜156 ℃ IR cm-1 (nujol,KBrセル):3400,1780,1710,1490,
1450,1430,1400,1320,1160,1150,1140,760 NMR (DMSO-d6)δ(ppm):2.5〜2.7 (4H, m, -CH2-CH2-),
3.7〜3.9 (2H, m, N‐CH2-), 3.8 (1H,d,J=14.6pp
m,Ar-CH-Ar), 4.24 (1H, d, J=14.6ppm,Ar-CH-Ar),
4.7〜4.8 (1H,m,Ar-CH-N-Ar), 5.77 (1H, d, J=6.4pp
m, Ar-NH-C), 6.46〜6.49 (2H, m, Ar-H), 6.8〜7.3 (6
H, m,Ar-H) MASS m/z:306 (M+)
ンイミドメチル)−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン
16.8g(0.0546mol)を2−メトキシエタ
ノール55mlに懸濁し、エチレンジアミン33g
(0.55mol)を加え、撹拌しながら16時間還流
した。水冷下に20%水酸化ナトリウム水溶液22ml
を加え、再度加熱し撹拌しながら2時間還流した。次
に、反応液を減圧濃縮し、冷却後、残留物に水110m
lと塩化メチレン120mlを加え、撹拌した後、濾過
した。濾液から有機層を分取して5%食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮
して6−(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H
−ジベンズ[b,e]アゼピンの暗赤褐色油状物12.
2g(HPLC純度95%、収率94.8%)を得た。
この油状物の化学構造を確認する目的でその0.5gと
フマル酸0.25g(0.0022mol)と共にメタノ
ール3mlに溶解し、撹拌下に結晶を析出させた。これ
を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥させて6−
(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ズ[b,e]アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色結晶0.
69g(HPLC純度:遊離塩基99%)を得た。 Mp 190〜192 ℃(分解) IR cm-1 (nujol,KBrセル):3390,1700,1600,1500,
1360,1310,1290,1250,1170,980,790,750,740,
640,460 NMR (DMSO-d6)δ(ppm):3.2〜3.4 (2H, m, N-CH2-C),
3.8 (1H,d,J=14.6ppm,Ar-CH-Ar), 4.30 (1H, d, J=1
4.6ppm,Ar-CH-Ar), 5.1(1H,m,Ar-CH-N), 6.1(1H, b
s, J=6.4ppm, Ar-NH-C), 6.47 (2H, s,-CH=CH-), 6.4
〜6.6 (2H, m, Ar-H), 6.8〜7.3 (6H, m,Ar-H) MASS m/z:224 [(M+)遊離塩基として]
ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピンの油状物
11.6g(HPLC純度95%、0.049mol)
を塩化メチレン40mlに溶解し、冷却下(5〜15
℃)撹拌しながら、塩化メチレン30mlに臭化シアン
6.8g(0.064mol)を溶解した液を滴下し
た。滴下後、室温で8時間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン40mlを加えて冷却し、0〜5℃で2時間撹拌し
た。次いで析出した結晶を濾取し、少量のテトラヒドロ
フランで洗浄後、乾燥させて3−アミノ−9,13b−
ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5
−a]アゼピンの臭素酸塩の淡黄色結晶13.1g(H
PLC純度:遊離塩基99%、収率80%)を得た。 Mp 283〜286 ℃ IR cm-1 (nujol,KBrセル):3050〜3350,1660,1580,
1560,1500,1450,1320,1090,770,740,580 NMR (DMSO-d6)δ(ppm):3.52 (1H, m, N-CH-C), 3.70
(1H, d, Ar-CH-Ar), 4.30 (1H,m,N-CH-C), 4.49 (1H,
d, Ar-CH-Ar), 5.36 (1H,m,Ar-CH-N-Ar), 7.1〜7.55
(8H, m, Ar-H), 8.13 (2H, bs), 8.35 (1H, bs) MASS m/z:249[(M+)遊離塩基として]
ル)−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン26.1g
(0.085mol)に2−アミノエタノール104g
(1.7mol)を加え、120℃で2時間撹拌した
後、水冷下に20%水酸化ナトリウム水溶液17mlを
加え、再度120℃まで加熱し8時間撹拌した。次に、
2−エタノールアミンを減圧留去し、冷却後、残留物に
水250mlと塩化メチレン150mlを加え、撹拌し
た後、濾過した。濾液から有機層を分取して5%炭酸水
素ナトリウム水溶液と5%食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して6−
(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ズ[b,e]アゼピンの暗赤褐色油状物20gを得た。 (2)この油状物の化学構造を確認する目的でその0.
5gとフマル酸0.25g(0.022mol)と共に
メタノール3mlに溶解し、撹拌下に結晶を析出させ
た。これを濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥さ
せて6−(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H
−ジベンズ[b,e]アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色
結晶0.588g(HPLC純度:遊離塩基に戻して9
9%、換算収率81%)を得た。 Mp 190〜192 ℃(分解) MASS m/z:224 [(M+)遊離塩基として]
ル)−5H−ジベンツ[b,e]アゼピン3.54g
(0.01mol)を2−メトキシエタノール10ml
に懸濁し、エタノールアミン6.1g(0.1mol)
を加え、撹拌しながら10時間還流した。水冷下に20
%水酸化ナトリウム水溶液4mlを加え、再度加熱し撹
拌しながら2時間還流した。次に、エタノールアミンを
減圧留去し、冷却後、残留物に水30mlと塩化メチレ
ン30mlを加え、撹拌した後、濾過した。濾液から有
機層を分取して5%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して暗赤褐色の
油状物2.0gを得た。 (2)この油状物の化学構造を確認する目的でその0.
5gとフマル酸0.25g(0.0022mol)と共
にメタノール3mlに溶解し、撹拌下に結晶を析出させ
た。これを濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥さ
せて6−(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H
−ジベンツ[b,e]アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色
結晶0.66g(HPLC純度:遊離塩基に戻して99
%、換算収率79%)を得た。 Mp 190〜192 ℃(分解) MASS m/z:224 [(M+)遊離塩基として]
ナスチンのハロゲン化水素酸塩を製造する方法と、その
新規製造中間体を提供することができる。すなはち本発
明で、従来エピナスチン製造の中間工程で使用されてい
たヒドラジンの代わりにアミン類を使用することによっ
て、安全性が著しく向上し、しかも高収率で目的化合物
を得ることができる。
Claims (5)
- 【請求項1】式I 【化1】 (式中、Yはイミド基を示す。)で表される化合物を水
素化して式II 【化2】 (式中、Yはイミド基。)で表される化合物とし、これ
に過剰のアミン類を反応させて6−(アミノメチル)−
6,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピ
ンを得、これとハロゲン化シアンとを反応させることを
特徴とする3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−
ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5a]アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩の製造方法。 - 【請求項2】式I中のYがスクシンイミド基、マレイン
イミド基又はフタルイミド基であり、アミン類がエチレ
ンジアミン又はエタノールアミンであり、ハロゲン化シ
アンが塩化シアン、臭化シアン又は沃化シアンである請
求項1記載の製造方法。 - 【請求項3】式II 【化3】 (式中、Yはイミド基を示す。)で表される化合物と、
過剰のエチレンジアミン又はエタノールアミンとを反応
させることを特徴とする3−アミノ−9,13b−ジヒ
ドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5a]
アゼピンの製造方法。 - 【請求項4】次式Iaの化合物。 【化4】
- 【請求項5】次式IIaの化合物。 【化5】
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31707099A JP2001131177A (ja) | 1999-11-08 | 1999-11-08 | ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの製造方法及びその製造中間体 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31707099A JP2001131177A (ja) | 1999-11-08 | 1999-11-08 | ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの製造方法及びその製造中間体 |
Publications (1)
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---|---|
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---|---|---|---|
JP31707099A Pending JP2001131177A (ja) | 1999-11-08 | 1999-11-08 | ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの製造方法及びその製造中間体 |
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---|---|
JP (1) | JP2001131177A (ja) |
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