JP2001131177A - ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの製造方法及びその製造中間体 - Google Patents

ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの製造方法及びその製造中間体

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JP2001131177A
JP2001131177A JP31707099A JP31707099A JP2001131177A JP 2001131177 A JP2001131177 A JP 2001131177A JP 31707099 A JP31707099 A JP 31707099A JP 31707099 A JP31707099 A JP 31707099A JP 2001131177 A JP2001131177 A JP 2001131177A
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dibenz
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Hiroshi Shimamura
浩 嶋村
Koji Terajima
幸司 寺島
Takehiko Yamashita
武彦 山下
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Abstract

(57)【要約】 【課題】3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジ
ベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩を、より安全且つ高収率で製造する方
法と、その新規製造中間体を提供すること。 【解決手段】下記のとおり、式Iの化合物を水素化して
式IIの化合物とした後、過剰のアミンと反応させて6−
(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ズ[b,e]アゼピンを得、これをハロゲン化シアンと
反応させることにより、上記課題を解決した。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、アレルギー性疾患
治療薬として有用なエピナスチン(医薬品一般的名
称)、すなわち3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1
H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピ
ンのハロゲン化水素酸塩(式III)の製造方法とその製造
中間体(式Ia及び式IIa)に関する。
【化6】 (式中、Xはハロゲン原子を示す。)
【0002】
【化7】
【0003】
【従来の技術】特公平3−66311号公報には、6−
クロロ−11H−ジベンゾ[b,e]アゼピンを出発原
料として用い、下記反応経路により塩酸エピナスチンを
得る方法が開示されている。
【化8】
【0004】特開平4−346988号公報には、前記
方法の問題点、すなはち揮発性の有毒物質である臭化シ
アンを用いること及び全工程を通した収率が41.8%
と低いことを改良した下記方法が記載されている(全工
程収率61.6%)。
【化9】 しかし、この方法も、第2番目の工程で爆発の危険性や
発癌性があるヒドラジンが使用されており、工業生産上
の問題を有している。
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、前記
方法の問題点を解決し、安全且つ高収率でエピナスチン
のハロゲン化水素酸塩を製造する方法と、その新規製造
中間体を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、(1)
式I
【化10】 (式中、Yはイミド基を示す。)で表される化合物を水
素化して式II
【化11】 (式中、Yはイミド基。)で表される化合物とし、これ
に過剰のアミン類を反応させて6−(アミノメチル)−
6,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピ
ンを得、これとハロゲン化シアンとを反応させることを
特徴とする3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−
ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5a]アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩の製造方法、
【0006】(2)式I中のYがスクシンイミド基、マ
レインイミド基又はフタルイミド基であり、アミン類が
エチレンジアミン又はエタノールアミンであり、ハロゲ
ン化シアンが塩化シアン、臭化シアン又は沃化シアンで
ある(1)に記載の製造方法、
【0007】(3)式II
【化12】 (式中、Yはイミド基を示す。)で表される化合物と、
過剰のエチレンジアミン又はエタノールアミンとを反応
させることを特徴とする3−アミノ−9,13b−ジヒ
ドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5a]
アゼピンの製造方法、
【0008】(4)次式Iaの化合物、
【化13】
【0009】(5)次式IIaの化合物
【化14】 を提供することができる。
【0010】
【発明の実施の形態】前記(1)の発明を反応式で示せ
ば、次の通りである。
【化15】 (式中、Yはイミド基、Xはハロゲン原子を示す。)
【0011】式Iの化合物は、公知の方法[ジャーナル
メディシナル ケミストリー 13,35−39(1
970)]で製造した6−(クロロメチル)−5H−ジ
ベンズ[b,e]アゼピンと、対応するイミド化合物と
を、公知の方法[ジャーナルヘテロサイクル ケミスト
リー 17,341−350(1980)]に準拠して
反応させ、得ることができる。
【0012】本発明に係る式Iの還元は、公知の還元方
法が適用できるが、溶媒中で触媒の存在下水素ガスによ
る還元が好ましい。反応溶媒としては、式Iの化合物を
溶解できる溶媒が好ましく、中でもN,N−ジメチルホ
ルムアミドの単独又は水溶性溶媒との混合溶媒が好まし
い。触媒としてはパラジウム炭素又はラネ−ニッケルが
好ましい。反応温度は室温から100℃の間、中でも4
0から70℃が好ましい。なお、前記特開平4−346
988号公報の還元工程では、溶媒としてN,N−ジメ
チルホルムアミドを使用する場合、ギ酸が添加されてい
るが、本発明ではギ酸等の酸を何ら添加することなく、
高収率で式IIの化合物が得られる。
【0013】式IIの化合物とアミン類との反応は、溶媒
を用いるか溶媒を兼ねて過剰のアミン類を用いてもよ
い。アミン類としては、公知のアミン類が使用できる
が、反応を促進するために加熱下(50から200℃)
での反応が望ましく、沸点の高いエチレンジアミンやエ
タノールアミンが好適である。アミン類の使用量は、式
IIの化合物に対し、好ましくは2から30倍モル、より
好ましくは5から15倍モルである。
【0014】前記の加アミン分解後の反応は、例えば前
記の特公平3−66311号公報又は特開平4−346
988号公報に記載の実施例に準拠するか、又はそれら
の操作法に改良を加えて、エピナスチンのハロゲン化水
素酸塩(式III)を高収率で得ることができる。市販さ
れているエピナスチンのハロゲン化水素酸塩は塩酸塩で
ある。したがって、本発明の方法で製造したそのハロゲ
ン化水素酸塩が、例えば臭素酸塩又は沃素酸塩の場合
は、上記特開平4−346988号公報に記載の方法に
準拠して一旦エピナスチン(遊離塩基)とし、塩酸を加
えて容易に塩酸塩とすることができる。
【0015】なお、本発明において式II、式IIa、6−
(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ズ[b,e]アゼピン及び式IIIの化合物は、それぞれ
1個の不斉炭素を有し、光学活性体及びラセミ体のいず
れも含む。
【0016】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【0017】実施例1 (1)6−(クロロメチル)−5H−ジベンズ[b,
e]アゼピン14.5g(0.06mol)、スクシン
イミド7.13g(0.072mol)及びアセトニト
リル174mlを混合し、炭酸カリウム8.3g(0.
06mol)を加えて加熱撹拌下に約5時間還流した。
放冷後、反応液を濾過し、濾液を約100mlまで減圧
濃縮すると結晶が析出した。これに水100mlを加え
て撹拌後、結晶を濾取し、水洗して乾燥させ、6−(ス
クシンイミドメチル)−5H−ジベンズ[b,e]アゼ
ピンの淡黄色針状結晶17.5g(HPLC純度99
%、収率95.8%)を得た。 Mp 166〜168 ℃ IR cm-1 (nujol,KBrセル):1780,1710,1620,1450,
1400,1170,770,760NMR (DMSO-d6)δ(ppm):2.72 (4
H, s, -CH2-CH2-), 3.5 (2H, bs, N‐CH2-),4.8 (2H,
bs,Ar-CH2-Ar), 7.0〜7.7 (8H,m,Ar-H) MASS m/z:304 (M+)
【0018】(2)6−(スクシンイミドメチル)−5
H−ジベンズ[b,e]アゼピン17.4g(0.05
67mol)、5%Pd−C2.3g(含水品;乾燥換算
0.87g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(DM
F)90mlを混合し、約50℃に保って水素圧2〜5
kg/cmで水素添加した。反応終了後、反応液を室温
まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にメタ
ノール87mlを加え、さらに水87mlを加えた。析
出した結晶を濾取し、少量の含水メタノールで洗浄後、
乾燥させ、6,11−ジヒドロ−6−(スクシンイミド
メチル)−5H−ジベンズ[b,e]アゼピンの白色針
状結晶16.9g(HPLC純度99.4%、収率9
7.1%)を得た。 Mp 154〜156 ℃ IR cm-1 (nujol,KBrセル):3400,1780,1710,1490,
1450,1430,1400,1320,1160,1150,1140,760 NMR (DMSO-d6)δ(ppm):2.5〜2.7 (4H, m, -CH2-CH2-),
3.7〜3.9 (2H, m, N‐CH2-), 3.8 (1H,d,J=14.6pp
m,Ar-CH-Ar), 4.24 (1H, d, J=14.6ppm,Ar-CH-Ar),
4.7〜4.8 (1H,m,Ar-CH-N-Ar), 5.77 (1H, d, J=6.4pp
m, Ar-NH-C), 6.46〜6.49 (2H, m, Ar-H), 6.8〜7.3 (6
H, m,Ar-H) MASS m/z:306 (M+)
【0019】(3)6,11−ジヒドロ−6−(スクシ
ンイミドメチル)−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン
16.8g(0.0546mol)を2−メトキシエタ
ノール55mlに懸濁し、エチレンジアミン33g
(0.55mol)を加え、撹拌しながら16時間還流
した。水冷下に20%水酸化ナトリウム水溶液22ml
を加え、再度加熱し撹拌しながら2時間還流した。次
に、反応液を減圧濃縮し、冷却後、残留物に水110m
lと塩化メチレン120mlを加え、撹拌した後、濾過
した。濾液から有機層を分取して5%食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮
して6−(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H
−ジベンズ[b,e]アゼピンの暗赤褐色油状物12.
2g(HPLC純度95%、収率94.8%)を得た。
この油状物の化学構造を確認する目的でその0.5gと
フマル酸0.25g(0.0022mol)と共にメタノ
ール3mlに溶解し、撹拌下に結晶を析出させた。これ
を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥させて6−
(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ズ[b,e]アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色結晶0.
69g(HPLC純度:遊離塩基99%)を得た。 Mp 190〜192 ℃(分解) IR cm-1 (nujol,KBrセル):3390,1700,1600,1500,
1360,1310,1290,1250,1170,980,790,750,740,
640,460 NMR (DMSO-d6)δ(ppm):3.2〜3.4 (2H, m, N-CH2-C),
3.8 (1H,d,J=14.6ppm,Ar-CH-Ar), 4.30 (1H, d, J=1
4.6ppm,Ar-CH-Ar), 5.1(1H,m,Ar-CH-N), 6.1(1H, b
s, J=6.4ppm, Ar-NH-C), 6.47 (2H, s,-CH=CH-), 6.4
〜6.6 (2H, m, Ar-H), 6.8〜7.3 (6H, m,Ar-H) MASS m/z:224 [(M+)遊離塩基として]
【0020】(4)6−(アミノメチル)−6,11−
ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピンの油状物
11.6g(HPLC純度95%、0.049mol)
を塩化メチレン40mlに溶解し、冷却下(5〜15
℃)撹拌しながら、塩化メチレン30mlに臭化シアン
6.8g(0.064mol)を溶解した液を滴下し
た。滴下後、室温で8時間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン40mlを加えて冷却し、0〜5℃で2時間撹拌し
た。次いで析出した結晶を濾取し、少量のテトラヒドロ
フランで洗浄後、乾燥させて3−アミノ−9,13b−
ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5
−a]アゼピンの臭素酸塩の淡黄色結晶13.1g(H
PLC純度:遊離塩基99%、収率80%)を得た。 Mp 283〜286 ℃ IR cm-1 (nujol,KBrセル):3050〜3350,1660,1580,
1560,1500,1450,1320,1090,770,740,580 NMR (DMSO-d6)δ(ppm):3.52 (1H, m, N-CH-C), 3.70
(1H, d, Ar-CH-Ar), 4.30 (1H,m,N-CH-C), 4.49 (1H,
d, Ar-CH-Ar), 5.36 (1H,m,Ar-CH-N-Ar), 7.1〜7.55
(8H, m, Ar-H), 8.13 (2H, bs), 8.35 (1H, bs) MASS m/z:249[(M+)遊離塩基として]
【0021】実施例2 (1)6,11−ジヒドロ−6−(スクシンイミドメチ
ル)−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン26.1g
(0.085mol)に2−アミノエタノール104g
(1.7mol)を加え、120℃で2時間撹拌した
後、水冷下に20%水酸化ナトリウム水溶液17mlを
加え、再度120℃まで加熱し8時間撹拌した。次に、
2−エタノールアミンを減圧留去し、冷却後、残留物に
水250mlと塩化メチレン150mlを加え、撹拌し
た後、濾過した。濾液から有機層を分取して5%炭酸水
素ナトリウム水溶液と5%食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して6−
(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H−ジベン
ズ[b,e]アゼピンの暗赤褐色油状物20gを得た。 (2)この油状物の化学構造を確認する目的でその0.
5gとフマル酸0.25g(0.022mol)と共に
メタノール3mlに溶解し、撹拌下に結晶を析出させ
た。これを濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥さ
せて6−(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H
−ジベンズ[b,e]アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色
結晶0.588g(HPLC純度:遊離塩基に戻して9
9%、換算収率81%)を得た。 Mp 190〜192 ℃(分解) MASS m/z:224 [(M+)遊離塩基として]
【0022】実施例3 (1)6,11−ジヒドロ−6−(フタルイミドメチ
ル)−5H−ジベンツ[b,e]アゼピン3.54g
(0.01mol)を2−メトキシエタノール10ml
に懸濁し、エタノールアミン6.1g(0.1mol)
を加え、撹拌しながら10時間還流した。水冷下に20
%水酸化ナトリウム水溶液4mlを加え、再度加熱し撹
拌しながら2時間還流した。次に、エタノールアミンを
減圧留去し、冷却後、残留物に水30mlと塩化メチレ
ン30mlを加え、撹拌した後、濾過した。濾液から有
機層を分取して5%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して暗赤褐色の
油状物2.0gを得た。 (2)この油状物の化学構造を確認する目的でその0.
5gとフマル酸0.25g(0.0022mol)と共
にメタノール3mlに溶解し、撹拌下に結晶を析出させ
た。これを濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥さ
せて6−(アミノメチル)−6,11−ジヒドロ−5H
−ジベンツ[b,e]アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色
結晶0.66g(HPLC純度:遊離塩基に戻して99
%、換算収率79%)を得た。 Mp 190〜192 ℃(分解) MASS m/z:224 [(M+)遊離塩基として]
【0023】
【発明の効果】本発明によれば、安全且つ高収率でエピ
ナスチンのハロゲン化水素酸塩を製造する方法と、その
新規製造中間体を提供することができる。すなはち本発
明で、従来エピナスチン製造の中間工程で使用されてい
たヒドラジンの代わりにアミン類を使用することによっ
て、安全性が著しく向上し、しかも高収率で目的化合物
を得ることができる。
フロントページの続き Fターム(参考) 4C034 DS01 4C050 AA01 AA07 BB05 CC10 EE02 FF01 GG04 HH01 4C063 AA01 CC19 DD04 DD07 EE01 EE05 4C086 AA03 AA04 CB11 NA06 ZB13

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式I 【化1】 (式中、Yはイミド基を示す。)で表される化合物を水
    素化して式II 【化2】 (式中、Yはイミド基。)で表される化合物とし、これ
    に過剰のアミン類を反応させて6−(アミノメチル)−
    6,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピ
    ンを得、これとハロゲン化シアンとを反応させることを
    特徴とする3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−
    ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5a]アゼピンのハ
    ロゲン化水素酸塩の製造方法。
  2. 【請求項2】式I中のYがスクシンイミド基、マレイン
    イミド基又はフタルイミド基であり、アミン類がエチレ
    ンジアミン又はエタノールアミンであり、ハロゲン化シ
    アンが塩化シアン、臭化シアン又は沃化シアンである請
    求項1記載の製造方法。
  3. 【請求項3】式II 【化3】 (式中、Yはイミド基を示す。)で表される化合物と、
    過剰のエチレンジアミン又はエタノールアミンとを反応
    させることを特徴とする3−アミノ−9,13b−ジヒ
    ドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5a]
    アゼピンの製造方法。
  4. 【請求項4】次式Iaの化合物。 【化4】
  5. 【請求項5】次式IIaの化合物。 【化5】
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