JP2001131177A - ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの製造方法及びその製造中間体 - Google Patents
ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの製造方法及びその製造中間体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジ
ベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩を、より安全且つ高収率で製造する方
法と、その新規製造中間体を提供すること。 【解決手段】下記のとおり、式Ｉの化合物を水素化して
式IIの化合物とした後、過剰のアミンと反応させて６−
（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｅ］アゼピンを得、これをハロゲン化シアンと
反応させることにより、上記課題を解決した。 【化１】
ベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩を、より安全且つ高収率で製造する方
法と、その新規製造中間体を提供すること。 【解決手段】下記のとおり、式Ｉの化合物を水素化して
式IIの化合物とした後、過剰のアミンと反応させて６−
（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｅ］アゼピンを得、これをハロゲン化シアンと
反応させることにより、上記課題を解決した。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アレルギー性疾患
治療薬として有用なエピナスチン（医薬品一般的名
称）、すなわち３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１
Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピ
ンのハロゲン化水素酸塩(式III)の製造方法とその製造
中間体（式Ia及び式IIa）に関する。
治療薬として有用なエピナスチン（医薬品一般的名
称）、すなわち３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１
Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピ
ンのハロゲン化水素酸塩(式III)の製造方法とその製造
中間体（式Ia及び式IIa）に関する。
【化６】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【０００２】
【化７】
【０００３】
【従来の技術】特公平３−６６３１１号公報には、６−
クロロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを出発原
料として用い、下記反応経路により塩酸エピナスチンを
得る方法が開示されている。
クロロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを出発原
料として用い、下記反応経路により塩酸エピナスチンを
得る方法が開示されている。
【化８】
【０００４】特開平４−３４６９８８号公報には、前記
方法の問題点、すなはち揮発性の有毒物質である臭化シ
アンを用いること及び全工程を通した収率が４１．８％
と低いことを改良した下記方法が記載されている（全工
程収率６１．６％）。
方法の問題点、すなはち揮発性の有毒物質である臭化シ
アンを用いること及び全工程を通した収率が４１．８％
と低いことを改良した下記方法が記載されている（全工
程収率６１．６％）。
【化９】 しかし、この方法も、第２番目の工程で爆発の危険性や
発癌性があるヒドラジンが使用されており、工業生産上
の問題を有している。
発癌性があるヒドラジンが使用されており、工業生産上
の問題を有している。
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、前記
方法の問題点を解決し、安全且つ高収率でエピナスチン
のハロゲン化水素酸塩を製造する方法と、その新規製造
中間体を提供することにある。
方法の問題点を解決し、安全且つ高収率でエピナスチン
のハロゲン化水素酸塩を製造する方法と、その新規製造
中間体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、（１）
式Ｉ
式Ｉ
【化１０】 （式中、Ｙはイミド基を示す。）で表される化合物を水
素化して式II
素化して式II
【化１１】 （式中、Ｙはイミド基。）で表される化合物とし、これ
に過剰のアミン類を反応させて６−（アミノメチル）−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンを得、これとハロゲン化シアンとを反応させることを
特徴とする３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−
ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５ａ］アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩の製造方法、
に過剰のアミン類を反応させて６−（アミノメチル）−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンを得、これとハロゲン化シアンとを反応させることを
特徴とする３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−
ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５ａ］アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩の製造方法、
【０００６】（２）式Ｉ中のＹがスクシンイミド基、マ
レインイミド基又はフタルイミド基であり、アミン類が
エチレンジアミン又はエタノールアミンであり、ハロゲ
ン化シアンが塩化シアン、臭化シアン又は沃化シアンで
ある（１）に記載の製造方法、
レインイミド基又はフタルイミド基であり、アミン類が
エチレンジアミン又はエタノールアミンであり、ハロゲ
ン化シアンが塩化シアン、臭化シアン又は沃化シアンで
ある（１）に記載の製造方法、
【０００７】（３）式II
【化１２】 （式中、Ｙはイミド基を示す。）で表される化合物と、
過剰のエチレンジアミン又はエタノールアミンとを反応
させることを特徴とする３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５ａ］
アゼピンの製造方法、
過剰のエチレンジアミン又はエタノールアミンとを反応
させることを特徴とする３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５ａ］
アゼピンの製造方法、
【０００８】（４）次式Iaの化合物、
【化１３】
【０００９】（５）次式IIａの化合物
【化１４】 を提供することができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】前記（１）の発明を反応式で示せ
ば、次の通りである。
ば、次の通りである。
【化１５】 （式中、Ｙはイミド基、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００１１】式Ｉの化合物は、公知の方法［ジャーナル
メディシナル ケミストリー １３，３５−３９（１
９７０）］で製造した６−（クロロメチル）−５Ｈ−ジ
ベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンと、対応するイミド化合物と
を、公知の方法［ジャーナルヘテロサイクル ケミスト
リー １７，３４１−３５０（１９８０）］に準拠して
反応させ、得ることができる。
メディシナル ケミストリー １３，３５−３９（１
９７０）］で製造した６−（クロロメチル）−５Ｈ−ジ
ベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンと、対応するイミド化合物と
を、公知の方法［ジャーナルヘテロサイクル ケミスト
リー １７，３４１−３５０（１９８０）］に準拠して
反応させ、得ることができる。
【００１２】本発明に係る式Ｉの還元は、公知の還元方
法が適用できるが、溶媒中で触媒の存在下水素ガスによ
る還元が好ましい。反応溶媒としては、式Ｉの化合物を
溶解できる溶媒が好ましく、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの単独又は水溶性溶媒との混合溶媒が好まし
い。触媒としてはパラジウム炭素又はラネ−ニッケルが
好ましい。反応温度は室温から１００℃の間、中でも４
０から７０℃が好ましい。なお、前記特開平４−３４６
９８８号公報の還元工程では、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを使用する場合、ギ酸が添加されてい
るが、本発明ではギ酸等の酸を何ら添加することなく、
高収率で式IIの化合物が得られる。
法が適用できるが、溶媒中で触媒の存在下水素ガスによ
る還元が好ましい。反応溶媒としては、式Ｉの化合物を
溶解できる溶媒が好ましく、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの単独又は水溶性溶媒との混合溶媒が好まし
い。触媒としてはパラジウム炭素又はラネ−ニッケルが
好ましい。反応温度は室温から１００℃の間、中でも４
０から７０℃が好ましい。なお、前記特開平４−３４６
９８８号公報の還元工程では、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを使用する場合、ギ酸が添加されてい
るが、本発明ではギ酸等の酸を何ら添加することなく、
高収率で式IIの化合物が得られる。
【００１３】式IIの化合物とアミン類との反応は、溶媒
を用いるか溶媒を兼ねて過剰のアミン類を用いてもよ
い。アミン類としては、公知のアミン類が使用できる
が、反応を促進するために加熱下（５０から２００℃）
での反応が望ましく、沸点の高いエチレンジアミンやエ
タノールアミンが好適である。アミン類の使用量は、式
IIの化合物に対し、好ましくは２から３０倍モル、より
好ましくは５から１５倍モルである。
を用いるか溶媒を兼ねて過剰のアミン類を用いてもよ
い。アミン類としては、公知のアミン類が使用できる
が、反応を促進するために加熱下（５０から２００℃）
での反応が望ましく、沸点の高いエチレンジアミンやエ
タノールアミンが好適である。アミン類の使用量は、式
IIの化合物に対し、好ましくは２から３０倍モル、より
好ましくは５から１５倍モルである。
【００１４】前記の加アミン分解後の反応は、例えば前
記の特公平３−６６３１１号公報又は特開平４−３４６
９８８号公報に記載の実施例に準拠するか、又はそれら
の操作法に改良を加えて、エピナスチンのハロゲン化水
素酸塩（式III）を高収率で得ることができる。市販さ
れているエピナスチンのハロゲン化水素酸塩は塩酸塩で
ある。したがって、本発明の方法で製造したそのハロゲ
ン化水素酸塩が、例えば臭素酸塩又は沃素酸塩の場合
は、上記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法に
準拠して一旦エピナスチン（遊離塩基）とし、塩酸を加
えて容易に塩酸塩とすることができる。
記の特公平３−６６３１１号公報又は特開平４−３４６
９８８号公報に記載の実施例に準拠するか、又はそれら
の操作法に改良を加えて、エピナスチンのハロゲン化水
素酸塩（式III）を高収率で得ることができる。市販さ
れているエピナスチンのハロゲン化水素酸塩は塩酸塩で
ある。したがって、本発明の方法で製造したそのハロゲ
ン化水素酸塩が、例えば臭素酸塩又は沃素酸塩の場合
は、上記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法に
準拠して一旦エピナスチン（遊離塩基）とし、塩酸を加
えて容易に塩酸塩とすることができる。
【００１５】なお、本発明において式II、式IIa、６−
（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｅ］アゼピン及び式IIIの化合物は、それぞれ
１個の不斉炭素を有し、光学活性体及びラセミ体のいず
れも含む。
（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｅ］アゼピン及び式IIIの化合物は、それぞれ
１個の不斉炭素を有し、光学活性体及びラセミ体のいず
れも含む。
【００１６】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００１７】実施例１ （１）６−（クロロメチル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，
ｅ］アゼピン１４．５ｇ（０．０６ｍｏｌ）、スクシン
イミド７．１３ｇ（０．０７２ｍｏｌ）及びアセトニト
リル１７４ｍｌを混合し、炭酸カリウム８．３ｇ（０．
０６ｍｏｌ）を加えて加熱撹拌下に約５時間還流した。
放冷後、反応液を濾過し、濾液を約１００ｍｌまで減圧
濃縮すると結晶が析出した。これに水１００ｍｌを加え
て撹拌後、結晶を濾取し、水洗して乾燥させ、６−（ス
クシンイミドメチル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンの淡黄色針状結晶１７．５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９
％、収率９５．８％）を得た。 Mp 166〜168 ℃ IR cm-1 (nujol，KBrセル)：1780，1710，1620，1450，
1400，1170，770，760NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：2.72 (4
H, s, -CH2-CH2-), 3.5 (2H, bs, N‐CH2-),4.8 (2H，
bs，Ar-CH2-Ar), 7.0〜7.7 (8H，m，Ar-H) MASS m/z：304 (M+)
ｅ］アゼピン１４．５ｇ（０．０６ｍｏｌ）、スクシン
イミド７．１３ｇ（０．０７２ｍｏｌ）及びアセトニト
リル１７４ｍｌを混合し、炭酸カリウム８．３ｇ（０．
０６ｍｏｌ）を加えて加熱撹拌下に約５時間還流した。
放冷後、反応液を濾過し、濾液を約１００ｍｌまで減圧
濃縮すると結晶が析出した。これに水１００ｍｌを加え
て撹拌後、結晶を濾取し、水洗して乾燥させ、６−（ス
クシンイミドメチル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼ
ピンの淡黄色針状結晶１７．５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９
％、収率９５．８％）を得た。 Mp 166〜168 ℃ IR cm-1 (nujol，KBrセル)：1780，1710，1620，1450，
1400，1170，770，760NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：2.72 (4
H, s, -CH2-CH2-), 3.5 (2H, bs, N‐CH2-),4.8 (2H，
bs，Ar-CH2-Ar), 7.0〜7.7 (8H，m，Ar-H) MASS m/z：304 (M+)
【００１８】（２）６−（スクシンイミドメチル）−５
Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン１７．４ｇ（０．０５
６７ｍｏｌ）、５％Pd−Ｃ２．３ｇ（含水品；乾燥換算
０．８７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）９０ｍｌを混合し、約５０℃に保って水素圧２〜５
ｋｇ／cm２で水素添加した。反応終了後、反応液を室温
まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にメタ
ノール８７ｍｌを加え、さらに水８７ｍｌを加えた。析
出した結晶を濾取し、少量の含水メタノールで洗浄後、
乾燥させ、６，１１−ジヒドロ−６−（スクシンイミド
メチル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの白色針
状結晶１６．９ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．４％、収率９
７．１％）を得た。 Mp 154〜156 ℃ IR cm-1 (nujol，KBrセル)：3400，1780，1710，1490，
1450，1430，1400，1320，1160，1150，1140，760 NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：2.5〜2.7 (4H, m, -CH2-CH2-),
3.7〜3.9 (2H, m, N‐CH2-), 3.8 (1H，d，J=14.6pp
m，Ar-CH-Ar), 4.24 (1H, d, J=14.6ppm，Ar-CH-Ar),
4.7〜4.8 (1H，m，Ar-CH-N-Ar), 5.77 (1H, d, J=6.4pp
m, Ar-NH-C), 6.46〜6.49 (2H, m, Ar-H), 6.8〜7.3 (6
H, m，Ar-H) MASS m/z：306 (M+)
Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン１７．４ｇ（０．０５
６７ｍｏｌ）、５％Pd−Ｃ２．３ｇ（含水品；乾燥換算
０．８７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）９０ｍｌを混合し、約５０℃に保って水素圧２〜５
ｋｇ／cm２で水素添加した。反応終了後、反応液を室温
まで冷却して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にメタ
ノール８７ｍｌを加え、さらに水８７ｍｌを加えた。析
出した結晶を濾取し、少量の含水メタノールで洗浄後、
乾燥させ、６，１１−ジヒドロ−６−（スクシンイミド
メチル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの白色針
状結晶１６．９ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．４％、収率９
７．１％）を得た。 Mp 154〜156 ℃ IR cm-1 (nujol，KBrセル)：3400，1780，1710，1490，
1450，1430，1400，1320，1160，1150，1140，760 NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：2.5〜2.7 (4H, m, -CH2-CH2-),
3.7〜3.9 (2H, m, N‐CH2-), 3.8 (1H，d，J=14.6pp
m，Ar-CH-Ar), 4.24 (1H, d, J=14.6ppm，Ar-CH-Ar),
4.7〜4.8 (1H，m，Ar-CH-N-Ar), 5.77 (1H, d, J=6.4pp
m, Ar-NH-C), 6.46〜6.49 (2H, m, Ar-H), 6.8〜7.3 (6
H, m，Ar-H) MASS m/z：306 (M+)
【００１９】（３）６，１１−ジヒドロ−６−（スクシ
ンイミドメチル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン
１６．８ｇ（０．０５４６ｍｏｌ）を２−メトキシエタ
ノール５５ｍｌに懸濁し、エチレンジアミン３３ｇ
（０．５５ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１６時間還流
した。水冷下に２０％水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌ
を加え、再度加熱し撹拌しながら２時間還流した。次
に、反応液を減圧濃縮し、冷却後、残留物に水１１０ｍ
ｌと塩化メチレン１２０ｍｌを加え、撹拌した後、濾過
した。濾液から有機層を分取して５％食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮
して６−（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの暗赤褐色油状物１２．
２ｇ（ＨＰＬＣ純度９５％、収率９４．８％）を得た。
この油状物の化学構造を確認する目的でその０．５ｇと
フマル酸０．２５ｇ(０．００２２ｍｏｌ)と共にメタノ
ール３ｍｌに溶解し、撹拌下に結晶を析出させた。これ
を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥させて６−
（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｅ］アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色結晶０．
６９ｇ（ＨＰＬＣ純度：遊離塩基９９％）を得た。 Mp 190〜192 ℃（分解） IR cm-1 (nujol，KBrセル)：3390，1700，1600，1500，
1360，1310，1290，1250，1170，980，790，750，740，
640，460 NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：3.2〜3.4 (2H, m, N-CH2-C),
3.8 (1H，d，J=14.6ppm，Ar-CH-Ar), 4.30 (1H, d, J=1
4.6ppm，Ar-CH-Ar), 5.1(1H，m，Ar-CH-N), 6.1(1H, b
s, J=6.4ppm, Ar-NH-C), 6.47 (2H, s，-CH=CH-), 6.4
〜6.6 (2H, m, Ar-H), 6.8〜7.3 (6H, m，Ar-H) MASS m/z：224 ［(M+)遊離塩基として］
ンイミドメチル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン
１６．８ｇ（０．０５４６ｍｏｌ）を２−メトキシエタ
ノール５５ｍｌに懸濁し、エチレンジアミン３３ｇ
（０．５５ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１６時間還流
した。水冷下に２０％水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌ
を加え、再度加熱し撹拌しながら２時間還流した。次
に、反応液を減圧濃縮し、冷却後、残留物に水１１０ｍ
ｌと塩化メチレン１２０ｍｌを加え、撹拌した後、濾過
した。濾液から有機層を分取して５％食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮
して６−（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの暗赤褐色油状物１２．
２ｇ（ＨＰＬＣ純度９５％、収率９４．８％）を得た。
この油状物の化学構造を確認する目的でその０．５ｇと
フマル酸０．２５ｇ(０．００２２ｍｏｌ)と共にメタノ
ール３ｍｌに溶解し、撹拌下に結晶を析出させた。これ
を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥させて６−
（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｅ］アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色結晶０．
６９ｇ（ＨＰＬＣ純度：遊離塩基９９％）を得た。 Mp 190〜192 ℃（分解） IR cm-1 (nujol，KBrセル)：3390，1700，1600，1500，
1360，1310，1290，1250，1170，980，790，750，740，
640，460 NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：3.2〜3.4 (2H, m, N-CH2-C),
3.8 (1H，d，J=14.6ppm，Ar-CH-Ar), 4.30 (1H, d, J=1
4.6ppm，Ar-CH-Ar), 5.1(1H，m，Ar-CH-N), 6.1(1H, b
s, J=6.4ppm, Ar-NH-C), 6.47 (2H, s，-CH=CH-), 6.4
〜6.6 (2H, m, Ar-H), 6.8〜7.3 (6H, m，Ar-H) MASS m/z：224 ［(M+)遊離塩基として］
【００２０】（４）６−（アミノメチル）−６，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの油状物
１１．６ｇ（ＨＰＬＣ純度９５％、０．０４９ｍｏｌ）
を塩化メチレン４０ｍｌに溶解し、冷却下（５〜１５
℃）撹拌しながら、塩化メチレン３０ｍｌに臭化シアン
６．８ｇ（０．０６４ｍｏｌ）を溶解した液を滴下し
た。滴下後、室温で８時間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン４０ｍｌを加えて冷却し、０〜５℃で２時間撹拌し
た。次いで析出した結晶を濾取し、少量のテトラヒドロ
フランで洗浄後、乾燥させて３−アミノ−９，１３ｂ−
ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５
−ａ］アゼピンの臭素酸塩の淡黄色結晶１３．１ｇ（Ｈ
ＰＬＣ純度：遊離塩基９９％、収率８０％）を得た。 Mp 283〜286 ℃ IR cm-1 (nujol，KBrセル)：3050〜3350，1660，1580，
1560，1500，1450，1320，1090，770，740，580 NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：3.52 (1H, m, N-CH-C), 3.70
(1H, d, Ar-CH-Ar), 4.30 (1H，m，N-CH-C), 4.49 (1H,
d, Ar-CH-Ar), 5.36 (1H，m，Ar-CH-N-Ar), 7.1〜7.55
(8H, m, Ar-H), 8.13 (2H, bs), 8.35 (1H, bs) MASS m/z：249［(M+)遊離塩基として］
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの油状物
１１．６ｇ（ＨＰＬＣ純度９５％、０．０４９ｍｏｌ）
を塩化メチレン４０ｍｌに溶解し、冷却下（５〜１５
℃）撹拌しながら、塩化メチレン３０ｍｌに臭化シアン
６．８ｇ（０．０６４ｍｏｌ）を溶解した液を滴下し
た。滴下後、室温で８時間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン４０ｍｌを加えて冷却し、０〜５℃で２時間撹拌し
た。次いで析出した結晶を濾取し、少量のテトラヒドロ
フランで洗浄後、乾燥させて３−アミノ−９，１３ｂ−
ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５
−ａ］アゼピンの臭素酸塩の淡黄色結晶１３．１ｇ（Ｈ
ＰＬＣ純度：遊離塩基９９％、収率８０％）を得た。 Mp 283〜286 ℃ IR cm-1 (nujol，KBrセル)：3050〜3350，1660，1580，
1560，1500，1450，1320，1090，770，740，580 NMR (DMSO-d6)δ(ppm)：3.52 (1H, m, N-CH-C), 3.70
(1H, d, Ar-CH-Ar), 4.30 (1H，m，N-CH-C), 4.49 (1H,
d, Ar-CH-Ar), 5.36 (1H，m，Ar-CH-N-Ar), 7.1〜7.55
(8H, m, Ar-H), 8.13 (2H, bs), 8.35 (1H, bs) MASS m/z：249［(M+)遊離塩基として］
【００２１】実施例２ （１）６，１１−ジヒドロ−６−（スクシンイミドメチ
ル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン２６．１ｇ
（０．０８５ｍｏｌ）に２−アミノエタノール１０４ｇ
（１．７ｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した
後、水冷下に２０％水酸化ナトリウム水溶液１７ｍｌを
加え、再度１２０℃まで加熱し8時間撹拌した。次に、
２−エタノールアミンを減圧留去し、冷却後、残留物に
水２５０ｍｌと塩化メチレン１５０ｍｌを加え、撹拌し
た後、濾過した。濾液から有機層を分取して５％炭酸水
素ナトリウム水溶液と５％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して６−
（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｅ］アゼピンの暗赤褐色油状物２０ｇを得た。 （２）この油状物の化学構造を確認する目的でその０．
５ｇとフマル酸０．２５ｇ（０．０２２ｍｏｌ）と共に
メタノール３ｍｌに溶解し、撹拌下に結晶を析出させ
た。これを濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥さ
せて６−（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色
結晶０．５８８ｇ（ＨＰＬＣ純度：遊離塩基に戻して９
９％、換算収率８１％）を得た。 Mp 190〜192 ℃（分解） MASS m/z：224 ［(M+)遊離塩基として］
ル）−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン２６．１ｇ
（０．０８５ｍｏｌ）に２−アミノエタノール１０４ｇ
（１．７ｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した
後、水冷下に２０％水酸化ナトリウム水溶液１７ｍｌを
加え、再度１２０℃まで加熱し8時間撹拌した。次に、
２−エタノールアミンを減圧留去し、冷却後、残留物に
水２５０ｍｌと塩化メチレン１５０ｍｌを加え、撹拌し
た後、濾過した。濾液から有機層を分取して５％炭酸水
素ナトリウム水溶液と５％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して６−
（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ［ｂ，ｅ］アゼピンの暗赤褐色油状物２０ｇを得た。 （２）この油状物の化学構造を確認する目的でその０．
５ｇとフマル酸０．２５ｇ（０．０２２ｍｏｌ）と共に
メタノール３ｍｌに溶解し、撹拌下に結晶を析出させ
た。これを濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥さ
せて６−（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色
結晶０．５８８ｇ（ＨＰＬＣ純度：遊離塩基に戻して９
９％、換算収率８１％）を得た。 Mp 190〜192 ℃（分解） MASS m/z：224 ［(M+)遊離塩基として］
【００２２】実施例３ （１）６，１１−ジヒドロ−６−（フタルイミドメチ
ル）−５Ｈ−ジベンツ［ｂ，ｅ］アゼピン３．５４ｇ
（０．０１ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール１０ｍｌ
に懸濁し、エタノールアミン６．１ｇ（０．１ｍｏｌ）
を加え、撹拌しながら１０時間還流した。水冷下に２０
％水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加え、再度加熱し撹
拌しながら２時間還流した。次に、エタノールアミンを
減圧留去し、冷却後、残留物に水３０ｍｌと塩化メチレ
ン３０ｍｌを加え、撹拌した後、濾過した。濾液から有
機層を分取して５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して暗赤褐色の
油状物２．０ｇを得た。 （２）この油状物の化学構造を確認する目的でその０．
５ｇとフマル酸０．２５ｇ（０．００２２ｍｏｌ）と共
にメタノール３ｍｌに溶解し、撹拌下に結晶を析出させ
た。これを濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥さ
せて６−（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンツ［ｂ，ｅ］アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色
結晶０．６６ｇ（ＨＰＬＣ純度：遊離塩基に戻して９９
％、換算収率７９％）を得た。 Mp 190〜192 ℃（分解） MASS m/z：224 ［(M+)遊離塩基として］
ル）−５Ｈ−ジベンツ［ｂ，ｅ］アゼピン３．５４ｇ
（０．０１ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール１０ｍｌ
に懸濁し、エタノールアミン６．１ｇ（０．１ｍｏｌ）
を加え、撹拌しながら１０時間還流した。水冷下に２０
％水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加え、再度加熱し撹
拌しながら２時間還流した。次に、エタノールアミンを
減圧留去し、冷却後、残留物に水３０ｍｌと塩化メチレ
ン３０ｍｌを加え、撹拌した後、濾過した。濾液から有
機層を分取して５％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して暗赤褐色の
油状物２．０ｇを得た。 （２）この油状物の化学構造を確認する目的でその０．
５ｇとフマル酸０．２５ｇ（０．００２２ｍｏｌ）と共
にメタノール３ｍｌに溶解し、撹拌下に結晶を析出させ
た。これを濾取し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥さ
せて６−（アミノメチル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンツ［ｂ，ｅ］アゼピンのフマル酸塩の淡黄緑色
結晶０．６６ｇ（ＨＰＬＣ純度：遊離塩基に戻して９９
％、換算収率７９％）を得た。 Mp 190〜192 ℃（分解） MASS m/z：224 ［(M+)遊離塩基として］
【００２３】
【発明の効果】本発明によれば、安全且つ高収率でエピ
ナスチンのハロゲン化水素酸塩を製造する方法と、その
新規製造中間体を提供することができる。すなはち本発
明で、従来エピナスチン製造の中間工程で使用されてい
たヒドラジンの代わりにアミン類を使用することによっ
て、安全性が著しく向上し、しかも高収率で目的化合物
を得ることができる。
ナスチンのハロゲン化水素酸塩を製造する方法と、その
新規製造中間体を提供することができる。すなはち本発
明で、従来エピナスチン製造の中間工程で使用されてい
たヒドラジンの代わりにアミン類を使用することによっ
て、安全性が著しく向上し、しかも高収率で目的化合物
を得ることができる。
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C034 DS01 4C050 AA01 AA07 BB05 CC10 EE02 FF01 GG04 HH01 4C063 AA01 CC19 DD04 DD07 EE01 EE05 4C086 AA03 AA04 CB11 NA06 ZB13
Claims (5)
- 【請求項１】式Ｉ 【化１】 （式中、Ｙはイミド基を示す。）で表される化合物を水
素化して式II 【化２】 （式中、Ｙはイミド基。）で表される化合物とし、これ
に過剰のアミン類を反応させて６−（アミノメチル）−
６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピ
ンを得、これとハロゲン化シアンとを反応させることを
特徴とする３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−
ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５ａ］アゼピンのハ
ロゲン化水素酸塩の製造方法。 - 【請求項２】式Ｉ中のＹがスクシンイミド基、マレイン
イミド基又はフタルイミド基であり、アミン類がエチレ
ンジアミン又はエタノールアミンであり、ハロゲン化シ
アンが塩化シアン、臭化シアン又は沃化シアンである請
求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】式II 【化３】 （式中、Ｙはイミド基を示す。）で表される化合物と、
過剰のエチレンジアミン又はエタノールアミンとを反応
させることを特徴とする３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５ａ］
アゼピンの製造方法。 - 【請求項４】次式Iaの化合物。 【化４】
- 【請求項５】次式IIａの化合物。 【化５】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31707099A JP2001131177A (ja) | 1999-11-08 | 1999-11-08 | ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの製造方法及びその製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31707099A JP2001131177A (ja) | 1999-11-08 | 1999-11-08 | ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの製造方法及びその製造中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001131177A true JP2001131177A (ja) | 2001-05-15 |
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ID=18084097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31707099A Pending JP2001131177A (ja) | 1999-11-08 | 1999-11-08 | ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの製造方法及びその製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001131177A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100368896B1 (ko) * | 2000-10-02 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 |
| KR100392692B1 (ko) * | 2001-05-31 | 2003-07-28 | 바이오네스트 주식회사 | 에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염의 새로운제조방법 |
| WO2003084932A1 (fr) * | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Konica Minolta Chemical Co., Ltd. | Procede de preparation de 6-aminomethyl-6,11-dihydro-5h-dibenz[b,e]azepine |
| JP2014511347A (ja) * | 2011-01-24 | 2014-05-15 | バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー | ２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンから出発して２，２−ジフルオロエチルアミンを製造する方法 |
Citations (6)
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-
1999
- 1999-11-08 JP JP31707099A patent/JP2001131177A/ja active Pending
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