MX2007008348A

MX2007008348A - Procesos nuevos para la preparacion de indoles substituidos.

Info

Publication number: MX2007008348A
Application number: MX2007008348A
Authority: MX
Inventors: Philip Keegan; Eric Merifield; Duncan Gill
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-01-13
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2007-08-03
Also published as: NZ556147A; WO2006075139A2; WO2006075139A3; ZA200705216B; AU2006205697A1; US20080051586A1; EP1844012A2; CA2594391A1; NO20074047L; IL183965A0; BRPI0606639A2; JP2008526936A; US7781598B2; KR20070104350A; GB0500604D0; AU2006205697B2; CN101102999B; CN101102999A

Abstract

La invencion se relaciona con un proceso nuevo para la preparacion de indoles substituidos que son utiles como agentes terapeuticos.

Description

PROCESOS NUEVOS PARA LA PREPARACIÓN DE ÍNDOLES SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso nuevo para la preparación de Índoles substituidos que son útiles como agentes terapéuticos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Patente Mundial WO 04/106302 describe una serie de Índoles substituidos útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias . Los procesos nuevos ahora se han desarrollado para ciertos compuestos que son más eficientes que aquellos descritos en el estado previo de la técnica. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto la invención por lo tanto proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: (I) que comprende la desesterificación de un compuesto de la No. Ref. : 183235 fórmula (II) (ID en la cual R es un grupo que forma un éster, y opcionalmente después forma una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base seguida por el tratamiento con ácido y una cetona o un éster que contiene solvente o mezclas de solventes o mezclas que comprenden los solventes. Los compuestos de la fórmula (II) se tratan con una base tal como un hidróxido de metal alcalino en un solvente apropiado tal como un alcohol orgánico, preferiblemente a temperatura elevada. La mezcla de reacción entonces es tratada con ácido a temperatura elevada en presencia de solventes que contienen-éster ó cetona para dar el compuesto de la fórmula (I) . El uso solventes que contienen-éster o cetona se ha encontrado asombrosamente que promueven el crecimiento de cristales. Los solventes apropiados incluyen acetato de etilo, n-propilacetato y MIBK y mezclas de los mismos. Preferiblemente se utiliza MIBK. Preferiblemente el compuesto de la fórmula (II) es tratado con hidróxido de sodio acuoso en n-propanol a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 68°C. Preferiblemente el grupo R es fenilo, bencilo o un grupo alquilC?-6 tal como metilo o etilo, preferiblemente R es alquilC?-6, más preferiblemente etilo. Los compuestos de la Fórmula (II) son preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (III) : (m) en la cual R es hidrógeno o es de acuerdo a lo definido en la fórmula (II) por hidrogenación seguida por el tratamiento de la amina que resulta con un agente de acetilación tal como cloruro de acetilo. Preferiblemente R es un éster que forma un grupo de acuerdo a lo definido en la fórmula (II) . La hidrogenación se puede llevar a cabo usando condiciones estándares tales coo al utilizar un catalizador de platino bajo atmósfera de hidrógeno a presión elevada, por ejemplo una presión de aproximadamente 4 bar. Esta reducción también puede ser lograda con ditionita de sodio. La amina que resulta, que es opcionalmente aislada, por ejo?plo por cristalización de acetato de etilo/iso-hexano, se trata con cloruro de acetilo en un solvente tal como acetato de etilo a temperatura ambiente o elevada, preferiblemente a aproximadamente 40°C.

Los compuestos de la fórmula (III) pueden ser preparados al reaccionar los compuestos de la fórmula (IV): (IV) con los compuestos de la fórmula (V) : XCH2C02R (V) en la cual R es de acuerdo lo definido en la fórmula (II) y X es halógeno. Preferiblemente R es etilo y X es bromo de forma que el compuesto (V) es etilbromoacetato . La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en agua/acetonitrilo. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser preparados al reaccionar los compuestos de la fórmula (VI) : (VI) con los compuestos de la fórmula (VII) : (VH) . en la cual R1 es cloro o un grupo que se convierte a cloro tal como amino o hidrógeno. Preferiblemente R1 es cloro. La reacción de los compuestos (VI) y (VII) se puede llevar a cabo usando una base apropiada tal como metóxido de sodio en metanol a temperatura elevada, o un reactivo tal como ácido tricloroisocianúrico en un solvente tal como acetato etilo o diclorometano . En una modalidad alternativa de la invención los compuestos de la fórmula (II) pueden ser preparados de los compuestos de la fórmula (VIII) : (VIII) en la cual R es hidrógeno o es de acuerdo a lo definido en la fórmula (II) al reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII) . La reacción se puede llevar a cabo usando ácido tricloroisocianúrico de acuerdo a lo descrito anteriormente. Esta reacción es ventajosa en donde R es hidrógeno puesto que este puede ser utilizado para la preparación directa de los compuestos de la fórmula (I) • Los compuestos de la fórmula (VIII) pueden ser preparados a partir de compuestos de la fórmula (IX) : (IX) en la cual R es hidrógeno o es de acuerdo a lo definido en la fórmula (II) por hidrogenación y la reacción subsecuente de la amina que resulta usando condiciones análogas a las descritas anteriormente para la hidrogenación del compuesto (V) . Preferiblemente R es de acuerdo a lo definido en la fórmula (II), más preferiblemente R es etilo. El compuesto (IX) puede ser preparado de un compuesto de la fórmula (VI) por la reacción con un compuesto tal como etilbro oacetato usando condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción del compuesto (IV) . En aún una modalidad adicional de la invención los compuestos de la fórmula (III) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (IX) de acuerdo a lo definido anteriormente al reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII) de acuerdo a lo definido anteriormente usando condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción de los compuestos (VI) y (VII) usando TCCA. Todos los intermediarios nuevos descritos aquí forman un aspecto adicional de la invención. En un aspecto adicional la invención por lo tanto proporciona un compuesto de las fórmulas (VIII) y (IX) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los ejemplos siguientes ilustran la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 3- (4-Clorofßnilsulfanil) -2-metil-4-nitro-lH-indol Método A Se agregó metóxido de sodio en metanol (4.1 kg, 25% w/w, 19 mol) a una suspensión agitada de 2 metil-4-nitro-lH-indol (1.52 kg, 8.6 mol) y bis (clorofenil) disulfuro (2.48 kg, 8.6 mol) en metanol (6.47 kg) seguido por un enjuague con metanol en línea (0.67 kg) . La mezcla entonces fue calentada a 60-65 °C por 3.5 horas. Se agregó agua (6.1 kilogramos) a la mezcla de reacción, que después fue enfriada a 20°C y agitada a esta temperatura por 7 minutos. El sólido fue recolectado por filtración, lavado con agua (2 x 4 kg) seguido por acetato de etilo (2 x 4 kg) después secado en un horno de vacío a 40°C. Se obtuvo 3 -( 4-Clorofenilsulfanil ) -2 -metil-4 -ni tro-lH-indol como un sólido amarillo brillante, 2.57 kg (rendimiento 93%) . XH NMR (400 MHz, D6-DMSO) d 7.77 (d, J= 7.9 Hz, ÍH) , 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.27 (m, 3H) , 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H) .

LC-MS ( ES+ ) : 319 ( 100% , MH+ ) . Método B Se agregó ácido tricloroisocianúrico ( 450 mg, 1 . 9 mmol ) a una solución de bis (p-clorodi fenil) disulfuro (1.63 g, 5.7 mmol) en acetato de etilo (10 ml) a tarperatura ambiente, dando por resultado la formación de una suspensión anaranjada. Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó una suspensión de 2-metil-4-nitro-1H- indol (2 .0 g, 11.3 mmol) en acetato de etilo (10 ml) seguido por un enjuague de acetato de etilo (4 ml) , usando un baño de agua de enfriamiento para controlar la emisión de calor moderada. La agitación se continuó a terrperatura ambiente por 40 minutos . Se agregaron bicarbonato de sodio acuoso (5%, 20 ml) y agua (20 ml) y la suspensión que resultó fue agitada a terrperatura ambiente por 45 minutos. El sólido fue recolectado por filtración, lavado con agua (2 x 10 ml) , seguido por acetato de etilo (2 x 10 ml) después secado en un homo de vacío a 45°C para proporcionar 3- (4-clorof enilsulf anil) -2-metil-4-ni tro- ÍH- indol, 2 .9 g (81%) como un sólido amar i lio /marrón. Éster etílico del Ácido [3- (4 -Clorof enilsulf anil) -2-metil-4-nitro-lH-indol-1-il] acético; Método A Se suspendieron 3- (4-Clorofenilsulfanil) -2-metil-4- nitro-lH-indol (3.76 kg, 11.8 mol) y carbonato de potasio (1.80 kilogramos, 13.0 mol) en acetonitrilo (32.7 kg) . Se agregaron agua (0.53 kg) y una solución de bromoacetato de etilo (2.17 kilogramos, 13.0 mol) en acetonitrilo (5.75 kg) seguido por un enjuague de acetonitrilo en línea (2.97 kg) . La mezcla fue calentada a 50°C por 6 horas después se permitió enfriarse a 20°C y se mantuvo a esta temperatura toda la noche. Se agregó agua (35.4 kg) a la mezcla de reacción y la agitación continuó por 30 minutos a 15°C. El producto sólido fue recolectado por filtración, lavado con acetonitrilo (2.95 kg) después secado en un horno de vacío a 40°C para producir éster etílico del ácido [3- (4-clorofenilsulfanil) -2-meti1-4-nitro-lH-indol-1-il] acético, como un sólido amarillo brillante, 4.33 kg (91%). XH NMR (300 MHz, D6-DMSO) d 1 . 91 (dd, J=8.3, 0.8 Hz , ÍH) , 7.65 (dd, J=7.9, 0.8 Hz , ÍH) , 7.34 (t, J=8.1 Hz , ÍH) , 7.26 (m, 2H) , 6.92 (m, 2H) , 5.40 (s, 2H) , 4.19 (q, J= 7.0 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.22 (t, J=7.1 Hz , 3H) . LC-MS (ES+) : 405 (100%, MH+) , 407 (MH+) . Éster etílico del Ácido [4-ace ilamino-3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-l-il] acético, : método A Una solución de éster etílico del ácido [3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-4-nitro-lH-indol-l-il] acético, (1.99 kg, 4.92 mol) en acetato de etilo (24.2 kg) fue hidrogenada en presencia de una pasta de catalizador al 1% Pt/C (1.39 kilogramos, 44% w/w) bajo una presión de hidrógeno de 4 bar. Después de 2 horas la captación de hidrógeno había cesado de forma que la mezcla de reacción se volvió inerte después de ser filtrada a través de Celita (2.60 kg) . Los sólidos fueron lavados con acetato de etilo (3 x 8 kg) y los filtrados combinados fueron destilados hasta que permaneció un volumen de 26 L para dejar una solución de éster etílico del ácido [4-amino-3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metilindol-l-il] acético, en acetato de etilo. Esta solución fue enfriada a 4°C, después se agregó trietilamina (0.50 kg, 4.94 mol), seguido por un lavado de acetato de etilo en línea (0.82 kg) . Se agregó una solución de cloruro de acetilo (0.39 kg, 4.97 mol) en acetato de etilo (3 kg) seguido por un lavado de acetato de etilo en línea (0.76 kg) . La mezcla de reacción fue calentada a 40°C por 17 horas después se agregó agua (16.9 kg) . La mezcla de reacción fue destilada hasta que 24.6 kg de destilado habían sido removidos después enfriada a 20°C. El producto sólido fue recolectado por filtración, lavado con agua (1.9 kg) seguido por acetonitrilo (1.6 kg) después secado en un horno de vacío a 40°C para producir éster etílico del ácido [4-acetilamino-3- (4- clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-l-il] acético, 1.69 kg (82%) como un sólido color hueso. XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.51 (s, ÍH) , 7.46 (d, J= 7.5 Hz, ÍH) , 7.36 - 7.25 (m, 3H) , 7.11 (t, J= 8.0 Hz , ÍH) , 6.97 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 4.18 (q, J= 7.1 Hz , 2H) , 2.39 (s, 3H) 1.86 (s, 3H) , 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) : 417 (100%, MH+) , 419 (MH+) . Ácido [4-Acetilamino-3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-1-il] acético Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M, 11.7 kg) a una solución de éster etílico del ácido [4-acetilamino-3- (4-clorofenilsul anil) -2-metil-lH-indol-l-il] acético, (2.20 kg, .28 mol) en 1-propanol (8.2 kg) y la mezcla se calentó a 68°C. Después de enfriar a 40°C, la solución fue filtrada, el filtro enjuagado con agua (1 kg) después se agregó metil isobutil cetona (17.8 kg) al filtrado, el cual fue recalentado a 80°C. Se agregó ácido hidroclórico acuoso (1 M, 12.2 kg) durante un período de 90 minutos después se enfrió la mezcla a 19°C. El sólido cristalino fue recolectado por filtración, lavado con agua (2 x 4 kg) , acetato de etilo (6 kg) después secado en un horno de vacío a 40°C para proporcionar ácido [4-acetilamino-3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-1-il] acético como cristales blancos, 1.87 kg (91%) . XH NMR (400 MHz, D6-DMSO) d 9.51 (s, ÍH) , 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.38 - 7.24 (m, 3H) , 7.11 (t, J= 8.1 Hz, ÍH) , 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.86 (s, 3H) .

LC-MS (ES+) : 389 (100%, MH+) , 391 (MH+) . Éster etílico del ácido (4-Nitro-2-metil-lH-indol-l-il) -acético Se agregaron secuencialmente agua (4.5 ml) , carbonato de potasio (25.9 g, 187 mmol) y bromoacetato de etilo (20.8 ml , 188 mmol) a una suspensión de 2-metil-4-nitro-lH-indol (30 g, 170 mmol) en acetonitrilo (225 ml) y la mezcla fue calentada a 60°C por 16 horas. Después de permitir enfriarse a temperatura ambiente, se agregó el agua (225 ml) y la mezcla que resultó fue fraccionada y después filtrada. El sólido fue lavado con agua (2 x 75 ml) , seguido por IMS (2 x 75 ml) después secado en un horno de vacío para dar éster etílico del ácido (4-nitro-2-metil-lH-indol-l-il) -acético, 32.15 g (72%) . XH-NMR (300 MHz, D6-DMS0) d 8.04 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.93 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.27 (t, J= 8.1 Hz , ÍH) , 6.93 (s, ÍH) , 5.25 (s, 2H) , 4.17 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) : 263 (100%, MH+) Éster etílico del ácido [3- (4-Clorofenilsulfanil) -2-metil-4-nitro-lH-indol-1-il] acético; método B Se agregó ácido tricloroisocianúrico (0.30 g, 1.3 mmol) a una solución de bis (p-clorofenil) disulfuro (1.08 g, 3.8 mmol) en acetato de etilo (10 ml) a temperatura ambiente que resulta en la formación de una suspensión amarilla. Después de agitar por 30 minutos a esta temperatura, se agregó un lodo de éster etílico del ácido (4-nitro-2-metil-lH-indol-l-il) -acético (2.0 g, 7.6 mmol) en acetato de etilo (10 ml) seguido por un enjuague de acetato de etilo (4 ml) , usando un baño de agua de enfriamiento para controlar la emisión de calor moderada. La agitación continuó por 35 minutos a temperatura ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso (5%, 20 ml) seguido por agua (20 ml) . Después de agitar por 45 minutos, el acetato de etilo fue eliminado por evaporación, el producto sólido fue recolectado por filtración, lavado con agua (2 x 10 ml) , seguido por acetonitrilo acuoso al 50% v/v (2 x 10 ml) después secado durante la noche en un horno de vacío a 45°C para proporcionar éster etílico del ácido [3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-4-nitro-lH-indol-l-il] acético, como un sólido amarillo brillante, 2.95 g (96%). Éster etílico del ácido (4-Amino-2-metil-lH-indol-l-il) -acético Una solución de éster etílico del ácido (4-nitro-2-metil-lH-indol-1-il) -acético, (5.0 g, 19 mmol) en acetato de etilo (75 ml) fue hidrogenada bajo presión de hidrógeno de 3 bar en presencia de una pasta de catalizador mojada al 1% Pt/C (38 w/w, 0.7 g) hasta que la absorción de hidrógeno terminó (3 horas) . La mezcla de reacción fue filtrada a través de kieselgur y los sólidos fueron lavados con acetato de etilo (75 ml) . El filtrado y el lavado fueron combinados con soluciones obtenidas a partir de 2 experimentos anteriores que habían sido llevados a cabo en una manera similar, cada uno en una escala de 2 g, y evaporados hasta sequedad para proporcionar éster etílico del ácido (4-amino-2-metil-lH-indol-l-il) -acético, 8.59 g, > 100% como un aceite marrón que se solidificó en reposo.

XH NMR (300 MHz, D6-DMSO) d 6.73 (t, J= 7.9 Hz , ÍH) , 6.49 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 6.28 (s, ÍH) , 6.15 (d, J= 7.5 Hz, ÍH) , 5.05 (br s, 2H) , 4.89 (s, 2H) , 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) : 233 (100%, MH+) . Éster etílico del ácido (4-Acetilamino-2-metil-lH-indol-l-il) -acético El éster etílico del ácido (4-amino-2-metil-lH-indol-l-il) -acético, preparado anteriormente (8.59 g) fue disuelto en acetato de etilo (175 ml) después se agregó trietilamina (5.2 ml , 37 mmol) seguido por cloruro de acetilo (2.6 ml , 37 mmol) . Se observo una emisión de calor a 35°C y resultó una suspensión espesa. Después de agitar por 4 horas durante las cuales se permitió enfriar la mezcla nuevamente a temperatura ambiente, se agregó agua (85 ml) y el acetato de etilo fue eliminado por evaporación bajo vacío. El sólido fue recolectado por filtración, lavado con agua (25 ml) seguido por acetonitrilo acuoso al 50% v/v (50 ml) después secado en un horno de vacío a 50°C durante la noche para proporcionar éster etílico del ácido (4-acetilamino-2-metil-lH-indol-l-il) -acético, como un sólido color hueso, 7.26 g (77% de éster etílico del ácido (4-nitro-2-metil-lH-indol-l-il) -acético, ) .

XH NMR (300 MHz, D6-DMS0) d 9.51 (s, ÍH) , 7.55 (d, J= 7.7 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 6.96 (t, J= 7.9 Hz , ÍH) , 6.50 (s, ÍH) , 5.02 (s, 2H) , 4.14 (q, J= 7.1 Hz , 2H) , 2.33 (s, 3H) 2.12 (s, 3H) , 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (ES+) : 275 (100%, MH+) . Éster etílico del ácido [4-Acetilamino-3- (4-cloro-fenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-l-il] -acético: método B Se agregó ácido tricloroisocianúrico (0.15 g, 0.65 mmol) a una solución de bis (clorofenil) disulfuro (0.55 g, 1.9 mmol) en acetato de etilo (5.25 ml) a temperatura ambiente dando por resultado la formación de una suspensión amarilla. Después de agitar por 15 minutos a esta temperatura, se agregó un lodo de éster etílico del ácido (4-acetilamino-2-metil-lH-indol-1-il) -acético (1.05 g, 3.8 mmol) en acetato de etilo (5.25 ml), seguido por un enjuague de acetato de etilo (2 ml) , usando un baño de agua de enfriamiento para controlar la emisión de calor moderado. La agitación continuó por lh 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso (5%, 10.5 ml) seguido por agua (10.5 ml) . Después de agitar por 35 minutos, el producto sólido fue recolectado por filtración, lavado con agua (2 x 5 ml) después secado en un horno de vacío a 45°C durante la noche para dar éster etílico del ácido [4-acetilamino-3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-l-il] -acético, como un sólido gris, 1.13 g, 71%). Ácido (4-Acetilamino-2-metil-lH-indol-l-il) -acético Se mezcló éster etílico del ácido (4-Acetilamino-2-metil-lH-indol-1-il) -acético (2.0 g, 7.3 mmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1M, 10 ml , 10 mmol) y la mezcla fue calentada a 50°C. Después se permitió enfriar nuevamente la solución obtenida a temperatura ambiente y se agregó ácido hidroclórico acuoso (1 M, 11 ml , 11 mmol) . El sólido que resultó fue recolectado por filtración, lavado con agua (2 x 10 ml) después secado en un horno de vacío a 45°C durante la noche para proporcionar ácido (4-acetilamino-2-metil-lH-indol-l-il) -acético como un sólido color hueso, 1.66 g (92%) . XH NMR (300 MHz, D6-DMS0) d 12.97 (s, ÍH) , 9.49 (s, ÍH) , 7.54 (d, J= 7.5 Hz , ÍH) , 7.07 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 6.95 (t, J= 7.9 Hz, ÍH) , 6.49 (s, ÍH) , 4.91 (s, 2H) , 2.33 (d, J= 0.8 Hz, 3H) , 2.12 (s, 3H) . LC-MS (ES+) : 247 (100%, MH+) . Ácido [4-acetilamino-3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-1-il] acético: método B Se agregó ácido tricloroisocianúrico (0.13 g, 0.56 mmol) a una solución de bis (clorofenil) disulfuro (0.47 g, 1.6 mmol) en acetato de etilo (5 ml) a temperatura ambiente dando por resultado la formación de una suspensión amarilla. Después de agitar por 15 minutos a esta temperatura, se agregó un lodo de ácido (4-acetilamino-2-metil-lH-indol-l-il) -acético (0.80 g, 3.2 mmol) en acetato de etilo (10 ml) seguido por un enjuague de acetato de etilo (5 ml) , usando un baño de agua de enfriamiento para controlar la emisión de calor moderada. La agitación continuó por 1 h 15 minutos a temperatura ambiente. El producto sólido fue recolectado por filtración, lavado con etanol (2 x 10 ml) después secado durante la noche en un horno de vacío a 45°C para proporcionar ácido [4-acetilamino-3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-l-il]acético como un sólido color hueso, 1.22 g (97%).

Ejemplo 2 Ácido (2-Metil-4-nitro-lH-indol-l-il) acético Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 M, 25 ml) a una solución de éster etílico del ácido (4-nitro-2-metil-lH-indol-l-il)acético (5.0 g, 18.9 mmol) en etanol (25 ml) y la mezcla se calentó a 40°C. Después de agitar por 70 minutos a esta terrperatura, se permitió enfriar la mezcla nuevamente a temperatura ambiente y se agregó ácido hidroclórico acuoso (1 M, 27.5 ml) provocando la precipitación de un sólido. Este fue recolectado por filtración, lavado con agua (2 x 25 ml) después secado en un homo de vacío a 50°C durante la noche para dejar ácido (2-metil-4-nitro-lH-indol-l-il) acético como un sólido amarillo, 4.18 g (94%) . 'H-NMR (300 MHz, D6-DMS0) d 13.2 (s, ÍH) , 8.03 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.26 (t, J= 8.1 Hz, ÍH) , 6.92 (s, ÍH) , 5.13 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) . LC-MS (ES+) : 235 (100%, MH*) Ácido [3- (4-Clorofenilsulfanil) -2-metil-4-nitro-lH-indol-l-il] acético Se agregó ácido tricloroisocianurico (0.51 g, 2.2 mmol) a una solución de bis (clorofenil)disulfuro (1.84 g, 6.4 mmol) en acetato de etilo (15 ml) a temperatura ambiente dando por resultado la formación de una suspensión amarilla. Después de agitar por 5 minutos a esta temperatura, se agregó un lodo de ácido (4-nitro-2-metil-lH-indol-l-il) -acético (3.0 g, 12.8 mmol) en acetato de etilo (30 ml) seguido por un enjuague de acetato de etilo (6 ml) . La agitación continuó por 40 minutos a temperatura ambiente. El producto sólido fue recolectado por filtración, lavado con acetato de etilo (2 x 10 ml) después secado durante la noche en un horno de vacío a 50°C para proporcionar ácido [3- (4-chorofenilsulfanil)-2-metil-4-nitro-lH-indol-l-il]acético como un sólido amarillo brillante, 2.93 g. El subproducto, ácido cianúrico, no fue eliminado durante el desarrollo. l NMR (300 MHz, D6-DMS0) d 13.4 (s, ÍH) , 7.97 (DD, J= 8.3, 0.8 Hz, ÍH), 7.64 (DD, J= 7.7, 0.8 Hz, ÍH) , 7.34 (t, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.25 (m, 2H), 6.92 (m, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) . LC-MS (ES+) : 377 (100%, MU") , 379 (MH+) . El producto se puede convertir a un compuesto de la fórmula (I) por la reducción del grupo nitro seguido por la formación de la amida usando un proceso análogo al que se dio anteriormente para el éster etílico del ácido [4-Acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-1-il] acético: método A. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: (i) caracterizado porque comprende la desesterificación de un compuesto de la fórmula (II): (p) en la cual R es un grupo formador de éster, en presencia de una base seguido del tratamiento con un ácido y una cetona o solvente que contiene éster y opcionalmente después forma una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable.
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R es alquilC?-6-
3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque R es etilo.
4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se lleva a cabo al utilizar un hidróxido de metal alcalino en un solvente de alcohol orgánico.
5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se lleva a cabo al utilizar hidróxido de sodio acuoso en n-propanol.
6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 68°C.
7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el tratamiento de ácido se lleva a cabo en la presencia de acetato de etilo, n-propi lacetato y MIBK en mezclas de los mi smos .
8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el tratamiento de ácido se lleva a cabo en la presencia de MIBK.
9. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque se prepara con el uso de un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) ó (II) caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) (vpi) en la cual R es hidrógeno o es de acuerdo a lo definido en la fórmula (II) al reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII) . ( H) . en la cual R1 es cloro o un grupo que se puede convertir a cloro, y opcionalmente a partir de entonces formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
11. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) o el ácido carboxílico correspondiente caracterizado porque comprende reducir un compuesto de la fórmula (III) : (TU) en la cual R es hidrógeno o es de acuerdo a lo definido en la fórmula (II) con ditionita de sodio o por hidrogenación seguida por la formación de amida.
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) o el ácido carboxílico correspondiente caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IX) : (LX) en la cual R es hidrógeno o es de acuerdo a lo definido en la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (VII) : R1- ^ // (VE) . en la cual R1 es cloro o un grupo que se puede convertir a cloro.
13. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (IV) caracterizado porque se hace reaccionar los compuestos de la fórmula (VI) : (VI) con los compuestos de la fórmula (VII) (vn) . en la cual Rl es cloro o un grupo que se puede convertir a cloro .
14. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula (VIII) en la cual R es hidrógeno, fenilo, bencilo o alquilC?-6-
15. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula (IX) en la cual R es hidrógeno, fenilo, bencilo o alquilC?_6