CN103288707B - 一种3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents

一种3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，包括：将碱、氧化剂、吲哚化合物以及芳基二苯二硫醚加入到有机溶剂中，加热至80～100℃，反应完全，后处理得到3-苯巯基吲哚衍生物。本发明的3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。同时，由上述方法制备得到的化合物生物活性好，同时可作为原料合成各种3-苯硫基吲哚化合物，具有较高的经济价值。

Description

一种3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法。
背景技术
3-苯硫基吲哚化合物因其对心脏病、过敏症、癌症、艾滋病以及肥胖症具有治疗作用，使其成为药理学上和生物学上一类重要的结构。并且，3-苯硫基吲哚的衍生物也可以被用来作为微管蛋白聚合作用有效的抑制剂(J.Med.Chem.,2006,49,947；J.Org.Chem.,2004,69,7688.)。并且，很多3-苯硫基吲哚的衍生物也是一类重要的化工原料，如5-氯-3-(苯基硫代)-吲哚。
这类化合物的极好的生物学特征激发了研究人员去探索有效的合成3-苯硫基吲哚类化合物及其类似物的方法。在过去的几十年里，陆续发展许多重要的构建3-苯硫基吲哚类化合物的方法(J.Org.Chem.,2002,67,2854；Eur.J.Org.Chem.,2013,132；Org.Lett.,2006,8,565；ACSComb.Sci.,2012,14,258；Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,4929.)。在这些已发展的方法里，通过各种各样的亚磺酰化试剂例如亚磺酰卤化物、N-硫酰亚胺、锍鎓盐、硫醇、二硫化物、醌单-O-S-缩醛、芳基磺酰氯化物以及硫酰肼类化合物来实现吲哚环的亚磺酰化反应是最常用的方法。但是，对于这些方法，通常要使用苛刻的反应条件(例如当量的强碱)、强毒性的试剂以及需要在无氧条件下进行等。
另外一种构建3-苯硫基吲哚类化合物的方法是利用2-(1-炔基)苯胺类化合物与亚磺酰化试剂例如二硫化物或芳基磺酰氯化物在过渡金属催化剂或者化学计量的n-Bu4NI作用下进行环化(TetrahedronLett.,2011,52,1343；Adv.Synth.Catal.,2009,351,2615-2618；Org.Lett.,2008,11,173；J.Org.Chem.,2009,74,6802.)。但是，这类方法需要制备起始原料2-(1-炔基)苯胺类化合物，并且常常具有一些局限性包括产率低或者官能团适用性不好等。
发明内容
本发明提供了一种3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，该制备方法具有底物容易得到、反应条件简单以及产率高的优点。
一种3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，包括：将碱、吲哚化合物以及芳基二硫化物加入到有机溶剂中，加热至80～100℃，反应完全后经后处理得到所述的3-苯巯基吲哚衍生物；
所述的吲哚化合物的结构如式(II)所示：
所述的芳基二硫化物的结构如式(III)所示：
所述的3-苯巯基吲哚衍生物的结构如式(I)所示：
式(I)-式(III)中，R1为氢、C1～C5烷氧基、氰基或卤素；
R2为氢、C1～C5烷基、-COOR4、苯基或萘基，其中R4为C1～C5烷基；
R3为氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或卤素；
所述的催化剂为无机碱。
上述反应过程如下式所示：
本发明的制备方法不需要使用任何贵金属、配体以及添加剂，得到的产品的产率高，并且操作条件简单，在敞开体系中进行，不需要排除空气和水份，同时，原料可以直接从市场上购得，容易得到。
作为优选，所述的R1为氢、甲基、甲氧基、氰基、氟、氯或溴，此时，这些3-苯硫基吲哚化合物(II)可选用现有的方法制备得到，例如可选用吲哚与2-苯二硫醚在碳酸钾的作用下得到。
作为进一步的优选，所述的R2为氢、甲基、苯基或萘基，此时原料芳基二硫醚便宜易得，反应产率较高。
作为优选，所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲亚砜，反应溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料充分溶解即可。
作为优选，所述的碱包括碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾或醋酸钾，这些碱都能方便地从市场上购得。
上述反应中，为节约原料，同时保证反应的完全进行，作为优选，所述的吲哚化合物、芳基二硫化物和碱的摩尔比为1:0.5-1:0.05-0.5。
反应进行的程度可以通过TLC(薄层色谱)进行监测，作为优选，反应时间为9-15小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
作为进一步的优选，所述的无机碱为碳酸钾，所述的有机溶剂为二甲亚砜，此时，反应的产率最高，原料能够完全转化。
作为优选，所述的3-苯巯基吲哚衍生物选自式(I-1)-式(I-10)所示化合物中的一种：
上述反应完成后，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的3-苯巯基吲哚衍生物。
本发明的3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。同时，由上述方法制备得到的化合物生物活性好，同时可作为原料合成各种3-苯硫基吲哚化合物，具有较高的经济价值。
具体实施方式
实施例1～10
按照表1的原料配比在25ml的玻璃烧瓶中加入碱、吲哚化合物(II)、2-芳基二硫化合物(III)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯)纯化得到相应的3-苯巯基吲哚衍生物(I)，反应过程如下式所示：
表1
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基,OMe为甲氧基，Et为乙基，DMSO为二甲亚砜，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，NMP为N-甲基吡咯烷酮。
实施例1～10制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1～10制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物的结构检测数据分别为：
由实施例1制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-1，CAS号：54491-43-9)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.76(s,1H),7.81(d,1H,J＝1.2Hz),7.55(d,1H,J＝8.0Hz),7.46(d,1H,J＝8.0Hz),7.16-7.22(m,3H),7.03-7.10(m,4H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ139.3,136.8,132.4,128.8,128.7,125.3,124.7,122.1,120.1,118.3,112.4,99.3.
由实施例2制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-2，CAS号：92554-52-4)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.64(s,1H),7.74(s,1H),7.43(d,1H,J＝8.4Hz),7.26(s,1H),7.16-7.19(m,2H),7.02-7.05(m,4H),2.34(s,3H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ139.5,135.1,132.5,129.0,128.8,128.8,125.1,124.6,123.8,117.8,112.1,98.5,21.2.
由实施例3制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-3，CAS号：92554-53-5)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.59(s,1H),7.70(s,1H),7.30-7.33(m,2H),7.15-7.19(m,2H),7.04(d,3H,J＝7.2Hz),6.91(d,1H,J＝8.0Hz),2.41(s,3H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ139.4,137.2,131.7,131.4,128.7,126.6,125.2,124.6,121.9,118.1,112.1,99.1,21.3.
由实施例4制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-4，CAS号：1335609-20-5)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.12(s,1H),7.44(d,1H,J＝7.2Hz),7.28(s,1H),7.06-7.12(m,4H),7.00-7.05(m,3H),2.40(s,3H).13CNMR(CDCl3,100MHz)δ139.5,136.2,130.7,128.9,128.8,126.0,124.9,123.7,121.2,121.1,117.4,103.0,16.6.
由实施例5制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-5，CAS号：340169-29-1)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.37(s,1H),7.30(s,1H),7.20(s,1H,J＝8.8Hz),7.07-7.16(m,4H),7.00-7.04(m,2H),6.88(d,1H,J＝8.8Hz),3.72(s,3H).13CNMR(CDCl3,100MHz)δ155.1,139.5,131.7,131.5,130.0,128.9,125.8,124.9,113.6,112.7,101.9,100.9,55.9.
由实施例6制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-6，CAS号：878043-83-5)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.29(s,1H),8.02(d,1H,J＝1.6Hz),7.86(s,1H),7.70(d,1H,J＝8.4Hz),7.54(d,1H,J＝8.4Hz),7.19(t,2H,J＝7.6Hz),7.07(t,3H,J＝7.6Hz).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ138.6,138.2,135.2,128.9,128.6,125.8,125.2,125.0,123.6,120.2,113.8,102.5,101.2.
由实施例7制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-7，CAS号：227803-35-2)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.95(s,1H),7.89(s,1H),7.56(d,1H,J＝8.4Hz),7.40(s,1H),7.17-7.21(m,3H),7.03-7.08(m,3H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ138.7,135.2,134.2,130.0,128.9,125.4,125.0,124.9,122.2,117.4,114.1,99.3.
由实施例8制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-8，CAS号：336186-56-2)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.97(s,1H),7.87(s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,1H,J＝8.4Hz),7.31(d,1H,J＝8.4Hz),7.17-7.20(m,2H),7.03-7.07(m,3H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ138.7,135.5,134.1,130.6,128.9,125.4,124.9,124.8,120.4,114.5,113.0,99.2.
由实施例9制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-9，CAS号：)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.71(s,1H),7.45(d,1H,J＝8.4Hz),7.40(d,1H,J＝7.6Hz),7.12-7.18(m,3H),7.00-7.06(m,4H),2.50(s,3H).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ142.1,139.2,135.7,129.7,128.8,125.0,124.5,121.4,119.9,117.7,111.3,96.4,11.7.
由实施例10制备得到的3-苯巯基吲哚衍生物(I-10，CAS号：106184-17-2)的核磁共振(1HNMR和13CNMR)检测数据为：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.73(s,1H),7.62(d,1H,J＝8.0Hz),7.44(d,1H,J＝8.4Hz),7.33(t,1H,J＝7.6Hz),7.06-7.17(m,6H),4.40(q,2H,J＝14.4Hz,7.2Hz),1.29(t,3H,J＝7.2Hz).13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ161.7,138.1,136.0,130.1,128.9,128.8,127.2,126.1,125.3,121.7,121.5,112.3,110.4,61.6,14.2。

Claims (7)

1.一种3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括：将无机碱、吲哚化合物以及芳基二硫化物加入到有机溶剂中，加热至80～100℃，反应完全后经后处理得到所述的3-苯巯基吲哚衍生物；
所述的吲哚化合物的结构如式(II)所示：
所述的芳基二硫化物的结构如式(III)所示：
所述的3-苯巯基吲哚衍生物的结构如式(I)所示：
式(I)-式(III)中，R1为氢、C1～C5烷氧基、氰基或卤素；
R2为氢、C1～C5烷基、-COOR4、苯基或萘基，其中R4为C1～C5烷基；
R3为氢；
所述的无机碱为碳酸钾；
所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
所述的吲哚化合物、芳基二硫化物和碱的摩尔比为1:0.5-1:0.05-0.5。
2.根据权利要求1所述的3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的R1为氢、甲基、甲氧基、氰基、氟、氯或溴。
3.根据权利要求2所述的3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的R2为氢、甲基、苯基或萘基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，反应在空气或氮气下进行。
5.根据权利要求1～3任一项所述的3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，反应的时间为9-15小时。
6.根据权利要求1～3任一项所述的3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二甲亚砜。
7.根据权利要求6所述的3-苯巯基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述的3-苯巯基吲哚衍生物选自式(I-1)-式(I-10)所示化合物中的一种：
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