CN103304520B

CN103304520B - 一种多取代呋喃类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN103304520B
Application number: CN201310234976.0A
Authority: CN
Inventors: 张玉红; 杨誉竹; 姚金忠
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2013-06-13
Filing date: 2013-06-13
Publication date: 2014-12-24
Anticipated expiration: 2033-06-13
Also published as: CN103304520A

Abstract

本发明公开了一种多取代呋喃类化合物的制备方法，包括：将金属盐、烷基取代酮以及α,β-不饱和羧酸加入到有机溶剂中，加热至120～150℃，反应完全，后处理得到多取代呋喃类化合物，其中所述的金属盐由一价铜盐和二价铜盐组成。本发明提供的用于多取代呋喃类化合物的制备方法易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。

Description

一种多取代呋喃类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种多取代呋喃类化合物的制备方法。

背景技术

呋喃化合物作为一种重要的五元含氧杂环，广泛存在于天然产物和具有生物活性分子结构中（Tetrahedron1998,54,1955），许多药物分子都含有呋喃结构的骨架，例如丹曲林是重要的药物活性分子，其钠盐一种直接作用于骨骼肌的肌松剂；呋喃唑酮是一类杀菌剂，具有较广的杀菌谱：

多取代呋喃类化合物在合成化学中是重要的中间体（Chem.Rev.1985,86,795）。例如，利用分子间Diels-Alder反应可以利用多取代呋喃制备邻位乙酰氨基苯甲酸类化合物：

文献报道中除了经典的利用二羰基化合物环缩合反应以外，主要的方法是从含有炔烃以及联烯结构的化合物经过分子内环异构化反应构筑呋喃化合物（Angew.Chem.Int.,Ed.2005,44,850）：

但是该方法具有一些局限性，比如起始底物需要预先多步合成；对于一些含有敏感基团的底物，需要无水无氧实验操作。

发明内容

本发明提供了一种多取代呋喃类化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，原料容易得到，而且反应不需要在无水无氧条件下进行，便于操作。

一种多取代呋喃类化合物的制备方法，包括：将金属盐、烷基取代酮以及α,β-不饱和羧酸加入到有机溶剂中，加热至120～150℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的多取代呋喃类化合物；

所述的烷基取代酮的结构如式（II）所示：

所述的α,β-不饱和羧酸的结构如式（III）所示：

所述的多取代呋喃类化合物的结构如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）～（III）中，R¹为苯基、对甲氧基苯基或萘基；

R²为氢、甲基、苯基或正丁基；

R³为苯基或萘基；

所述的金属盐由一价铜盐和二价铜盐组成，所述的一价铜盐和二价铜盐的摩尔比为1:0.3～3；反应式如下：

反应中可能是一价铜盐促使酮的α位发生脱羧烯基化以后，经过烯醇互变异构得到二烯醇结构，该中间体在二价铜盐作用下发生环化反应得到最终多取代呋喃产物。

本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的多取代呋喃类化合物。

所述的烷基取代酮的价格较便宜，相对于所述的α,β-不饱和羧酸的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，α,β-不饱和羧酸：烷基取代酮：一价铜盐：二价铜盐=1:2～4:0.5～1.5:0.5～1.5。

作为优选，所述的反应的时间为20～30小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。

本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，优选为极性溶剂，极性溶剂能够有效地促进反应的进行，作为进一步的优选，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。

所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的α,β-不饱和羧酸使用的有机溶剂的量约为1～5mL。

作为优选，所述的一价铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜，这两种一价铜盐价格较便宜，而且使用这两种一价铜盐时反应效率较高。

作为进一步的优选，所述的二价铜盐为醋酸铜或氯化铜，对所述的一价铜盐和二价铜盐同时优选的时候，反应效果更好，产物的产率更高。

作为进一步的优选，所述的多取代呋喃类化合物为式（I-1）-（I-5）所示化合物中的一种：

（I-5），如式（I-1）-（I-5）所示的化合物都为已知的化合物。

上述制备方法中，所述的烷基取代酮和所述的α,β-不饱和羧酸以及金属盐一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应原料容易得到，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。

具体实施方式

实施例1～7

按照表1的原料配比在35ml的Schlenk管中加入金属盐、烷基取代酮（II）、α,β-不饱和羧酸（III）和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析（洗脱剂为石油醚）纯化得到相应的多取代呋喃类化合物（I），反应过程如下式所示：

表1实施例1～7的原料配比

表2实施例1～7的反应条件和结果

表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基,Ph为苯基，n-C₄H₉为正丁基，4MeO-Ph为对甲氧基苯基，1-naphtyl为萘基，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，DMA为N,N-二甲基乙酰胺，(I-1)～(I-7)的具体结构见以下的结构确认数据部分。

结构确认数据

由实施例1～7制备得到的多取代呋喃类化合物的结构检测数据分别为：

由实施例1制备得到的多取代呋喃类化合物（I-1）（CAS：84302-11-4）的核磁共振（¹H NMR和¹³C NMR）检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.76(d,J=7.6Hz,4H),7.48(t,J=8.0Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.26-7.31(m,2H),6.64(s,1H),2.36(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.6,148.1,131.7,130.7,128.6,128.5,127.1,126.6,125.1,123.6,118.6,110.8,12.1。

由实施例2制备得到的多取代呋喃类化合物（I-2）（CAS：6307-20-6）的核磁共振（¹H NMR和¹³C NMR）检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.83(d,J=7.2Hz,2H),7.68(d,J=6.8Hz,2H),7.54(d,J=6.8Hz,2H),7.43-7.49(m,4H),7.31-7.41(m,5H),6.89(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ152.5,134.2,131.0,130.4,128.7,128.6,128.3,127.5,127.4,127.2,126.1,124.5,123.7,109.4。

由实施例3制备得到的多取代呋喃类化合物（I-3）（CAS：282096-46-2）的核磁共振（¹H NMR和¹³C NMR）检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.79(t,J=8.0Hz,4H),7.50(t,J=8.0Hz,2H),7.45(t,J=8.0Hz,2H),7.30-7.36(m,2H),6.73(s,1H),2.77(t,J=8.0Hz,2H),1.71-1.79(m,2H),1.48-1.57(m,2H),1.04(t,J=7.2Hz,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.8,147.9,131.8,130.8,128.6,128.5,127.1,126.7,125.5,124.0,123.6,109.2,32.1,25.7,22.6,14.0。

由实施例4制备得到的多取代呋喃类化合物（I-4）（CAS：955-83-9）的核磁共振（¹H NMR和¹³C NMR）检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.80(d,J=7.2Hz,4H),7.45(t,J=7.6Hz,4H),7.32(t,J=7.6Hz,2H),6.78(s,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.3,130.8,128.7,127.3,123.7,107.3。

由实施例5制备得到的多取代呋喃类化合物（I-5）（CAS：189143-20-2）的核磁共振（¹H NMR和¹³C NMR）检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.88(d,J=7.6Hz,2H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.56(t,J=7.6Hz,2H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.75(s,1H),3.99(s,3H),2.45(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ158.5,151.0,148.3,130.9,128.6,126.9,126.7,124.7,123.5,117.0,114.0,110.7,55.2,11.9.。

由实施例6制备得到的多取代呋喃类化合物（I-6）的核磁共振（¹HNMR和¹³C NMR）检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ6.59(d,J=7.6Hz,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.84-7.91(m,4H),7.56-7.64(m,3H),7.48(t,J=8.0Hz,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=3.6Hz,1H),6.87(d,J=3.6Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.7,152.9,134.0,130.7,130.2,128.7,128.6,128.5,128.4,127.4,126.6,126.0,125.9,125.5,125.3,123.7,111.4,106.9。

由实施例7制备得到的多取代呋喃类化合物（I-7）的核磁共振（¹HNMR和¹³C NMR）检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ8.64(d,J=7.6Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,2H),7.52(t,J=7.6Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),6.76(s,1H),2.46(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ151.3,148.6,134.1,131.8,130.2,128.6,128.5,128.4,128.3,126.7,126.6,125.9,125.8,125.6,125.4,125.3,118.4,115.1,12.2。

Claims

1.一种多取代呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，包括：将金属盐、烷基取代酮以及α,β-不饱和羧酸加入到有机溶剂中，加热至120～150℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的多取代呋喃类化合物；

所述的烷基取代酮的结构如式(II)所示：

所述的α,β-不饱和羧酸的结构如式(III)所示：

所述的多取代呋喃类化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R¹为苯基、对甲氧基苯基或萘基；

R²为氢、甲基、苯基或正丁基；

R³为苯基或萘基；

所述的金属盐由一价铜盐和二价铜盐组成。

2.根据权利要求1所述的多取代呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，α,β-不饱和羧酸：烷基取代酮：一价铜盐：二价铜盐＝1:2～4:0.5～1.5:0.5～1.5。

3.根据权利要求1所述的多取代呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应的时间为20～30小时。

4.根据权利要求1所述的多取代呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

5.根据权利要求1所述的多取代呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述的一价铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜。

6.根据权利要求1所述的多取代呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述的二价铜盐为醋酸铜或氯化铜。

7.根据权利要求1～6任一项所述的多取代呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述的多取代呋喃类化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：