CN102603735A - 一种c-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法,包括:将催化剂、配体、2-烷基吡啶化合物以及α,β-不饱和羧酸化合物加入到有机溶剂中,加热至120~150℃,反应完全,后处理得到C-2芳基化吲哚嗪化合物。本发明提供的用于C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法易于操作,后处理简便,底物可设计性强,可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物,实用性较强。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,尤其涉及一种C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法。
背景技术
吲哚嗪化合物作为一种重要的含氮杂环,广泛存在于天然产物中。此类化合物的衍生官能化反应引起了大量的合成研究者的兴趣。其中C-2芳基化吲哚嗪化合物在药物化学中具有独特的生物活性而备受关注。由于钯催化的吲哚嗪直接芳基化反应发生在电子云密度最高的C-3位置上,所以C-2芳基化吲哚嗪化合物的合成方法报道较少。目前合成C-2芳基化吲哚嗪化合物的方法主要是通过钯催化下2-炔丙基吡啶衍生物的分子内关环反应得到C-1位和C-3位双取代的吲哚嗪中间体,继而与卤代芳烃偶联得到(Org.Lett.2010,12,3242-3245;Org.lett.2010,12,5558-5560)。该方法制备的C-2芳基化吲哚嗪化合物具有全取代的特征,无法完成对该类化合物取代基的进一步修饰。
发明内容
本发明提供了一种重要的有机中间体C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法,该方法步骤简单,易于操作,后处理简便,底物可设计性强,可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物,实用性较强。
一种C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法,包括:将催化剂、配体、2-烷基吡啶化合物(II)以及α,β-不饱和羧酸化合物(III)加入到有机溶剂中,加热至120~150℃,反应完全,后处理得到C-2芳基化吲哚嗪化合物(I),反应过程如下式所示:
上式中:R1为氢、甲基、氰基、乙氧羰基或苯基;R2为苯基、取代苯基或萘基。
其中,催化剂包括二价铜催化剂或者零价铜单质,常用的二价铜催化剂包括醋酸铜(Cu(OAc)2)或者氯化铜(CuCl2),所述的零价铜单质也可由二价铜原位生成;配体可选择1,10-邻菲罗啉、三苯基膦或者双齿膦配体,例如1,2-双(二苯基膦)乙烷。
上述反应中,为节约原料,同时保证反应的完全进行,优选的原料的摩尔比为:α,β-不饱和羧酸化合物(III)∶2-烷基吡啶化合物(II)∶催化剂∶配体=1∶2~5∶0.2~0.5∶0.2~0.5;反应时间优选为30~40小时,反应时间过长增加反应成本,相反则难以保证反应的完全;优选的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。上述反应完成后,可选用的后处理过程包括:过滤,硅胶拌样,最后经过柱层析纯化得到相应的C-2芳基化吲哚嗪化合物。
上述制备方法中,2-烷基吡啶化合物(II)、α,β-不饱和羧酸化合物(III)、催化剂以及配体一般采用市售产品,也可选用现有的方法制备得到。
本发明的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法,易于操作,后处理简便,底物可设计性强,可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物,实用性较强。
具体实施方式
实施例1~9
按照表1的原料配比在35ml的Schlenk管中加入催化剂、配体、2-烷基吡啶化合物(II)、α,β-不饱和羧酸化合物(III)和有机溶剂2ml,混合搅拌均匀,按照表2的反应条件反应完成后,过滤,硅胶拌样,经过柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化得到相应的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I),反应过程如下式所示:
表1
表2
表1和表2中,T为反应温度,t为反应时间,Ac为乙酰基,Et为乙基,Me为甲基,Ph为苯基,DMF为N,N-二甲基甲酰胺,DMA为N,N-二甲基乙酰胺。
结构确认数据
由实施例1~9制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物的结构检测数据分别为:
由实施例1制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.24(d,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.54(t,J=7.6Hz,2H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.57-6.60(m,2H),6.48-6.52(m,1H),2.52(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ134.7,132.8,128.9,128.5,128.2,127.0,126.0,120.4,116.3,113.6,110.8,98.2,18.2。
由实施例2制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ7.95(d,J=6.8Hz,1H),7.73(d,J=7.2Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.38(s,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),6.99-7.03(m,1H),6.69-6.72(m,1H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.1,132.2,131.7,129.0,128.1,127.3,126.1,122.7,117.6,117.2,113.3,111.3,79.9。
由实施例3制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.30(t,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=7.6Hz,2H),7.51(t,J=7.2Hz,2H),7.40-7.43(m,1H),7.33(s,1H),7.07-7.11(m,1H),6.70-6.74(m,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,136.2,131.2,129.0,128.6,128.0,126.4,123.3,122.2,120.1,116.1,112.5,104.2,59.5,14.6。
由实施例4制备得到的C-3酰基化吲哚嗪化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.34(d,J=7.2Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=6.8Hz,2H),7.67(d,J=7.2Hz,2H),7.49-7.57(m,4H),7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.79-6.83(m,1H),6.54-6.58(m,1H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.2,132.2,130.2,129.0,128.8,128.2,127.6,127.3,125.7,125.5,122.7,118.5,118.1,115.3,113.9,111.1。
由实施例5制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.31(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=6.8Hz,2H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.68-6.72(m,1H),6.48-6.52(m,2H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.8,132.5,128.9,128.0,127.0,125.4,122.2,119.6,116.8,114.1,110.6,99.7。
由实施例6制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.27(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.41(d,J=9.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.74-6.78(m,1H),6.55-6.59(m,1H),2.40(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,138.8,133.5,126.3,124.4,123.8,122.1,121.9,118.1,117.3,111.6,110.8,10.3。
由实施例7制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-7)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.67(s,1H),6.57-6.61(m,1H),6.38-6.41(m,1H),3.86(s,3H),2.42(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6,130.6,129.3,125.1,123.9,121.9,117.7,115.0,114.7,114.3,110.1,108.5,55.3,10.5。
由实施例8制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-8)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ8.27(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),6.78(s,1H),6.65-6.69(m,1H),6.45-6.49(m,1H),2.49(s,6H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.6,130.9,129.7,129.6,127.8,124.2,122.1,117.8,115.2,114.9,110.1,108.7,21.3,10.5。
由实施例9制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-9)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为:
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ7.99(t,J=8.4Hz,2H),7.62-7.70(m,3H),7.55-7.60(m,2H),7.45-7.50(m,2H),6.88(s,1H),6.67-6.71(m,1H),6.35-6.38(m,1H),2.56(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ134.0,132.2,130.6,130.1,128.6,128.5,128.4,126.5,126.1,126.0,125.7,122.9,121.9,117.6,116.7,115.2,109.8,108.4,10.6。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法,其特征在于,所述的原料的摩尔比为:α,β-不饱和羧酸化合物∶2-烷基吡啶化合物∶催化剂∶配体=1∶2~5∶0.2~0.5∶0.2~0.5。
3.根据权利要求1所述的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法,其特征在于,所述的反应时间为30~40小时。
4.根据权利要求1所述的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
5.根据权利要求1所述的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法,其特征在于,所述的二价铜催化剂为醋酸铜或氯化铜。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102898444A (zh) * | 2012-09-24 | 2013-01-30 | 成都理工大学 | 无过渡金属的咪唑并苯并噻嗪的合成方法 |
CN103304520A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-09-18 | 浙江大学 | 一种多取代呋喃类化合物的制备方法 |
CN110283167A (zh) * | 2018-11-14 | 2019-09-27 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 一种抗心率失常药物布托普洛嗪的制备方法 |
CN110357879A (zh) * | 2018-06-06 | 2019-10-22 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 一种c-3苄基吲嗪类化合物的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006050007A2 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Wyeth | Substituted indolizines and derivatives as cns agents |
CN102093355A (zh) * | 2011-02-09 | 2011-06-15 | 浙江大学 | 一种c-3酰基化吲哚嗪化合物及其制备方法 |
CN102093354A (zh) * | 2011-02-09 | 2011-06-15 | 浙江大学 | 一种吲哚嗪曼尼希碱化合物及其制备方法 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006050007A2 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Wyeth | Substituted indolizines and derivatives as cns agents |
CN102093355A (zh) * | 2011-02-09 | 2011-06-15 | 浙江大学 | 一种c-3酰基化吲哚嗪化合物及其制备方法 |
CN102093354A (zh) * | 2011-02-09 | 2011-06-15 | 浙江大学 | 一种吲哚嗪曼尼希碱化合物及其制备方法 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102898444A (zh) * | 2012-09-24 | 2013-01-30 | 成都理工大学 | 无过渡金属的咪唑并苯并噻嗪的合成方法 |
CN103304520A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-09-18 | 浙江大学 | 一种多取代呋喃类化合物的制备方法 |
CN103304520B (zh) * | 2013-06-13 | 2014-12-24 | 浙江大学 | 一种多取代呋喃类化合物的制备方法 |
CN110357879A (zh) * | 2018-06-06 | 2019-10-22 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 一种c-3苄基吲嗪类化合物的制备方法 |
CN110357879B (zh) * | 2018-06-06 | 2021-04-13 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 一种c-3苄基吲嗪类化合物的制备方法 |
CN110283167A (zh) * | 2018-11-14 | 2019-09-27 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 一种抗心率失常药物布托普洛嗪的制备方法 |
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