CN102603735A

CN102603735A - 一种c-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法

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Publication number: CN102603735A
Application number: CN2012100254460A
Authority: CN
Inventors: 张玉红; 杨誉竹; 谢永居
Original assignee: Zhejiang University ZJU; Zhejiang NHU Co Ltd
Current assignee: Zhejiang University ZJU; Zhejiang NHU Co Ltd
Priority date: 2012-02-06
Filing date: 2012-02-06
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2032-02-06
Also published as: CN102603735B

Abstract

本发明公开了一种C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法，包括：将催化剂、配体、2-烷基吡啶化合物以及α，β-不饱和羧酸化合物加入到有机溶剂中，加热至120～150℃，反应完全，后处理得到C-2芳基化吲哚嗪化合物。本发明提供的用于C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。

Description

一种C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法。

背景技术

吲哚嗪化合物作为一种重要的含氮杂环，广泛存在于天然产物中。此类化合物的衍生官能化反应引起了大量的合成研究者的兴趣。其中C-2芳基化吲哚嗪化合物在药物化学中具有独特的生物活性而备受关注。由于钯催化的吲哚嗪直接芳基化反应发生在电子云密度最高的C-3位置上，所以C-2芳基化吲哚嗪化合物的合成方法报道较少。目前合成C-2芳基化吲哚嗪化合物的方法主要是通过钯催化下2-炔丙基吡啶衍生物的分子内关环反应得到C-1位和C-3位双取代的吲哚嗪中间体，继而与卤代芳烃偶联得到(Org.Lett.2010，12，3242-3245；Org.lett.2010，12，5558-5560)。该方法制备的C-2芳基化吲哚嗪化合物具有全取代的特征，无法完成对该类化合物取代基的进一步修饰。

发明内容

本发明提供了一种重要的有机中间体C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法，该方法步骤简单，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。

一种C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法，包括：将催化剂、配体、2-烷基吡啶化合物(II)以及α，β-不饱和羧酸化合物(III)加入到有机溶剂中，加热至120～150℃，反应完全，后处理得到C-2芳基化吲哚嗪化合物(I)，反应过程如下式所示：

上式中：R₁为氢、甲基、氰基、乙氧羰基或苯基；R₂为苯基、取代苯基或萘基。

其中，催化剂包括二价铜催化剂或者零价铜单质，常用的二价铜催化剂包括醋酸铜(Cu(OAc)₂)或者氯化铜(CuCl₂)，所述的零价铜单质也可由二价铜原位生成；配体可选择1，10-邻菲罗啉、三苯基膦或者双齿膦配体，例如1，2-双(二苯基膦)乙烷。

上述反应中，为节约原料，同时保证反应的完全进行，优选的原料的摩尔比为：α，β-不饱和羧酸化合物(III)∶2-烷基吡啶化合物(II)∶催化剂∶配体＝1∶2～5∶0.2～0.5∶0.2～0.5；反应时间优选为30～40小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全；优选的有机溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。上述反应完成后，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的C-2芳基化吲哚嗪化合物。

上述制备方法中，2-烷基吡啶化合物(II)、α，β-不饱和羧酸化合物(III)、催化剂以及配体一般采用市售产品，也可选用现有的方法制备得到。

本发明的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。

具体实施方式

实施例1～9

按照表1的原料配比在35ml的Schlenk管中加入催化剂、配体、2-烷基吡啶化合物(II)、α，β-不饱和羧酸化合物(III)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析(洗脱剂为石油醚)纯化得到相应的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I)，反应过程如下式所示：

表1

表2

表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ac为乙酰基，Et为乙基，Me为甲基，Ph为苯基，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMA为N，N-二甲基乙酰胺。

结构确认数据

由实施例1～9制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物的结构检测数据分别为：

由实施例1制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-1)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.57-6.60(m，2H)，6.48-6.52(m，1H)，2.52(s，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ134.7，132.8，128.9，128.5，128.2，127.0，126.0，120.4，116.3，113.6，110.8，98.2，18.2。

由实施例2制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-2)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ7.95(d，J＝6.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99-7.03(m，1H)，6.69-6.72(m，1H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ139.1，132.2，131.7，129.0，128.1，127.3，126.1，122.7，117.6，117.2，113.3，111.3，79.9。

由实施例3制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-3)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ8.30(t，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.51(t，J＝7.2Hz，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.33(s，1H)，7.07-7.11(m，1H)，6.70-6.74(m，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.0，136.2，131.2，129.0，128.6，128.0，126.4，123.3，122.2，120.1，116.1，112.5，104.2，59.5，14.6。

由实施例4制备得到的C-3酰基化吲哚嗪化合物(I-4)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝6.8Hz，2H)，7.67(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49-7.57(m，4H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.79-6.83(m，1H)，6.54-6.58(m，1H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ136.2，132.2，130.2，129.0，128.8，128.2，127.6，127.3，125.7，125.5，122.7，118.5，118.1，115.3，113.9，111.1。

由实施例5制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-5)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝6.8Hz，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.48-6.52(m，2H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ133.8，132.5，128.9，128.0，127.0，125.4，122.2，119.6，116.8，114.1，110.6，99.7。

由实施例6制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-6)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝9.2Hz，2H)，7.41(d，J＝9.2Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.74-6.78(m，1H)，6.55-6.59(m，1H)，2.40(s，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ145.1，138.8，133.5，126.3，124.4，123.8，122.1，121.9，118.1，117.3，111.6，110.8，10.3。

由实施例7制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-7)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.57-6.61(m，1H)，6.38-6.41(m，1H)，3.86(s，3H)，2.42(s，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ158.6，130.6，129.3，125.1，123.9，121.9，117.7，115.0，114.7，114.3，110.1，108.5，55.3，10.5。

由实施例8制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-8)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.65-6.69(m，1H)，6.45-6.49(m，1H)，2.49(s，6H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ136.6，130.9，129.7，129.6，127.8，124.2，122.1，117.8，115.2，114.9，110.1，108.7，21.3，10.5。

由实施例9制备得到的C-2芳基化吲哚嗪化合物(I-9)的核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ7.99(t，J＝8.4Hz，2H)，7.62-7.70(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，6.88(s，1H)，6.67-6.71(m，1H)，6.35-6.38(m，1H)，2.56(s，3H)；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ134.0，132.2，130.6，130.1，128.6，128.5，128.4，126.5，126.1，126.0，125.7，122.9，121.9，117.6，116.7，115.2，109.8，108.4，10.6。

Claims

1.一种C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法，包括：将催化剂、配体、2-烷基吡啶化合物以及α，β-不饱和羧酸化合物加入到有机溶剂中，加热至120～150℃，反应完全，后处理得到C-2芳基化吲哚嗪化合物；

所述的2-烷基吡啶化合物结构如式(II)所示：

式(II)中：R₁为氢、甲基、氰基、乙氧羰基或苯基；

所述的α，β-不饱和羧酸化合物结构如式(III)所示：

式(III)中：R₂为苯基、取代苯基或萘基；

所述的催化剂包括二价铜催化剂或零价铜单质；

所述的配体包括1，10-邻菲罗啉、三苯基膦或1，2-双(二苯基膦)乙烷。

2.根据权利要求1所述的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法，其特征在于，所述的原料的摩尔比为：α，β-不饱和羧酸化合物∶2-烷基吡啶化合物∶催化剂∶配体＝1∶2～5∶0.2～0.5∶0.2～0.5。

3.根据权利要求1所述的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为30～40小时。

4.根据权利要求1所述的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

5.根据权利要求1所述的C-2芳基化吲哚嗪化合物的制备方法，其特征在于，所述的二价铜催化剂为醋酸铜或氯化铜。