CN102093354B - 一种吲哚嗪曼尼希碱化合物及其制备方法 - Google Patents
一种吲哚嗪曼尼希碱化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吲哚嗪曼尼希碱化合物，其结构如式(I)所示，其中：R为氰基、甲氧羰基或乙氧羰基，R1为甲基、乙基、叔丁基、氢或氯，R2为甲基、氢或氯，R3为甲基、苯环或氢。本发明还公开了上述吲哚嗪曼尼希碱化合物的制备方法，包括：将催化剂、N，N-二甲基芳香胺化合物和吲哚嗪化合物加入到有机溶剂中，加热至30～70℃，搅拌至反应完全，后处理得到吲哚嗪曼尼希碱化合物。本发明提供了新药物的合成基础中间体，并提供了该中间体的制备方法，步骤简单，经济高效，后处理简单。
Description
技术领域
本发明属于有机合成中间体制备技术领域，尤其涉及一种吲哚嗪曼尼希碱化合物及其制备方法。
背景技术
吲哚嗪曼尼希碱化合物是一类广泛存在于药物和功能材料的重要结构单元。因此，研究高效、绿色的合成此类化合物的新方法引起了合成研究者极大的关注。目前合成吲哚嗪曼尼希碱化合物的方法主要还是使用传统的Mannich反应(Angew.Chem.，Iht.Ed.1998，37，1044-1070；Synthesis1973，703-775.)，但是该反应有以下两个缺点：(1)需要较长的反应时间、反应条件苛刻；(2)底物不仅需要醛而且底物胺只限于脂肪胺，以上缺点大大限制其广泛的应用。
发明内容
本发明提供了一种重要的化学合成中间体吲哚嗪曼尼希碱化合物。
本发明还提供上述吲哚嗪曼尼希碱化合物的制备方法，该方法步骤简单，易于操作，且产物的收率高，后处理简单，实用性强。
一种吲哚嗪曼尼希碱化合物，其结构如式(I)所示：
式(I)中R为氰基、甲氧羰基或乙氧羰基，R1为甲基、乙基、叔丁基、氢或氯，R2为甲基、氢或氯，R3为甲基、苯环或氢。
优选的吲哚嗪曼尼希碱化合物为下列化合物之一：
一种上述吲哚嗪曼尼希碱化合物的制备方法，包括：将催化剂、N，N-二甲基芳香胺化合物(II)和吲哚嗪化合物(III)加入到有机溶剂中，加热至30～70℃，搅拌至反应完全，后处理得到吲哚嗪曼尼希碱化合物(I)，反应过程如下式所示：
其中，催化剂为一价铜催化剂，常用的一价铜催化剂包括氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)、碘化亚铜(CuI)或氧化亚铜(Cu2O)等；
式(II)中R1为甲基、乙基、叔丁基、氢或氯；
式(III)中R为为氰基、甲氧羰基或乙氧羰基，R2为甲基、氢或氯，R3为甲基、苯环或氢。
上述反应中，优选的原料的摩尔比为：N，N-二甲基芳香胺化合物∶吲哚嗪化合物∶催化剂＝2～6∶1∶0.05～0.2；反应时间优选为8～20小时，有机溶优选为甲苯、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃。上述反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的吲哚嗪曼尼希碱化合物。
原料吲哚嗪化合物(III)可由现有方法制备，利用现有方法制备吲哚嗪化合物(III)时一般采用由溴乙酸与吡啶化合物得到的盐和相应的烯烃氧化关环反应制得；N，N-二甲基芳香胺化合物(II)一般采用市售产品。
本发明的有益效果体现在：
(1)本发明提供了一类重要有机中间体吲哚嗪曼尼希碱化合物，有 利于推动以此类化合物为合成基础的新的药物及中间体的合成；
(2)本发明同时提供了上述吲哚嗪曼尼希碱化合物的制备方法，该方法步骤简单，经济高效，后处理简单。
具体实施方式
实施例1～18
按照表1的原料配比在25ml的圆底烧瓶加入催化剂、N，N-二甲基芳香胺化合物(II)、吲哚嗪化合物(III)和有机溶剂5ml，混合搅拌均匀，按照表1的反应条件反应完成后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯为10∶1)纯化得到相应的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I)，反应过程如下式所示：
表1
其中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，Et为乙基，Cl为氯，Ph为苯基，CH3CN为乙腈，CH2Cl2为二氯甲烷，THF为四氢呋喃。
上述反应所用原料吲哚嗪化合物(III)的制备方法为：按照表2的配比，在250ml三口烧瓶中，加入吡啶化合物(IV)，乙酸乙酯10ml、溴乙酸，室温下搅拌反应3小时，过滤得吡啶溴化盐(V)白色固体。接下来，在250ml三口烧瓶中，加入吡啶溴化盐(V)白色固体、甲苯80ml、二氧化锰、三乙胺，将相应的烯烃化合物(VI)进行缓慢滴加。90℃反应2小时后，冷却至室温，过滤并用丙酮洗涤滤饼，合并滤液，减压条件下浓缩，得到的浓缩液用硅胶拌样、经柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化得到相应的吲哚嗪化合物(III)，反应过程如下式所示：
实施例1～18中所用的吲哚嗪化合物的编号及结构分别为：
表2
结构确认数据
由实施例1～18制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物的结构检测数据分别为：
由实施例1制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.24(d，J＝6.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.95(t，J＝7.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.71(s，2H)，2.80(s，3H)，2.18(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ147.8，138.1，129.9，126.5，125.8，123.6，123.2，117.4，117.2，116.3，114.4，113.4，79.6，48.2，38.6，20.4.
HRMS(EI)C18H17N3：计算值，[M]+275.1422；检测值，275.1426.
由实施例2制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-2)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.07(d，J＝6.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，2H)，6.91-6.85(m，3H)，4.56(s，2H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ148.7，137.0，129.9，127.4，127.0，125.5，123.3，119.8，116.9，116.7，115.6，113.2，81.6，46.1，37.4，20.4，10.6.
HRMS(EI)C19H19N3：计算值，[M]+289.1579；检测值，289.1590.
由实施例3制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-3)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.24(d，J＝6.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.46(m，5H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-6.96(m，3H)，6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，4.63(s，2H)，2.50(s，3H)，2.17(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ148.3，137.8，132.4，131.8，130.0，129.8，129.2，128.6，127.6，126.1，124.2，119.8，117.2，116.9，115.6，114.0，80.8，46.4，37.7，20.4.
HRMS(EI)C24H21N3：计算值，[M]+351.1735；检测值，351.1749.
由实施例4制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-4)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(500MHz，CD3SOCD3)δ8.13(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，2H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，2.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.18(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CD3SOCD3)δ147.9，138.7，134.1，130.0，126.6，125.3，122.8，117.6，116.1，116.0，115.7，114.5，78.1，48.2，38.5，21.0，20.4.
HRMS(EI)C19H19N3：计算值，[M]+289.1579；检测值，289.1578.
由实施例5制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-5)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.42(s，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(d，J＝9.6Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，4.73(s，2H)，2.81(s，3H)，2.16(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ147.7，136.1，129.9，126.5，124.8，123.8，123.6，120.4，118.4，116.8，116.6，114.3，81.4，48.3，38.7，20.4.
HRMS(EI)C18H16N3Cl：计算值，[M]+309.1033；检测值，309.1034.
由实施例6制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-6)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.18(d，J＝6.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.90(t，J＝6.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，2H)，4.70(s，2H)，3.75(s，3H)，2.81(s，3H)，2.18(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ164.6，147.9，136.0，130.0，126.2，125.3，123.0，122.7，119.1，115.4，114.1，112.9，102.0，51.0，48.2，38.5，20.3.
HRMS(EI)C19H20N2O2：计算值，[M]+308.1525；检测值，308.1520.
由实施例7制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-7)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(d，J＝6.5Hz，1H)，7.44-7.34(m，5H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(t，J＝7.0Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.73(s，3H)，2.56(s，3H)，2.29(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ165.6，148.7，136.5，135.0，132.9，130.6，130.0，128.3，127.8，127.3，124.8，123.0，120.1，119.8，115.5，113.0，102.0，50.8，46.5，37.0，20.5.
HRMS(EI)C25H24N2O2：计算值，[M]+384.1838；检测值，384.1835.
由实施例8制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-8)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.16(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89-6.87(m，2H)，6.80(d，J＝7.6Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.16(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ164.2，147.9，135.8，130.0，126.2，125.3，123.0，122.7，119.2，115.5，114.1，112.9，102.2，59.3，48.2，38.4，20.4，14.9.
HRMS(EI)C20H22N2O2：计算值，[M]+322.1681；检测值，322.1677.
由实施例9制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-9)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(500MHz，CD3SOCD3)δ8.24(d，J＝7.0Hz，1H)，7.65(d，J＝9.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.95(t，J＝6.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，4.71(s，2H)，2.80(s，3H)， 2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)；
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HRMS(EI)C19H19N3：计算值，[M]+289.1579；检测值，289.1576.
由实施例10制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-10)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(500MHz，CD3SOCD3)δ8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19-7.17(m，3H)，7.00(s，1H)，6.93(t，J＝6.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.69(s，2H)，2.79(s，3H)，1.20(s，9H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ147.7，140.1，138.1，126.1，125.8，123.6，123.3，117.4，117.2，116.4，114.0，113.4，79.6，48.2，38.5，33.9，31.8.
HRMS(EI)C21H23N3：计算值，[M]+317.1892；检测值，317.1896.
由实施例11制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-11)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(t，J＝7.4Hz，1H)，6.76(t，J＝6.6Hz，1H)，4.62(s，2H)，2.79(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.9，138.7，129.4，124.4，122.1，121.8，118.7，117.9，117.1，116.9，114.4，113.0，80.9，48.6，37.5.
HRMS(EI)C17H15N3：计算值，[M]+261.1266；检测值，261.1271.
由实施例12制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-12)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(500MHz，CD3SOCD3)δ8.07(d，J＝7.0Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(t，J＝6.5Hz，1H)，6.77(t，J＝7.5Hz，1H)，4.65(s，2H)，2.57(s，3H)，2.34(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CD3SOCD3)δ150.7，137.1，129.6，127.2，125.4，123.4，119.7，118.5，116.9，116.8，115.0，113.3，81.8，45.7，36.9，10.6.
HRMS(EI)C18H17N3：计算值，[M]+275.1422；检测值，275.1428.
由实施例13制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-13)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(500MHz，CD3SOCD3)δ8.13(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(t，J＝7.0Hz，1H)，4.74(s，2H)，2.84(s，3H)，2.34(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CD3SOCD3)δ149.9，138.7，134.1，129.5，125.2，122.8，117.7，117.6，116.0，115.9，115.7，114.0，78.1，47.8，38.2，21.0.
HRMS(EI)C18H17N3：计算值，[M]+275.1422；检测值，275.1430.
由实施例14制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-14)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.73(s，1H)，6.73-6.70(m，2H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.56(s，2H)，2.73(s，3H)，2.31(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ150.1，139.2，138.7，129.2，124.5，122.1，122.0，119.6，117.9，117.0，116.9，115.2，113.0，111.5，80.8，48.6，37.5，21.9.
HRMS(EI)C18H17N3：计算值，[M]+275.1422；检测值，275.1426.
由实施例15制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-15)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.17(m，3H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，2H)，4.79(s，2H)，2.88(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ148.5，138.2，129.1，125.7，123.3，123.1，121.1，117.4，117.2，116.0，115.1，113.5，79.7，47.8，38.4.
HRMS(EI)C17H14N3Cl：计算值，[M]+295.0876；检测值，295.0890.
由实施例16制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-16)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.18(d，J＝6.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.90(t，J＝6.4Hz，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，2H)，4.70(s，2H)，3.73(s，3H)，2.80(s，3H)，2.46(q，J＝7.6Hz，2H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ164.6，148.0，135.9，132.9，128.7，125.3，123.0，122.7，119.1，115.5，114.1，113.0，101.9，51.0，48.2，38.5，27.6，16.3.
HRMS(EI)C20H22N2O2：计算值，[M]+322.1681；检测值，322.1682.
由实施例17制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-17)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.21-7.16(m，3H)，6.93-6.86(m，4H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.73(s，3H)，2.88(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ164.6，149.8，136.0，129.5，125.2，123.0，122.6，119.1，117.4，115.3，113.6，113.0，102.0，51.0，47.9，38.2.
HRMS(EI)C18H18N2O2：计算值，[M]+294.1368；检测值，294.1345.
由实施例18制备得到的吲哚嗪曼尼希碱化合物(I-18)的核磁共振(1HNMR和13C NMR)检测数据及高分辨质谱(HRMS)检测数据分别为：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝6.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.71-6.68(m，2H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.75(s，3H)，2.86(s，3H)，2.23(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CD3SOCD3)δ164.6，149.9，138.5，136.0，129.3，125.3，123.0，122.7，119.1，118.3，115.2，114.2，113.0，110.8，102.0，51.0，47.9，38.2，21.9.
HRMS(E)C19H20N2O2：计算值，[M]+308.1525；检测值，308.1533。
Claims (4)
1.一种吲哚嗪曼尼希碱化合物的制备方法，包括：将催化剂、N,N-二甲基芳香胺化合物和吲哚嗪化合物加入到有机溶剂中，加热至30~70℃，搅拌至反应完全，后处理得到吲哚嗪曼尼希碱化合物；
所述的催化剂为一价铜催化剂；
所述的N,N-二甲基芳香胺化合物的结构如式（II）所示：
式（II）中R1为甲基、乙基、叔丁基、氢或氯；
所述的吲哚嗪化合物的结构如式（III）所示：
式（III）中R为为氰基、甲氧羰基或乙氧羰基，R2为甲基、氢或氯，R3为甲基、苯环或氢；
所述的吲哚嗪曼尼希碱化合物的结构如式（I）所示：
式（I）中R为氰基、甲氧羰基或乙氧羰基，R1为甲基、乙基、叔丁基、氢或氯，R2为甲基、氢或氯，R3为甲基、苯环或氢。
2.根据权利要求1所述的吲哚嗪曼尼希碱的制备方法，其特征在于，所述的原料的摩尔比为N,N-二甲基芳香胺：吲哚嗪化合物：催化剂=2~6：1：0.05~0.2。
3.根据权利要求1所述的吲哚嗪曼尼希碱的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的吲哚嗪曼尼希碱的制备方法，其特征在于，所述的一价铜催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。
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| LehaoHuang et al..Copper-Catalyzed Oxidative Cross-Coupling of N |
| Ruthenium catalyzed biomimetic oxidation in organic synthesis inspired by cytochrome P-450;Shun-Ichi Murahashi and Dazhi Zhang;《Chem.Soc.Rev.》;20080616;第37卷;1490-1501 * |
| Ruthenium-Catalyzed Cytochrome P-450 Type Oxidation of Tertiary Amines with Alkyl Hydroperoxides;Shun-Ichi Murahashi,et al.;《J.Am.Chem.Soc.》;19881231;第110卷(第24期);8256-8258 * |
| Shun-Ichi Murahashi and Dazhi Zhang.Ruthenium catalyzed biomimetic oxidation in organic synthesis inspired by cytochrome P-450.《Chem.Soc.Rev.》.2008,第37卷1490-1501. |
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