CN102827077A - 一种菲啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种菲啶衍生物的制备方法，包括：将催化剂、氧化剂、酸、2-氨基联苯化合物以及烯烃化合物加入到有机溶剂中，反应完成经后处理得到菲啶衍生物；所述催化剂为二价钯催化剂。本发明的菲啶衍生物的制备方法，避免采用高毒性和高腐蚀性的试剂，环境友好，易于操作，且产率较高、后处理简便，另外，由该方法得到的底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。

Description

一种菲啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种菲啶衍生物的制备方法。
背景技术
菲啶(Phenanthridine)及其衍生物一类非常重要的多氮杂环，其具有很好的抗菌抗病毒，抗癌以及抗菌活性，它是5-HT3受体拮抗剂的重要母核结构，目前该类药物已经作为抗癌化疗的止吐剂被广泛使用。
目前有关该类化合物生物活性的报道很多。相关的外文文献有文献I(Novel potent and selective central 5-HT3 receptor ligands provided withdifferent intrinsic efficacy.1.mapping the central 5-HT3 receptor binding siteby arylpiperazine derivatives，by Andrea Cappelli，Maurizio Anzini，SalvatoreVomero，Laura Mennuni，Francesco Makovec，Edith Doucet，Michel Hamon，Giancarlo Bruni，Maria R.Romeo，M.Cristina Menziani，Pier G.De Benedetti，Thierry Langer，Journal of Medicinal Chemistry，1998，Vol.41，No.5728-741)和文献II(Discovery and SAR of 5-(3-Chlorophenylamino)benzo[c][2，6]naphthyridine-8-carboxylic Acid(CX-4945)，the first clinicalstage inhibitor of protein kinase CK2 for the treatment of cancer，by FabricePierre，Peter C.Chua，Sean E.O’Brien，Adam Siddiqui-Jain，Pauline Bourbon，Mustapha Haddach，Jerome Michaux，Johnny Nagasawa，Michael K.Schwaebe，Eric Stefan，Anne Vialettes，Jeffrey P.Whitten，Ta Kung Chen，Levan Darjania，Ryan Stansfield，Kenna Anderes，Josh Bliesath，Denis Drygin，Caroline Ho，May Omori，Chris Proffitt，Nicole Streiner，Katy Trent，WilliamG.Rice，and David M.Ryckman，Journal of Medicinal Chemistry，2011，Vol.54，No.2，635-654)。
近些年来，国内学者对这类化合物的合成研究越来越关注，例如：文献V(端粒酶抑制剂的研究--与G-四链体相互作用的菲啶衍生物的设计、合成与生物活性研究，陆涛、郭聪琳、倪沛洲，中国药科大学学报，2004，35(2)，99-105)，对菲啶衍生物的活性，以及菲啶衍生物的制备方法和衍生物进行系统说明，具体反应过程如下：
Figure BDA00002110025100021
目前，现有文献关于报道的菲啶衍生物的合成方法主要有以下几种：
(1)文献III(Palladium-mediated synthesis of phenanthridines：the firstreport of palladium insertion into imidoyl selenides，by Russell Bowman，Jessica E.Lyon，Gareth J.Pritchard，synlett，2008，No.14，pp 2169-2171)报道了此类化合物的合成方法，需要三步，如下式所示：
该方法步骤繁琐，操作麻烦，使用到很多有毒试剂如(PhSe)2，对环境危害较大，不利于工业化生产应用。
(2)文献IV(Trifluoroacetic acid-mediated facile construction of6-substituted phenanthridines，by So Won Youn，Joon Hyung Bihn，Tetrahedron Letters，2009，vol(50)，4598-4601)报道了另一种制备菲啶衍生物的方法，制备过程如下：
Figure BDA00002110025100031
上述制备方法步骤较为简单，但是制备过程中需要用到强酸三氟乙酸，其腐蚀性强，价格昂贵，而且反应温度较高，时间较长。
综上所述，目前已报道的制备菲啶衍生物的方法，要么路线较长，步骤繁琐，要么会使用到昂贵或者有毒试剂，实际应用比较困难。
发明内容
本发明提供了一种重要的生物活性分子菲啶衍生物的制备方法，该方法步骤简单，易于操作，后处理简便，底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。
一种菲啶衍生物的制备方法，包括：将催化剂、氧化剂、酸、2-氨基联苯化合物(II)以及烯烃化合物(III)加入到有机溶剂中，反应完成经后处理得到菲啶衍生物(I)；
所述的2-氨基联苯化合物的结构如式(II)所示：
Figure BDA00002110025100032
所述的烯烃化合物的结构如式(III)所示：
Figure BDA00002110025100033
所述的菲啶衍生物的结构如式(I)所示：
式(I)-(III)中：R1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯；R2为苯基、取代苯基、萘基、酯基、烃基；R3为氢、烷氧羰乙基；
所述的催化剂为二价钯催化剂；
所述的氧化剂为铜盐。
上述反应的反应过程如下式所示：
Figure BDA00002110025100041
上述反应中，所述的酸可选用本领域常用的有机酸，可以增加体系的酸度，有利于氨基的质子化，从而使反应顺利进行。常用的酸包括醋酸、苯甲酸、特戊酸等。
上述反应中，所述的有机溶剂可选用对反应底物和目标产物具有较好溶解性的质子性溶剂，以利于反应的顺利进行，例如优选的有机溶剂包括三氟乙醇(TFEtOH)或者乙醇(EtOH)等。
上述反应中，所述的催化剂为常见的二价钯催化剂，常用的二价钯催化剂包括氯化钯(PdCl2)或者醋酸钯(Pd(OAc)2)等。
上述反应中，所述的铜盐一般为二价铜盐，包括碱式碳酸铜(CuCO3·Cu(OH)2)或者醋酸铜(Cu(OAc)2)等。
在保证反应快速进行的前提条件下，为节省原料，降低目标产物的制备成本，所述的2-氨基联苯化合物与烯烃化合物、催化剂、氧化剂、酸的加入的摩尔比为：2-氨基联苯化合物∶烯烃类化合物∶催化剂∶氧化剂∶酸＝1∶2-5∶0.05-0.1∶1.5-2.5∶2-10。
为进一步提高反应产率，所述的反应温度为80-100摄氏度，反应温度过高容易出现副产物，且不利于反应的控制，同时增加了反应成本；反应温度过低，反应较慢，反应很难反应完全，制备效率低。所述的反应时间可根据实际反应进展情况确定，可通过实时监测确定反应时间，根据具体底物不同，反应时间略有不同。一般情况下，可选用薄层色谱对反应过程进行实时监测。经过试验可知，所述的反应时间优选为6-12小时。
上述反应完成后，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的菲啶衍生物。
上述制备方法中，2-氨基联苯化合物(II)或烯烃化合物(III)、催化剂、氧化剂以及酸一般采用市售产品，也可选用现有的方法制备得到；例如烯烃化合物(III)一般采用市购产品，2-氨基联苯化合物(II)一般利用邻氨基碘苯和苯硼酸经suzuki反应合成。
综合考虑原料的易得性，所述式(I)所述的化合物为式(I-1)-(I-8)所示化合物中的一种：
Figure BDA00002110025100051
Figure BDA00002110025100061
上述化合物中，需要说明的是，化合物(I-7)是两分子丙烯酸甲酯参与反应得到的产物，其中，一分子丙烯酸甲酯先进行成环反应，另一分子丙烯酸甲酯再与成环产物进行加成反应得到。
本发明的菲啶衍生物的制备方法，避免采用高毒性和高腐蚀性的试剂，环境友好，易于操作，且产率较高、后处理简便，另外，由该方法得到的底物可设计性强，可根据实际需要设计合成出所需结构的化合物，实用性较强。
具体实施方式
实施例1-8
按照表1的原料配比在10ml的圆底烧瓶中加入催化剂、氧化剂、酸、2-氨基联苯化合物(II)、烯烃化合物(III)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件在空气中按指定时间搅拌反应，反应完成后，经过滤，硅胶拌样，柱层析(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比＝10∶1)纯化得到相应的菲啶衍生物(I)，反应过程如下式所示：
Figure BDA00002110025100062
表1
Figure BDA00002110025100071
表2
Figure BDA00002110025100072
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，TFEtOH为三氟乙醇，EtOH为乙醇，Ph-p-Me为对甲基苯基，Ph-p-OMe为对甲氧基苯基，Ph-p-Cl为对氯苯基；式(I-7)中R3为加氧羰乙基。
结构确认数据
由实施例1～8制备得到的菲啶衍生物的结构检测数据分别为：
由实施例1制备得到的菲啶衍生物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA00002110025100081
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(t，J＝7.6Hz，2H)，7.71-7.77(m，2H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.16(d，J＝6.8Hz，1H)，4.75(s，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ160.1，143.6，139.0，133.2，130.3，129.8，128.6，128.5，127.2，127.0，126.6，125.3，123.9，122.3，121.9，43.0。
由实施例2制备得到的菲啶衍生物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA00002110025100082
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.58(d，J＝8.8Hz，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18-8.20(m，2H)，7.71-7.76(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.02-7.04(m，2H)，4.70(s，2H)，2.25(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ160.3，143.7，136.0，135.7，133.2，130.2，129.8，129.6，129.2，128.6，128.3，127.2，127.0，126.5，125.3，123.9，122.3，121.9，42.6，20.9。
由实施例3制备得到的菲啶衍生物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA00002110025100091
1H NMR(500MHz，CDCl3，TMS)δ8.53(d，J＝8.5Hz，1H)，8.46(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64-7.70(m，2H)，7.55-7.58(m，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.14-7.16(m，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，4.61(s，2H)，3.64(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ160.5，158.1，133.3，131.2，130.4，129.8，129.5，128.7，127.3，127.1，126.7，125.4，124.0，122.4，122.0，114.0，55.2，42.2。
由实施例4制备得到的菲啶衍生物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA00002110025100092
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.24(m，4H)，4.70(s，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ159.5，137.5，133.2，132.0，130.4，129.8，129.8，128.7，128.6，127.3，126.7，126.7，125.1，123.8，122.4，121.9，42.2。
由实施例5制备得到的菲啶衍生物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA00002110025100093
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22-8.25(m，2H)，7.64-7.78(m，7H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.39(m，2H)，4.92(s，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，TMS)δ160.3，143.9，136.9，133.8，133.6，132.4，130.7，130.0，129.0，128.4，127.8，127.6，127.4，127.3，127.1，127.0，126.2，125.7，124.3，122.7，122.2，43.4。
由实施例6制备得到的菲啶衍生物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA00002110025100101
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.60-8.63(m，1H)，8.53-8.55(m，1H)，8.31-8.33(m，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.70-7.73(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，4.00-4.06(m，2H)，3.75(s，3H)，3.73(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ153.2，153.1，143.5，133.0，130.7，129.6，128.6，127.4，126.9，126.9，125.3，123.8，122.2，121.9，53.0，52.9，35.0，33.6。
由实施例7制备得到的菲啶衍生物(I-7)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA00002110025100102
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ8.64(d，1H，J＝8.8Hz)，8.53(d，1H，J＝8.0Hz)，8.34(d，1H，J＝8.8Hz)，8.14(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.81-7.85(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.61-7.65(m，1H)，4.83(t，1H，J＝7.0Hz)，3.68(s，3H)，3.65(s，3H)，2.58-2.68(m，2H)，2.46-2.56(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ173.7，172.8，157.6，143.3，133.1，130.4，130.2，128.5，127.6，126.9，125.5，124.9，123.6，122.5，121.8，52.1，51.5，49.2，31.6，26.1。
由实施例8制备得到的菲啶衍生物(I-9)的核磁共振(1H NMR和13CNMR)检测数据为：
Figure BDA00002110025100111
1H NMR(500MHz，CDCl3，TMS)δ8.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，3.28(t，J＝8.3Hz，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.53-1.57(m，2H)，1.30-1.41(m，6H)，0.92(t，J＝7.8Hz，3H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，TMS)δ162.8，143.9，133.2，130.5，129.8，128.8，127.4，126.6，126.5，125.5，123.8，122.7，122.1，36.7，32.0，30.2，29.9，29.5，22.9，14.3。

Claims (9)

1.一种菲啶衍生物的制备方法，包括：将催化剂、氧化剂、酸、2-氨基联苯化合物以及烯烃化合物加入到有机溶剂中，反应完成经后处理得到菲啶衍生物；
所述的2-氨基联苯化合物的结构如式(II)所示：
Figure FDA00002110025000011
所述的烯烃化合物的结构如式(III)所示：
所述的菲啶衍生物的结构如式(I)所示：
Figure FDA00002110025000013
式(I)-(III)中：R1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯；R2为苯基、取代苯基、萘基、酯基、烃基；R3为氢、烷氧羰乙基；
所述的催化剂为二价钯催化剂；
所述的氧化剂为铜盐。
2.根据权利要求1所述的菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述酸为醋酸、苯甲酸或者特戊酸。
3.根据权利要求1所述的菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为三氟乙醇或者乙醇。
4.根据权利要求1所述的菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述二价钯催化剂为氯化钯或者醋酸钯。
5.根据权利要求1所述的菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述铜盐为碱式碳酸铜或者醋酸铜。
6.根据权利要求1所述的菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-氨基联苯化合物与烯烃化合物、催化剂、氧化剂、酸的加入的摩尔比为：1∶2-5∶0.05-0.1∶1.5-2.5∶2-10。
7.根据权利要求1所述的菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为80-100摄氏度。
8.根据权利要求1所述的菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应时间为6-12小时。
9.根据权利要求1-8任一权利要求所述菲啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(I)所述的化合物为式(I-1)-(I-8)所示化合物中的一种：
Figure FDA00002110025000021
Figure FDA00002110025000031
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