CN107641100B - 一种合成6-氰基菲啶类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6‑氰基菲啶及其衍生物的制备方法：将式1所示的取代叠氮端烯类化合物、氮源、催化剂、氧化剂和有机溶剂加入耐压反应器中，于30℃～60℃条件下反应完全，反应液经分离纯化得式II所示的6‑氰基菲啶或及其衍生物，所述氮源为叠氮化钠，所述催化剂为铜粉、溴化亚铜、硫酸铜、氯化铜、醋酸铜或氧化亚铜，式1、式II中的R1、R2各自分别相同，R1为H、氟或氯，R2为H，或是H被甲基、氯、氟、苯基、叔丁基或甲氧基单取代或多取代。与现有技术相比，本发明安全环保，不产生废气废水，底物适应性好，各种取代基都可以实现芳构化/氰基化，反应条件温和，反应步骤简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及与一种6-氰基菲啶类化合物的制备方法。
背景技术
菲啶是一类非常重要的含氮杂化化合物，这类化合物具有潜在的生物活性和光电特性，是一些天然产物、药物和功能材料分子中重要的结构单元。例如花椒宁碱(Fagaronine)和两面针碱(Nitidine)都属于菲啶生物碱，前者具有抗癌活性，后者具有抗细胞毒素、抗菌等活性。之前菲啶的合成是通过2-羟甲基环己酮与苯胺和苯胺盐酸盐在乙醇溶液中缩合，或7,8,9,10-四氢菲啶酮还原制得。近年来，由于菲啶类化合物的特有的活性，新发展了多种合成菲啶类化合物的方法。例如Studer等报道的以2-苯基苯异腈类化合物为底物，四丁基碘化铵为引发剂成功合成6-三氟甲基菲啶及其衍生物(见Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52:10792)。焦宁等通过叠氮化物提供氮源，芳醛/酮为原料，合成了菲啶及其衍生物(见Org.Lett.,2015,17:1613)。
同时，氰基作为一种重要的基团在有机合成过程中有独特的应用，能够一步转化成羧基等其他官能团。所以，在菲啶上引入氰基，可能增强其生物活性，扩大其应用。Qiang等人利用二苯基苯异腈与过氧化二叔丁基反应，合成6-氰基类化合物(见Adv.Synth.Catal.,2014,3341)。但此方法用到了复杂的催化体系，并且需要较高的反应温度。 因此，开发一种简单的、通用的合成氰基菲啶的方法是十分有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种通用、简便、高效的合成6-氰基菲啶类化合物的方法。
本发明的合成路线如下：
本发明的技术方案如下：
将式1所示的取代叠氮端烯类化合物、氮源、催化剂、氧化剂和有机溶剂加入耐压反应器中，于30℃～60℃条件下反应完全，反应液经分离纯化得式II所示的6-氰基菲啶及其衍生物，所述氮源为叠氮化钠，所述氮源与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比为1～2：1，所述的催化剂为：铜粉、溴化亚铜、硫酸铜、氯化铜、醋酸铜或氧化亚铜；所述催化剂与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比为1～20：100。式1、式II中的R1、R2各自分别相同，R1为H、氟或氯，R2为H，或是H被甲基、氯、氟、苯基、叔丁基或甲氧基单取代或多取代。
本发明优选所述的R2为H，或是H被叔丁基、氟、氯、甲氧基单取代，或是H被甲基双取代。
本发明所述的氮源与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比优选为11：10。
进一步，本发明所述的催化剂与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比优选为1：10。
进一步，本发明所述的氧化剂为：二醋酸碘苯、叔丁基过氧化氢或过硫酸钾，所述的氧化剂与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比为1～3：1，优选为2：1。
再进一步，所述的有机溶剂为：乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯，所述的有机溶剂的体积用量以式1所示的取代叠氮端烯类化合物计为5～20mL/mmol。
更进一步，本发明所述的反应，反应时间为：3～6h，推荐在40℃下反应4h。
具体地，本发明所述反应液分离纯化方法为：反应完毕后，反应液中加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，进行柱色谱分离，以乙酸乙酯与石油醚1:50的混合液为洗脱剂进行柱色谱分离洗脱，收集含目标产物的洗脱液，除去溶剂得到6-氰基菲啶类化合物，所述柱层析硅胶为100-200目，所述的柱层析硅胶与叠氮端烯类化合物的质量比为2～10:1。所述减压蒸馏条件为真空度0.07MP,洗脱剂用量为500mL～1000mL。
本发明式II所示的6-氰基菲啶类化合物为下列之一：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)安全环保，不产生废气废水；
(2)底物适应性好，各种取代基都可以实现芳构化/氰基化；
(3)反应条件温和；
(4)原料不需事先芳构化或氰基化，反应步骤简单，且是一种合成各种含取代基的6-氰基菲啶类化合物的新路线；
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
将0.3mmol 2-(4-叔丁基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol硫酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率55％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.84–7.78(m,1H),1.49(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.3,143.7,135.5,132.6,132.1,128.4,128.4,126.7,126.6,125.2,122.4,122.2,121.9,115.9,35.1,31.2.
实施例2
将0.3mmol 2-(4-叔丁基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.6mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol铜粉加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL四氢呋喃作溶剂。接着，于40°C下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率50％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.84–7.78(m,1H),1.49(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.3,143.7,135.5,132.6,132.1,128.4,128.4,126.7,126.6,125.2,122.4,122.2,121.9,115.9,35.1,31.2.
实施例3
将0.3mmol 2-(4-叔丁基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol醋酸铜加入到15mL 厚壁耐压反应管中，再加入3mL四氢呋喃作溶剂。接着，于40°C下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率53％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.84–7.78(m,1H),1.49(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.3,143.7,135.5,132.6,132.1,128.4,128.4,126.7,126.6,125.2,122.4,122.2,121.9,115.9,35.1,31.2.
实施例4
将0.3mmol 2-(4-氯)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol硫酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率64％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(d,J＝9.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d, J＝2.0Hz,1H),8.03(t,J＝7.5Hz,1H),7.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.80(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ155.5,144.2,1371,135.7,132.8,132.5,130.6,130.1,129.3,127.0,125.5,123.7,123.3,122.4,115.6.
实施例5
将0.3mmol 2-(4-氯)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol硫酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL四氢呋喃作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率56％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(d,J＝9.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(t,J＝7.5Hz,1H),7.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.80(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ155.5,144.2,1371,135.7,132.8,132.5,130.6,130.1,129.3,127.0,125.5,123.7,123.3,122.4,115.6.
实施例6
将0.3mmol 2-(4-氯)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.45mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol氯化铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率52％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(d,J＝9.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(t,J＝7.5Hz,1H),7.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.80(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ155.5,144.2,1371,135.7,132.8,132.5,130.6,130.1,129.3,127.0,125.5,123.7,123.3,122.4,115.6.
实施例7
将0.3mmol 2-苯基-5-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol硫酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)， 并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率72％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(dd,J1＝9.0,J2＝5.0Hz,1H),8.60–8.55(m,1H),8.30–8.24(m,1H),8.09(dd,J1＝8.5,J2＝2.5Hz,1H),7.90–7.83(m,2H),7.73-7.77(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ163.1,161.1,143.4,134.9,131.2,130.5,129.6(d,J＝13.8Hz),126.79(d,J＝8.8Hz),125.36(d,J＝8.8Hz),124.4,122.00(d,J＝13.8Hz),121.8,115.5,111.3,111.1。
实施例8
将0.3mmol 2-苯基-5-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol过硫酸钾和0.03mmol硫酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL四氢呋喃作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率65％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(dd,J1＝9.0,J2＝5.0Hz,1H),8.60–8.55(m,1H),8.30–8.24(m,1H),8.09(dd,J1＝8.5,J2＝2.5Hz,1H),7.90–7.83(m,2H),7.73-7.77(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ163.1,161.1,143.4,134.9,131.2,130.5,129.6(d,J＝13.8 Hz),126.79(d,J＝8.8Hz),125.36(d,J＝8.8Hz),124.4,122.00(d,J＝13.8Hz),121.8,115.5,111.3,111.1。
实施例9
将0.3mmol 2-苯基-5-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol氧化亚铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率68％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(dd,J1＝9.0,J2＝5.0Hz,1H),8.60–8.55(m,1H),8.30–8.24(m,1H),8.09(dd,J1＝8.5,J2＝2.5Hz,1H),7.90–7.83(m,2H),7.73-7.77(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ163.1,161.1,143.4,134.9,131.2,130.5,129.6(d,J＝13.8Hz),126.79(d,J＝8.8Hz),125.36(d,J＝8.8Hz),124.4,122.00(d,J＝13.8Hz),121.8,115.5,111.3,111.1。
实施例10
将0.3mmol 2-(3,5-二甲基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠 氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol硫酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率72％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.59(d,J＝10.0Hz,1H),8.38(d,J＝10.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),2.82(s,1H),2.62(s,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ141.1,140.1,139.0,133.1,132.6,132.1,131.5,128.4,126.4,125.4,124.7,122.6,119.5,116.3,22.3,18.2。
实施例11
将0.3mmol 2-(3,5-二甲基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol叔丁基过氧化氢和0.03mmol硫酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL四氢呋喃作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率65％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.59(d,J＝10.0Hz,1H),8.38(d,J＝10.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),2.82(s,1H),2.62(s,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ141.1,140.1,139.0,133.1,132.6,132.1,131.5,128.4,126.4,125.4,124.7,122.6,119.5,116.3,22.3,18.2。
实施例12
将0.3mmol 2-(3,5-二甲基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率70％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.59(d,J＝10.0Hz,1H),8.38(d,J＝10.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.90(t,J＝7.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),2.82(s,1H),2.62(s,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ141.1,140.1,139.0,133.1,132.6,132.1,131.5,128.4,126.4,125.4,124.7,122.6,119.5,116.3,22.3,18.2。
实施例13
将0.3mmol 2-(4-甲氧基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol硫酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率57％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.51(d,J＝9.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.82–7.76(m,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J1＝9.0,J2＝2.5Hz,1H),4.02(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ160.8,145.4,136.0,133.0,132.3,127.8,126.7,124.8,123.4,121.9,121.6,119.1,116.0,110.1,55.8.
实施例14
将0.3mmol 2-(4-甲氧基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol硫酸铜加入到15mL厚 壁耐压反应管中，再加入3mL四氢呋喃作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌4小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率45％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.51(d,J＝9.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.82–7.76(m,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J1＝9.0,J2＝2.5Hz,1H),4.02(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ160.8,145.4,136.0,133.0,132.3,127.8,126.7,124.8,123.4,121.9,121.6,119.1,116.0,110.1,55.8.
实施例15
将0.3mmol 2-(4-甲氧基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率52％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.51(d,J＝9.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.82–7.76(m,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J1＝9.0,J2＝2.5Hz,1H),4.02(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ160.8,145.4,136.0,133.0,132.3,127.8,126.7,124.8,123.4,121.9,121.6,119.1,116.0,110.1,55.8.
实施例16
将0.3mmol 2-苯基-4-氯-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率64％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.54–8.50(m,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.28–8.24(m,1H),7.90-7.84(m,,2H),7.80(dd,J1＝9.0,J2＝2.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ143.9,139.1,135.2,133.9,131.1,130.4,130.3,129.6,128.3,123.7,123.6,122.3,122.2,115.5.
实施例17
将0.3mmol 2-苯基-4-氯-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.003mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率30％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.54–8.50(m,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.28–8.24(m,1H),7.90-7.84(m,,2H),7.80(dd,J1＝9.0,J2＝2.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ143.9,139.1,135.2,133.9,131.1,130.4,130.3,129.6,128.3,123.7,123.6,122.3,122.2,115.5.
实施例18
将0.3mmol 2-苯基-4-氯-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.3mmol二醋酸碘苯和0.03mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)， 并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率59％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.54–8.50(m,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.28–8.24(m,1H),7.90-7.84(m,,2H),7.80(dd,J1＝9.0,J2＝2.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ143.9,139.1,135.2,133.9,131.1,130.4,130.3,129.6,128.3,123.7,123.6,122.3,122.2,115.5.
实施例19
将0.3mmol 2-(2-氟)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率58％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.09(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),8.52(dd,J1＝8.5,J2＝0.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.06–7.98(m,1H),7.96–7.88(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.59-7.54(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ160.1(d,J＝250.0Hz),145.2(d,J＝2.5Hz),137.2(d,J＝1.3Hz),132.9(d,J＝1.3Hz),130.8(d,J＝5.0Hz), 129.2(d,J＝7.5Hz),127.3(d,J＝18.8Hz),126.73,125.65,116.3(d,J＝23.8Hz),115.55,114.7(d,J＝10.0Hz).
实施例20
将0.3mmol 2-(2-氟)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.9mmol二醋酸碘苯和0.06mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率53％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.09(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),8.52(dd,J1＝8.5,J2＝0.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.06–7.98(m,1H),7.96–7.88(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.59-7.54(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ160.1(d,J＝250.0Hz),145.2(d,J＝2.5Hz),137.2(d,J＝1.3Hz),132.9(d,J＝1.3Hz),130.8(d,J＝5.0Hz),129.2(d,J＝7.5Hz),127.3(d,J＝18.8Hz),126.73,125.65,116.3(d,J＝23.8Hz),115.55,114.7(d,J＝10.0Hz).
实施例21
将0.3mmol 2-(2-氟)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.6mmol二醋酸碘苯和0.03mmol溴化亚铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率58％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.09(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2.5Hz,1H),8.52(dd,J1＝8.5,J2＝0.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.06–7.98(m,1H),7.96–7.88(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.59-7.54(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ160.1(d,J＝250.0Hz),145.2(d,J＝2.5Hz),137.2(d,J＝1.3Hz),132.9(d,J＝1.3Hz),130.8(d,J＝5.0Hz),129.2(d,J＝7.5Hz),127.3(d,J＝18.8Hz),126.73,125.65,116.3(d,J＝23.8Hz),115.55,114.7(d,J＝10.0Hz).
实施例22
将0.3mmol 2-(4-苯基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.9mmol二醋酸碘苯和0.06mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率60％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.66(dd,J1＝15.0,J2＝9.0Hz,2H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(dd,J1＝8.5,J2＝2.0Hz,1H),7.99(t,J＝7.5Hz,1H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.0Hz,2H),7.55(t,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.3Hz,1H)； 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ144.0,142.5,139.3,136.2,132.7,132.4,129.2,129.1,128.8,128.6,128.3,127.4,126.8,125.43,123.70,122.8,122.4,115.8.
实施例23
将0.3mmol 2-(4-苯基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮 化钠、0.9mmol二醋酸碘苯和0.06mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入6mL乙腈作溶剂。接着，于40℃下磁力搅拌3小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率40％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.66(dd,J1＝15.0,J2＝9.0Hz,2H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(dd,J1＝8.5,J2＝2.0Hz,1H),7.99(t,J＝7.5Hz,1H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.0Hz,2H),7.55(t,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.3Hz,1H)； 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ144.0,142.5,139.3,136.2,132.7,132.4,129.2,129.1,128.8,128.6,128.3,127.4,126.8,125.43,123.70,122.8,122.4,115.8.
实施例24
将0.3mmol 2-(4-苯基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol叠氮化钠、0.9mmol二醋酸碘苯和0.06mmol醋酸铜加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入1.5mL乙腈作溶剂。接着，于30℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶 (100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率45％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.66(dd,J1＝15.0,J2＝9.0Hz,2H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(dd,J1＝8.5,J2＝2.0Hz,1H),7.99(t,J＝7.5Hz,1H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.0Hz,2H),7.55(t,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.3Hz,1H)； 13C NMR(125MHz,CDCl3):δ144.0,142.5,139.3,136.2,132.7,132.4,129.2,129.1,128.8,128.6,128.3,127.4,126.8,125.43,123.70,122.8,122.4,115.8。
Claims (10)
1.一种6-氰基菲啶及其衍生物的化学合成方法,其特征在于所述方法按如下步骤进行：
将式1所示的取代叠氮端烯类化合物、氮源、催化剂、氧化剂和有机溶剂加入耐压反应器中，于30℃～60℃条件下反应完全，反应液经分离纯化得式II所示的6-氰基菲啶及其衍生物，所述氮源为叠氮化钠，所述氮源与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比为1～2：1；所述的催化剂为：铜粉、溴化亚铜、硫酸铜、氯化铜、醋酸铜或氧化亚铜；所述催化剂与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比为1～20：100；
式1、式II中的R1、R2各自分别相同，R1为H、氟或氯，(R2)n为H，叔丁基、氟、氯、甲氧基单取代，或是甲基双取代
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的氮源与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比为11：10，所述的催化剂与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比为1：10。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂为：二醋酸碘苯、叔丁基过氧化氢或过硫酸钾。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂与叠氮端烯类化合物的投料物质的量比为1～3：1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为：乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂的体积用量以式1所示的取代叠氮端烯类化合物计为5～20mL/mmol。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的反应，反应时间为：3～6h。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应液分离纯化方法为：反应完毕后，反应液中加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，进行柱色谱分离，以乙酸乙酯与石油醚1:50的混合液为洗脱剂进行柱色谱分离洗脱，收集含目标产物的洗脱液，除去溶剂得到6-氰基菲啶类化合物。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述柱层析硅胶为100-200目。
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的柱层析硅胶与叠氮端烯类化合物的质量比为2～10:1。
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