CN109422662B - 一种n-苯基乙酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成N‑苯基乙酰胺类化合物的方法。所述合成方法是以式(I)所示的叠氮端烯类化合物为原料，以三氟甲磺酸钠为添加剂，以过硫酸钾为氧化剂作用下，乙腈为溶剂，在80℃条件下反应5个小时，制得相应目标产物。本发明的合成方法具有对环境危害小，反应条件温和，操作简便等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及与一种N- 苯基乙酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
酰胺是一类非常重要的含氮化合物，这类化合物广泛存在于自然界中，是一些天然产物、药物和功能材料分子中重要的结构单元，许多生物碱如秋水仙碱、常山碱、麦角碱等分子结构中都含有酰胺片段。其中秋水仙碱目前普遍用于治疗痛风以及风湿病；常山碱可以用于治疗疟疾；而麦角碱可以促进分娩及分娩时的止血作用。之前N-苯基乙酰胺的合成主要是通过苯胺与乙酸酐缩合，或由肟发生贝克曼重排制得。
其中N-苯基乙酰胺作为一种磺胺类药物的原料越来越受到关注。原先的合成方法是将苯胺和冰醋酸(过量100％)置于玻璃反应器内，回流6-14h直至无游离苯胺为止。若用稀乙酸，则反应温度为 150-160℃，反应结束后趁热过滤，除去残渣，滤液冷却；结晶，离心过滤，水洗并干燥，即得产品。也可采用乙酐作酰化剂，反应在苯溶液中进行，乙酐过量150％。这类方法需要用到高温，还用到了苯这一类有毒溶剂。因此，开发一种简单的、通用的合成氰基菲啶的方法是十分有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明为，提供了一种通用，简便，高效的合成N-苯基乙酰胺类化合物的方法。
本发明的技术方案是：
以式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物为起始物，在添加剂、氧化剂、溶剂存在下，于50℃～100℃反应3～6小时，反应液经后处理制备得到式(Ⅱ)所示的N-苯基乙酰胺类化合物；所述添加剂为三氟甲磺酸钠或氯化钠；
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)中，R为H或H各自被氟、氯、溴、甲氧基单取代或多取代，n是取代基个数，n为1或2。
进一步，R为H或H各自被氟、氯、溴、甲氧基中的一种单取代。
进一步，R为H或H各自被氯、溴多取代。
本发明所述的反应，所述添加剂的物质的量为式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物的物质的量的5％～200％，最优先为10％。
本发明所述的反应，所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾中的一种或两种。
进一步，所述氧化剂的物质的量为式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物的物质的量的100％～300％，最优选为100％。
本发明所述的反应，所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等一种或多种，最佳为乙腈。
进一步，所述溶剂的体积以式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物的物质的量计为10～30mL/mmol。
本发明所述的反应，所述反应温度为50℃～100℃，最佳反应温度为80℃。
本发明所述的反应，所述反应时间为3～6小时，最佳反应时间为 5小时。
本发明所述的所述后处理为向反应液加入柱层析硅胶，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为 5:1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式(Ⅱ)所示的N-苯基乙酰胺类化合物。
进一步，所述柱层析硅胶为100～200目，其用量以式(Ⅰ)所示化合物的物质的量计为0.5g/mmol。
进一步，本发明所述式(Ⅱ)所示的N-苯基乙酰胺类化合物优选为下列化合物之一：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)安全环保，不产生废气废水；
(2)底物适应性好，各种取代基都可以实现芳构化/氰基化；
(3)反应条件温和；
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
将0.3mmol 2-溴-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、 0.3mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL 乙腈作溶剂。接着，于50℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-溴苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率61％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝8Hz,1H),7.64(s,1H), 7.54(d,J＝8Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),6.98(t,J＝7Hz,1H),2.24(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.25,135.66,132.17,128.32,125.17, 122.03,113.29,24.78.
实施例2
将0.3mmol 2-溴-α-叠氮基-苯乙烯、0.015mmol氯化钠、0.3m mol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-溴苯基)乙酰胺(以石油醚/ 乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率50％。
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实施例3
将0.3mmol 2-溴-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、 0.6mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL 乙腈作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-溴苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率61％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝8Hz,1H),7.64 (s,1H),7.54(d,J＝8Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),6.98(t,J＝7Hz,1H),2.24 (s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.25,135.66,132.17,128.3 2,125.17,122.03,113.29,24.78.
实施例4
将0.3mmol 2-氯-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、 0.3mmol过硫酸铵加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL 乙腈作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-氯苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率52％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.36(d,J＝8Hz,1H), 7.65(s,1H),7.37(dd,J1＝8Hz,J2＝1Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.05(t,J＝ 7.5Hz,1H),2.25(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.27,134.57, 128.95,127.70,124.61,122.55,121.67,24.84.
实施例5
将0.3mmol 2-氯-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol氯化钠、0.3m mol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入6mL四氢呋喃作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-氯苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率45％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.36(d,J＝8Hz,1H),7.65(s,1H), 7.37(dd,J1＝8Hz,J2＝1Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H), 2.25(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.27,134.57,128.95, 127.70,124.61,122.55,121.67,24.84.
实施例6
将0.3mmol 2-氯-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、 0.3mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL 乙腈作溶剂。接着，于50℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-氯苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率49％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.36(d,J＝8Hz,1H), 7.65(s,1H),7.37(dd,J1＝8Hz,J2＝1Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.05(t,J＝ 7.5Hz,1H),2.25(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.27,134.57, 128.95,127.70,124.61,122.55,121.67,24.84.
实施例7
将0.3mmol 4-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、 0.3mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL 乙腈作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌3小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(4-氟苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率70％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.72(s,1H),7.46(dd,J1 ＝9Hz,J2＝4.5Hz,2H),7.00(t,J＝8.5Hz,2H),2.16(s,3H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ168.36,159.18(d,J＝242.5Hz),133.68,121.88(d,J ＝7.5Hz),115.37(d,J＝22.5Hz),24.14.
实施例8
将0.3mmol 4-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、0.3 mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL乙腈作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(4-氟苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率69％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.72(s,1H),7.46(dd,J1 ＝9Hz,J2＝4.5Hz,2H),7.00(t,J＝8.5Hz,2H),2.16(s,3H).13C NMR(125 MHz,CDCl3):δ168.36,159.18(d,J＝242.5Hz),133.68,121.88(d,J ＝7.5Hz),115.37(d,J＝22.5Hz),24.14.
实施例9
将0.3mmol 4-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、 0.3mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL 乙腈作溶剂。接着，80℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(4-氟苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率69％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):1H NMR(500MHz, CDCl3):δ7.72(s,1H),7.46(dd,J1＝9Hz,J2＝4.5Hz,2H),7.00(t,J ＝8.5Hz,2H),2.16(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.36, 159.18(d,J＝242.5Hz),133.68,121.88(d,J＝7.5Hz),115.37(d,J＝22.5Hz), 24.14.
实施例10
将0.3mmol 2-甲氧基-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、 0.3mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL 二氯甲烷作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率60％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.35(dd,J1＝8Hz,J2 ＝1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.05-7.01(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.87(dd,J1 ＝8.5Hz,J2＝1Hz,1H),3.87(s,3H),2.19(s,3H).13C NMR(1265MHz, CDCl3):δ168.12,147.63,127.57,123.51,120.88,119.71,109.79,55.51, 24.73.
实施例11
将0.3mmol 2-甲氧基-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、0.3mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3 mL甲苯作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率45％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.35(dd,J1＝8Hz,J2 ＝1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.05-7.01(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.87(dd,J1 ＝8.5Hz,J2＝1Hz,1H),3.87(s,3H),2.19(s,3H).13C NMR(1265MHz, CDCl3):δ168.12,147.63,127.57,123.51,120.88,119.71,109.79,55.51, 24.73.
实施例12
将0.3mmol 2-甲氧基-α-叠氮基-苯乙烯、0.15mmol三氟甲磺酸钠、0.3mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3 mL乙腈作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率56％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.35(dd,J1＝8Hz,J2 ＝1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.05-7.01(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.87(dd,J1 ＝8.5Hz,J2＝1Hz,1H),3.87(s,3H),2.19(s,3H).13C NMR(1265MHz, CDCl3):δ168.12,147.63,127.57,123.51,120.88,119.71,109.79,55.51, 24.73.
实施例13
将0.3mmol 2-溴-4氯-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol三氟甲磺酸钠、0.3mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3 mL乙腈作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-溴4-氯苯基) 乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率60％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝9Hz,1H),7.58(s,1H), 7.55(d,J＝2.5Hz),7.30(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2Hz,1H),2.25(s,3H).13C NMR (125MHz,CDCl3)：δ168.62,134.88,132.06,129.82,128.90,122.88, 113.66,77.68,77.43,77.18,25.25.
实施例14
将0.3mmol 2-溴-4氯-α-叠氮基-苯乙烯、0.6mmol三氟甲磺酸钠、 0.3mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL 乙腈作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-溴4-氯苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率50％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝9Hz,1H), 7.58(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz),7.30(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2Hz,1H), 2.25(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ168.62,134.88,132.06, 129.82,128.90,122.88,113.66,77.68,77.43,77.18,25.25.
实施例15
将0.3mmol 2-溴-4氯-α-叠氮基-苯乙烯、0.03mmol三氟甲磺酸钠、0.9mmol过硫酸钾加入到15mL厚壁耐压反应管中，再加入3 mL乙腈作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌5小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到产物纯品N-(2-溴4-氯苯基)乙酰胺(以石油醚/乙酸乙酯＝5:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率48％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝9Hz,1H), 7.58(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz),7.30(dd,J1＝8.5Hz,J2＝2Hz,1H), 2.25(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ168.62,134.88,132.06, 129.82,128.90,122.88,113.66,77.68,77.43,77.18,25.25.。
Claims (9)
1.一种合成式(Ⅱ)所示的N-苯基乙酰胺类化合物的方法，其特征在于所述方法为：以式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物为起始物，在添加剂、氧化剂、溶剂存在下，于50℃～100℃反应3～6小时，反应液经后处理制备得到式(Ⅱ)所示的N-苯基乙酰胺类化合物；所述添加剂为三氟甲磺酸钠或氯化钠；所述氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾中的一种或两种；
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)中，R为H或H各自被氟、氯、溴、甲氧基单取代或多取代，n是取代基个数，n为1或2。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R为H或H各自被氟、氯、溴、甲氧基中的一种单取代。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R为H或H各自被氯、溴多取代。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述添加剂的物质的量为式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物的物质的量的5％～200％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氧化剂的物质的量为式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物的物质的量的100％～300％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂的体积以式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物的物质的量计为10～30mL/mmol。
8.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于：所述后处理为向反应液加入柱层析硅胶，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式(Ⅱ)所示的N-苯基乙酰胺类化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述柱层析硅胶为100～200目，其用量以式(Ⅰ)所示化合物的物质的量计为0.5g/mmol。
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| Amide Synthesis by Nucleophilic Attack of Vinyl Azides;Feng-Lian Zhang等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20141231;第53卷;第4390-4394页 * |
| Selective Csp2-Csp Bond Cleavage: The Nitrogenation of Alkynes to Amides;Chong Qin等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20131231;第52卷;第7852页Table 3和scheme 2 * |
| Splitting a Substrate into Three Parts: Gold-Catalyzed Nitrogenation of Alkynes by C-C and C=C Bond Cleavage;Chong Qin等;《Angew. Chem.》;20161231;第55卷;第358-362页 * |
| Tf2NH-Catalyzed Amide Synthesis from Vinyl Azides and Alcohols;Feng-Lian Zhang等;《Org. Lett.》;20150611;第17卷;第3138-3141页 * |
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