CN107176901B - 一种二氟亚甲基化合物的合成方法 - Google Patents

一种二氟亚甲基化合物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107176901B
CN107176901B CN201610137797.9A CN201610137797A CN107176901B CN 107176901 B CN107176901 B CN 107176901B CN 201610137797 A CN201610137797 A CN 201610137797A CN 107176901 B CN107176901 B CN 107176901B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
difluoromethylene
ethyl acetate
molar amount
difluoromethylene compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610137797.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107176901A (zh
Inventor
宋治东
易文斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing University of Science and Technology
Original Assignee
Nanjing University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing University of Science and Technology filed Critical Nanjing University of Science and Technology
Priority to CN201610137797.9A priority Critical patent/CN107176901B/zh
Publication of CN107176901A publication Critical patent/CN107176901A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107176901B publication Critical patent/CN107176901B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/013Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of halogens
    • C07C17/02Preparation of halogenated hydrocarbons by addition of halogens to unsaturated hydrocarbons

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种二氟亚甲基化合物的合成方法。以苯乙烯衍生物为原料,在高价碘试剂碘苯二乙酸的存在下,以二氯甲烷为溶剂,以三乙胺三氢氟酸盐为氟化试剂,在70‑90℃温度下充分反应,反应结束后,反应液经分离纯化得到二氟亚甲基化合物。本发明的合成方法工艺条件合理,操作简单,反应时间短,转化率产率稳定,底物范围宽广,采用三乙胺三氢氟酸盐作为氟化试剂,方便处理,无需金属催化剂,是一种高效的合成二氟亚甲基的方法。

Description

一种二氟亚甲基化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,涉及一种二氟亚甲基化合物的合成方法,更具体地涉及一种由苯乙烯衍生物为原料合成二氟亚甲基化合物的方法。
技术背景
氟原子体积很小,可躲避生物酶的识别,而且二氟亚甲基本身是醚氧键的电子等排体,在生理过程中可以相互替代,同时氟原子较强的电负性增强了相邻基团的亲电性,利于分子间的交互作用。基于上述性能,二氟亚甲基结构广泛应用于各种药物中。二氟亚甲基片段的引入方法一直是合成领域的热点,目前已有的合成方法主要为直接氟化法和含氟砌块法。
文献1(Chauvigné-Hines L M,et.al.Suite of Activity-Based Probes forCellulose-Degrading Enzymes[J].Journal of the American Chemical Society,2012,134,20521-20532.)以DAST作为直接氟化试剂,二乙胺基三氟化硫可以取代羟基为氟,酮羰基结构可以上两个氟原子形成二氟亚甲基结构,然而DAST本身很危险,加热到较高温度时会爆炸。文献2(Fedorov O V,et.al.Halogenative Difluorohomologation of Ketones[J].The Journal of Organic Chemistry,2015,80,5870-5876.)报道了一种二氟卡宾插入合成二氟亚甲基化合物的方法,利用TMSCF2Br提供二氟卡宾,加入甲烷基化试剂、NBS与酮反应,插入二氟亚甲基和卤素。文献3(Zhao Y,et.al.Difluoromethyl 2-PyridylSulfone:A New gem-Difluoroolefination Reagent for Aldehydes and Ketones[J].Organic Letters,2010,12,1444-1447.)开发出一种全新的二氟甲基化试剂,即二氟甲基-2-吡啶砜,可与酮反应生成二氟烯烃产物。文献4(Liu Q,et.al.One-Pot Synthesis of1-(Trifluoromethyl)-4-fluoro-1,2-dihydroisoquinolines and 4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-lines[J].Organic Letters,2013,15,6210-6213.)报道了一种由氟烯烃经过硼酸钠和NFSI共同作用转化为二氟亚甲基的方法。
以上方法涵盖了二氟亚甲基现有的合成方法及最新研究。使用含氟砌块构建二氟亚甲基化合物比较直接、高效,但是需要提前准备含有二氟亚甲基的合成子,如溴二氟甲基乙酸乙酯,二氟卡宾等,增加了额外的成本。直接氟化法常以DAST作为氟化试剂,其存在的潜在危险限制了其使用范围,NFSI也可作为直接氟化试剂,但其价格相对昂贵,方法比较独特难以量产。因此,寻求一种高效、便捷、经济的合成二氟亚甲基的方法具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单合理、成本低廉、高效安全的二氟亚甲基化合物的合成方法,采用直接氟化法,在碘苯二乙酸协助下,以三乙胺三氢氟酸盐为氟化试剂,苯乙烯衍生物为原料合成二氟亚甲基化合物。
实现本发明目的的技术方案如下:
一种二氟亚甲基化合物的合成方法,以式(I)所示的苯乙烯衍生物为原料,在碘苯二乙酸(PhI(OAc)2)的存在下,以二氯甲烷为溶剂,以三乙胺三氢氟酸盐(TEA-3HF)为氟化试剂,在70~90℃温度下反应4~12h,反应结束后,反应液经分离纯化得到如式(II)所示的二氟亚甲基化合物,
Figure BDA0000938830290000021
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中,R1选自氢、甲基、甲氧基或卤素,R2选自氢、甲基或苯基。
本发明的一种二氟亚甲基化合物的合成方法,反应式为:
Figure BDA0000938830290000022
优选地,所述的碘苯二乙酸的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的1.1~1.3倍。
优选地,所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的2~3倍。
优选地,所述的二氯甲烷的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的31~47倍。
反应结束后,所述的反应液经分离纯化的方法为:在反应液中加入乙酸乙酯稀释,碱石灰除去过量氢氟酸后用乙酸乙酯冲洗、过滤出有机物,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,最后以体积比为100:1的乙酸乙酯和石油醚混合液作为洗脱剂,经柱层析分离得到二氟亚甲基产物。
与现有技术相比,本发明的显著效果如下:
(1)使用相对安全、便于处理的三乙胺三氢氟酸盐作为氟化试剂;
(2)以烯烃为骨架,原料常见,可以拓展多种底物,为设计药物合成路线提供一种新的方法;
(3)工艺条件简单合理,反应速度快且转化率良好,可实现大量生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
在25mL特氟龙管中加入104mg(1mmol)苯乙烯,385mg(1.2mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐,然后加入2mL二氯甲烷,加热到80℃搅拌反应6h。反应结束后,反应液加入20mL乙酸乙酯稀释,并加入碱石灰去除多余的氢氟酸,在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物,后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液,二者体积比为100:1)分离得到2,2-二氟-1-苯基乙烷100mg,产率71%。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-114.60;
GCMS(EI)Calcd.for C8H8F2 142.06,found 142.11。
实施例2
在25mL特氟龙管中加入118mg(1mmol)对甲基苯乙烯,352mg(1.1mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐。在2mL二氯甲烷中,加热到70℃搅拌反应4h。反应结束后,反应液加入20mL乙酸乙酯稀释,并加入碱石灰去除多余的氢氟酸,在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物,后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液,二者体积比为100:1)分离得到1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基苯117mg,产率75%。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-114.31;
GCMS(EI)Calcd.for C9H10F2 156.07,found 156.11。
实施例3
在25mL特氟龙管中加入134mg(1mmol)对甲氧基苯乙烯,385mg(1.1mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐,然后加入2mL二氯甲烷,加热到70℃搅拌反应4h。反应结束后,反应液加入20mL乙酸乙酯稀释,并加入碱石灰去除多余的氢氟酸,在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物,后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液,二者体积比为100:1)分离得到1-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基苯121mg,产率71%。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-114.61;
GCMS(EI)Calcd.for C8H8F2 172.07,found 172.10。
实施例4
在25mL特氟龙管中加入182mg(1mmol)对溴苯乙烯,385mg(1.3mmol)碘苯二乙酸和489μL(3mmol)三乙胺三氢氟酸盐,然后加入3mL二氯甲烷,加热到90℃搅拌反应12h。反应结束后,反应液加入20mL乙酸乙酯稀释,并加入碱石灰去除多余的氢氟酸,在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物,后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液,二者体积比为100:1)分离得到1-(2,2-二氟乙基)-4-溴苯131mg,产率59%。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-114.56;
GCMS(EI)Calcd.for C8H8F2 219.93,found 219.98。
实施例5
在25mL特氟龙管中加入118mg(1mmol)α-甲基苯乙烯,385mg(1.2mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐。在2mL二氯甲烷中,加热到80℃搅拌反应6h。反应结束后,反应液加入20mL乙酸乙酯稀释,并加入碱石灰去除多余的氢氟酸,在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物,后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液,二者体积比为100:1)分离得到2,2-二氟-1-苯基丙烷126mg,产率81%。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-90.73;
GCMS(EI)Calcd.for C9H10F2 156.07,found 156.10。
实施例6
在25mL特氟龙管中加入180mg(1mmol)1,1-二苯乙烯,385mg(1.2mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐。在2mL二氯甲烷中,加热到80℃搅拌反应6h。反应结束后,反应液加入20mL乙酸乙酯稀释,并加入碱石灰去除多余的氢氟酸,在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物,后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液,二者体积比为100:1)分离得到1,1-二氟-1,2-二苯基乙烷178mg,产率82%。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-94.72;
GCMS(EI)Calcd.for C14H12F2 218.09,found 218.11。

Claims (4)

1.一种二氟亚甲基化合物的合成方法,其特征在于,以式(I)所示的苯乙烯衍生物为原料,在碘苯二乙酸的存在下,以二氯甲烷为溶剂,以三乙胺三氢氟酸盐为氟化试剂,在70~90℃温度下反应4~12h,反应结束后,在反应液中加入乙酸乙酯稀释,碱石灰除去过量氢氟酸后用乙酸乙酯冲洗、过滤出有机物,减压蒸馏除去溶剂得到粗产物,最后以体积比为100:1的乙酸乙酯和石油醚混合液作为洗脱剂,经柱层析分离得到如式(II)所示的二氟亚甲基化合物,
Figure FDA0002298832410000011
其中,式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中,R1选自氢、甲基、甲氧基或卤素,R2选自氢、甲基或苯基。
2.根据权利要求1所述的一种二氟亚甲基化合物的合成方法,其特征在于,所述的碘苯二乙酸的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的1.1~1.3倍。
3.根据权利要求1所述的一种二氟亚甲基化合物的合成方法,其特征在于,所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的2~3倍。
4.根据权利要求1所述的一种二氟亚甲基化合物的合成方法,其特征在于,所述的二氯甲烷的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的31~47倍。
CN201610137797.9A 2016-03-10 2016-03-10 一种二氟亚甲基化合物的合成方法 Active CN107176901B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610137797.9A CN107176901B (zh) 2016-03-10 2016-03-10 一种二氟亚甲基化合物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610137797.9A CN107176901B (zh) 2016-03-10 2016-03-10 一种二氟亚甲基化合物的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107176901A CN107176901A (zh) 2017-09-19
CN107176901B true CN107176901B (zh) 2020-06-19

Family

ID=59830812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610137797.9A Active CN107176901B (zh) 2016-03-10 2016-03-10 一种二氟亚甲基化合物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107176901B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107879903A (zh) * 2017-11-06 2018-04-06 宿迁德威化工有限公司 一种1,1‑二氟化合物
CN109232176A (zh) * 2018-09-14 2019-01-18 广东工业大学 一种单溴代炔烃类化合物及其制备方法和应用
CN109232174A (zh) * 2018-09-14 2019-01-18 广东工业大学 一种1,1,2,2-四溴类化合物及其制备方法和应用
CN110015973B (zh) * 2019-04-28 2022-03-25 东北师范大学 一种α-偕二氟叠氮化合物及其制备方法和应用
CN110105237B (zh) * 2019-06-06 2021-12-24 东北师范大学 一种β-偕二氟叠氮化合物及其制备和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Straightforward Syntheses of Hypervalent Iodine(III) Reagents Mediated by Selectfluor.;Chengfeng Ye, et al.;《Organic Letters》;20050805;第7卷(第18期);第3961-3964页 *
三乙胺三(氟化氢)在有机合成中的应用;戴希杰等;《有机化学》;2009;第29卷(第9期);第3961-3964页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107176901A (zh) 2017-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107176901B (zh) 一种二氟亚甲基化合物的合成方法
CN104557572B (zh) 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN112544621A (zh) 一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法
JP2014525409A5 (zh)
EP3201171B1 (en) Method of preparing intermediate of salmeterol
CN117242057A (zh) 制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法
CN110003023B (zh) 一种环境友好的n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛制备方法
KR101453888B1 (ko) 이온성 액체 내의 고비점 유기화합물을 제거하는 이온성 액체의 정제방법
CN110028409B (zh) 一种多取代萘衍生物及其制备方法
CN107628926B (zh) 一种单氟乙基取代芳香化合物的制备方法
JPS59225151A (ja) 1,2−ジフエニル−1−〔4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フエニル〕−1−ブテンのE異性体をタモキシフエンHClに転化させる方法
CN107903280B (zh) 一种酰芳基硼酸化合物的合成方法
CN115611768B (zh) 一种3,4-二氯苯腈的合成方法
JP7381912B2 (ja) フッ素含有芳香族化合物の製造方法
KR102658761B1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
CN114805094B (zh) 一种双(3-氨基-4-羟基苯基)六氟丙烷的制备方法
JP2014532058A (ja) 5−[2−[7−(トリフルオロメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]エチニル]−2−ピリジンアミンの製造方法
JPS63303937A (ja) プロピノールの製造方法
CN109265352B (zh) 芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法
CN113372317B (zh) 一种四氢-2h-吡喃-3-酮的工业化生产方法
CN109422662A (zh) 一种n-苯基乙酰胺类化合物的合成方法
CN107641085B (zh) 一种二苯烯酮及其衍生物的合成方法
CN101045676A (zh) 1-氯-3-甲氧基丙烷的合成方法
CN107417543B (zh) 一种合成溴代稠环芳烃类化合物的方法
CN113201004A (zh) 一种基于微通道反应技术快速制备环丙烷衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Yi Wenbin

Inventor after: Song Zhidong

Inventor before: Song Zhidong

Inventor before: Yi Wenbin