CN113372317B - 一种四氢-2h-吡喃-3-酮的工业化生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种四氢‑2H‑吡喃‑3‑酮的工业化生产方法，从3,4‑二氢‑2H‑吡喃(化合物II)出发，与溴化试剂发生亲核取代生成化合物III；化合物III与吗啡反应生成化合物IV；化合物IV经过水解反应生成化合物I。此方法所用试剂便宜易得，安全环保，无需使用四氢铝锂及NaH等活性试剂，也不需要使用双氧水等过氧化物，反应后处理简单，产物易纯化，适合工业化生产。

Description

一种四氢-2H-吡喃-3-酮的工业化生产方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种四氢-2H-吡喃-3-酮的工业化生产方法。
背景技术
具有四氢吡喃环为分子的中心部分的化合物是一种在药物研发各阶段都有广泛用途的小分子片段，具有很高的实用价值。四氢-2H-吡喃-3-酮是重要的药物合成中间体，目前常规的合成3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮的方法有如下两种：
路线1(CN104650049B)
路线1以3,4-二氢-2H-吡喃作为起始原料，经过硼氢化、氧化反应制得四氢-3-羟基-2H-吡喃；再经过氧化反应制得四氢-2H-吡喃-3-酮。第一步反应使用硼烷、双氧水等较危险的试剂，反应设备要求较高；第二步反应用到了氯铬酸吡啶盐(PCC，含重金属铬)，而铬是一种毒性很大的重金属，容易进入人体细胞，对肝、肾等内脏器官和DNA造成损伤，在人体内蓄积具有致癌性并可能诱发基因突变，同样对环境会造成严重污染，因此限制了其放大使用，仅可用于实验室级别合成。
路线2(ARKIVOC(Gainesville,FL,United States),(8),226-230；2012)：
以2-氧代戊二酸为原料，在催化剂浓硫酸存在下，与原甲酸三甲酯发生酯化反应，同时羰基生成缩酮，然后经四氢铝锂还原双酯成双醇，在钠氢存在下生成单甲磺酸酯，一步反应关环，最后经三氟乙酸脱去缩酮保护得到产品四氢-2H-吡喃-3-酮。该路线的总收率为30％，且在反应过程中用到四氢铝锂与钠氢，成本高，反应过程操作复杂，不宜工业化生产。
因此仍需开发一种安全环保、设备要求低、收率良好的四氢-2H-吡喃-3-酮工业化生产方法。
发明内容
为了解决前述现有技术存在的问题，本发明提供了一种试剂原料易得，安全环保，无需硼烷、双氧水等活性试剂，不涉及重金属污染试剂的使用，反应和后处理简单，产物易纯化，收率稳定，适合工业化生产的四氢-2H-吡喃-3-酮制备方法。
从3,4-二氢-2H-吡喃(化合物II)出发，与溴代试剂发生亲核取代生成化合物III；化合物III与吗啉反应生成化合物IV；化合物IV经过水解反应生成化合物I。此方法所用试剂便宜易得，安全环保，无需使用四氢铝锂及NaH等活性试剂，也不需要使用双氧水等过氧化物，反应后处理简单，产物易纯化，适合工业化生产。
本发明是提供一种四氢-2H-吡喃-3-酮的制备方法，由以下所述步骤制得：
步骤一：以3,4-二氢-2H-吡喃(化合物II)作为起始原料，
与溴代试剂反应制得3,4-二氢-5-溴-2H-吡喃(化合物III)，所述的溴代试剂选自液溴或者N-溴代琥珀酰亚胺，
步骤二：3,4-二氢-5-溴-2H-吡喃在铜催化剂和配体作用下与吗啉发生缩合反应制得4-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)吗啉(化合物IV)，所述的配体选自[N,N]型配体、[O,O]型配体、烯胺酮类化合物或者草酸酰胺类配体，
步骤三：4-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)吗啉在酸作用下经过水解反应制得四氢-2H-吡喃-3-酮(化合物I)，所述的酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、乙酸、三氟乙酸或者盐酸，
优选的，步骤一中的溴代试剂为液溴；
优选的，步骤二中所述铜催化剂选自氧化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜或者溴化亚铜，优选碘化亚铜；
优选的，步骤二中所述的配体优选：
[N,N]型配体：
或者/>或者[O,O]型配体：
或者/>
或者烯胺酮类化合物配体：
或者/>
或者草酸酰胺类配体：
或者/>
优选的，步骤二中所述的配体优选
或者/>优选的，步骤二中反应温度范围为50～70℃；反应溶剂为叔丁醇或者乙醇，优选乙醇；
优选的，步骤二中反应体系在惰性气体保护下进行；
优选的，步骤三中化合物IV与酸的摩尔比范围为1∶1～1∶1.2；
优选的，步骤三在水解反应结束后，还包括后处理提纯步骤，采用萃取提纯得到纯度达到98％的目标产物四氢-2H-吡喃-3-酮(化合物II)；
优选的，提纯得到目标产物四氢-2H-吡喃-3-酮(化合物I)包括如下步骤：
4)反应结束后，抽滤除去固体，使用有机溶剂1萃取水相后，分液除去水相，有机相浓缩得到粗品，有机溶剂1选自二氯甲烷或者乙酸乙酯；
5)粗品分散于水和有机溶剂2中，搅拌后分液，使用水萃取有机相，合并水相，有机溶剂2选自甲基叔丁基醚或者石油醚；
6)有机溶剂3萃取水相后，再浓缩有机相得到化合物I，有机溶剂3选自二氯甲烷或者乙酸乙酯。
有益效果
从3,4-二氢-2H-吡喃(化合物II)出发，与溴代试剂发生亲核取代生成化合物III；化合物III与吗啉反应生成化合物IV；化合物IV经过水解反应生成化合物I。此方法所用试剂便宜易得，安全环保，无需使用四氢铝锂及NaH等活性试剂，也不需要使用双氧水等过氧化物，反应后处理简单，产物易纯化，适合工业化生产。
专利WO2013086397A1中公开了化合物AM-9074:
AM-9074是一种葡萄糖激酶激活剂，3,4-二氢-2H-吡喃(化合物I)是合成它的关键中间体，可以采用以下合成路线：
说明书中配体Ligand-1、Ligand-2、Ligand-3、Ligand-4如下结构所示：
具体实施方式
实施例1
化合物III(3,4-二氢-5-溴-2H-吡喃)的制备：
将DCM(12L)加入反应釜中，搅拌下加入化合物II(4.12kg，48.97mol，1eq.)，降温至-70℃，缓慢滴加液溴(9.39kg，58.76mol，1.2eq.)(控温-70～-60℃)，6h滴毕，然后升温至-20℃，缓慢滴加TEA(7.43kg，73.45mol，1.5eq.)，2h滴完。室温搅拌反应8h。滴加9L水淬灭反应。搅拌15min后，静置分液，水相DCM萃取3次，浓缩除去溶剂后，再油泵减压蒸馏，得化合物III为黄色液体，称重5.997kg，收率87.3％。
实施例2
化合物IV的制备：
将EtOH(12L)加入反应釜中，搅拌下分批加入KOH(2.07kg，36.81mol，1.5eq.)，控制温度<50℃，加完再缓慢加入CuI(93.47g，490.76mmol，0.02eq.)，Ligand-1(137.59g，490.76mmol，0.02eq.)，再加入吗啉(4.28kg，49.08mol，2.0eq.)。加完氮气氛围下55～60℃下，滴加化合物III(4.0kg，24.54mmol，1.0eq.),3h加完。搅拌反应7h，停止反应，垫硅藻土抽滤，得深棕色澄清液体，浓缩除去溶剂后，加入5L水和5L MTBE。搅拌30min，分液，水相用MTBE萃取3遍，浓缩有机相，除去溶剂得化合物IV为黄色液体，称重10.514kg，收率83％。
实施例3
化合物I的制备：
将柠檬酸(4.20kg，21.84mol，2eq.)加入至50L反应釜中，加入10L水，搅拌充分溶解后，冷却至0-10℃，缓慢滴加化合物IV(1.85kg，10.92mol，1eq.)，控制温度<10℃。加完10～20℃搅拌反应7h。抽滤，DCM冲洗滤饼，滤液搅拌后，分液，水相用DCM萃取两遍，有机相减压浓缩除去溶剂后，得粗品为无色液体1.887kg。将粗品加至MTBE/H2O(1/2)中，搅拌后分液，有机相用水萃取2遍后，合并水相。水相再用DCM萃取2次，合并DCM相，减压浓缩除去DCM，得化合物I为无色液体858.93g，收率78.5％，纯度98.9％。1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：4.01(s，2H)，3.85～3.82(m，2H)，2.53～2.50(m，2H)，2.12～2.05(m，2H)
实施例4
化合物III(3,4-二氢-5-溴-2H-吡喃)的制备：
将乙腈(1.5L)加入反应釜中，搅拌下加入化合物II(412.1g，4.897mol，1eq.)，降温至-30℃，分批加入NBS(939g，5.876mol，1.2eq.)，再加入AgNO3(166.4g，0.979mol，0.2eq)。加热至50℃搅拌反应4h。冷却后，抽滤除去残渣，母液中加入2L水，搅拌15min后，静置分液，水相DCM萃取3次，浓缩除去溶剂后，再油泵减压蒸馏，得化合物III为黄色液体，称重641.1g，收率80.3％。
实施例5
化合物IV的制备：
本实施例操作同实施例2化合物IV的制备，采用不同的配体及当量、碱及当量、溶剂和反应温度得到的结果列于下表1。
表1
实施例6
化合物I的制备：
本实施例操作同实施例3化合物IV的制备，采用不同酸及当量、溶剂和反应温度得到的结果列于下表2。
表2

Claims (8)

1.一种四氢-2H-吡喃-3-酮的制备方法，其特征在于，由以下所述步骤制得：
步骤一：以式II化合物3,4-二氢-2H-吡喃作为起始原料，
与溴代试剂反应制得式III化合物3,4-二氢-5-溴-2H-吡喃，所述的溴代试剂选自液溴或者N-溴代琥珀酰亚胺，
步骤二：式III化合物3,4-二氢-5-溴-2H-吡喃在铜催化剂和配体作用下与吗啉发生缩合反应制得式IV化合物4-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)吗啉，
所述铜催化剂为碘化亚铜；
所述的配体选自
步骤三：式IV化合物4-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)吗啉在酸作用下经过水解反应制得式I化合物四氢-2H-吡喃-3-酮，所述的酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、乙酸、三氟乙酸或者盐酸，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中的溴代试剂为液溴。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中所述的配体选自：或者/>
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中反应温度范围为50～70℃；反应溶剂为叔丁醇或者乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中反应体系在惰性气体保护下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三中式IV化合物与酸的摩尔比范围为1∶1～1∶1.2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三在水解反应结束后，还包括后处理提纯步骤，采用萃取提纯得到纯度达到98％的目标产物式I化合物四氢-2H-吡喃-3-酮。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：提纯得到目标产物式I化合物四氢-2H-吡喃-3-酮包括如下步骤：
1)反应结束后，抽滤除去固体，使用有机溶剂1萃取水相后，分液除去水相，有机相浓缩得到粗品，有机溶剂1选自二氯甲烷或者乙酸乙酯；
2)粗品分散于水和有机溶剂2中，搅拌后分液，使用水萃取有机相，合并水相，有机溶剂2选自甲基叔丁基醚或者石油醚；
3)有机溶剂3萃取水相后，再浓缩有机相得到式I化合物，有机溶剂3选自二氯甲烷或者乙酸乙酯。
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