CN107176901A - 一种二氟亚甲基化合物的合成方法 - Google Patents

一种二氟亚甲基化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氟亚甲基化合物的合成方法。以苯乙烯衍生物为原料，在高价碘试剂碘苯二乙酸的存在下，以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺三氢氟酸盐为氟化试剂，在70‑90℃温度下充分反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到二氟亚甲基化合物。本发明的合成方法工艺条件合理，操作简单，反应时间短，转化率产率稳定，底物范围宽广，采用三乙胺三氢氟酸盐作为氟化试剂，方便处理，无需金属催化剂，是一种高效的合成二氟亚甲基的方法。

Description

一种二氟亚甲基化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种二氟亚甲基化合物的合成方法，更具体地涉及一种由苯乙烯衍生物为原料合成二氟亚甲基化合物的方法。
技术背景
氟原子体积很小，可躲避生物酶的识别，而且二氟亚甲基本身是醚氧键的电子等排体，在生理过程中可以相互替代，同时氟原子较强的电负性增强了相邻基团的亲电性，利于分子间的交互作用。基于上述性能，二氟亚甲基结构广泛应用于各种药物中。二氟亚甲基片段的引入方法一直是合成领域的热点，目前已有的合成方法主要为直接氟化法和含氟砌块法。
文献1(Chauvigné-Hines L M,et.al.Suite of Activity-Based Probes forCellulose-Degrading Enzymes[J].Journal of the American Chemical Society,2012,134,20521-20532.)以DAST作为直接氟化试剂，二乙胺基三氟化硫可以取代羟基为氟，酮羰基结构可以上两个氟原子形成二氟亚甲基结构，然而DAST本身很危险，加热到较高温度时会爆炸。文献2(Fedorov O V,et.al.Halogenative Difluorohomologation of Ketones[J].The Journal of Organic Chemistry,2015,80,5870-5876.)报道了一种二氟卡宾插入合成二氟亚甲基化合物的方法，利用TMSCF2Br提供二氟卡宾，加入甲烷基化试剂、NBS与酮反应，插入二氟亚甲基和卤素。文献3(Zhao Y,et.al.Difluoromethyl 2-Pyridyl Sulfone:ANew gem-Difluoroolefination Reagent for Aldehydes and Ketones[J].Organic Letters,2010,12,1444-1447.)开发出一种全新的二氟甲基化试剂，即二氟甲基-2-吡啶砜，可与酮反应生成二氟烯烃产物。文献4(Liu Q,et.al.One-Pot Synthesis of 1-(Trifluoromethyl)-4-fluoro-1,2-dihydroisoquinolines and 4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-lines[J].Organic Letters,2013,15,6210-6213.)报道了一种由氟烯烃经过硼酸钠和NFSI共同作用转化为二氟亚甲基的方法。
以上方法涵盖了二氟亚甲基现有的合成方法及最新研究。使用含氟砌块构建二氟亚甲基化合物比较直接、高效，但是需要提前准备含有二氟亚甲基的合成子，如溴二氟甲基乙酸乙酯，二氟卡宾等，增加了额外的成本。直接氟化法常以DAST作为氟化试剂，其存在的潜在危险限制了其使用范围，NFSI也可作为直接氟化试剂，但其价格相对昂贵，方法比较独特难以量产。因此，寻求一种高效、便捷、经济的合成二氟亚甲基的方法具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单合理、成本低廉、高效安全的二氟亚甲基化合物的合成方法，采用直接氟化法，在碘苯二乙酸协助下，以三乙胺三氢氟酸盐为氟化试剂，苯乙烯衍生物为原料合成二氟亚甲基化合物。
实现本发明目的的技术方案如下：
一种二氟亚甲基化合物的合成方法，以式(I)所示的苯乙烯衍生物为原料，在碘苯二乙酸(PhI(OAc)2)的存在下，以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺三氢氟酸盐(TEA-3HF)为氟化试剂，在70～90℃温度下反应4～12h，反应结束后，反应液经分离纯化得到如式(II)所示的二氟亚甲基化合物，
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，R1选自氢、甲基、甲氧基或卤素，R2选自氢、甲基或苯基。
本发明的一种二氟亚甲基化合物的合成方法，反应式为：
优选地，所述的碘苯二乙酸的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的1.1～1.3倍。
优选地，所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的2～3倍。
优选地，所述的二氯甲烷的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的31～47倍。
反应结束后，所述的反应液经分离纯化的方法为：在反应液中加入乙酸乙酯稀释，碱石灰除去过量氢氟酸后用乙酸乙酯冲洗、过滤出有机物，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，最后以体积比为100：1的乙酸乙酯和石油醚混合液作为洗脱剂，经柱层析分离得到二氟亚甲基产物。
与现有技术相比，本发明的显著效果如下：
(1)使用相对安全、便于处理的三乙胺三氢氟酸盐作为氟化试剂；
(2)以烯烃为骨架，原料常见，可以拓展多种底物，为设计药物合成路线提供一种新的方法；
(3)工艺条件简单合理，反应速度快且转化率良好，可实现大量生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
在25mL特氟龙管中加入104mg(1mmol)苯乙烯，385mg(1.2mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐，然后加入2mL二氯甲烷，加热到80℃搅拌反应6h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，并加入碱石灰去除多余的氢氟酸，在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物，后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为100：1)分离得到2，2-二氟-1-苯基乙烷100mg，产率71％。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-114.60；
GCMS(EI)Calcd.for C8H8F2 142.06,found 142.11。
实施例2
在25mL特氟龙管中加入118mg(1mmol)对甲基苯乙烯，352mg(1.1mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐。在2mL二氯甲烷中，加热到70℃搅拌反应4h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，并加入碱石灰去除多余的氢氟酸，在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物，后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为100：1)分离得到1-(2，2-二氟乙基)-4-甲基苯117mg，产率75％。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-114.31；
GCMS(EI)Calcd.for C9H10F2 156.07,found 156.11。
实施例3
在25mL特氟龙管中加入134mg(1mmol)对甲氧基苯乙烯，385mg(1.1mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐，然后加入2mL二氯甲烷，加热到70℃搅拌反应4h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，并加入碱石灰去除多余的氢氟酸，在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物，后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为100：1)分离得到1-(2，2-二氟乙基)-4-甲氧基苯121mg，产率71％。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-114.61；
GCMS(EI)Calcd.for C8H8F2 172.07,found 172.10。
实施例4
在25mL特氟龙管中加入182mg(1mmol)对溴苯乙烯，385mg(1.3mmol)碘苯二乙酸和489μL(3mmol)三乙胺三氢氟酸盐，然后加入3mL二氯甲烷，加热到90℃搅拌反应12h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，并加入碱石灰去除多余的氢氟酸，在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物，后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为100：1)分离得到1-(2，2-二氟乙基)-4-溴苯131mg，产率59％。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-114.56；
GCMS(EI)Calcd.for C8H8F2 219.93,found 219.98。
实施例5
在25mL特氟龙管中加入118mg(1mmol)α-甲基苯乙烯，385mg(1.2mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐。在2mL二氯甲烷中，加热到80℃搅拌反应6h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，并加入碱石灰去除多余的氢氟酸，在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物，后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为100：1)分离得到2，2-二氟-1-苯基丙烷126mg，产率81％。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-90.73；
GCMS(EI)Calcd.for C9H10F2 156.07,found 156.10。
实施例6
在25mL特氟龙管中加入180mg(1mmol)1，1-二苯乙烯，385mg(1.2mmol)碘苯二乙酸和326μL(2mmol)三乙胺三氢氟酸盐。在2mL二氯甲烷中，加热到80℃搅拌反应6h。反应结束后，反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，并加入碱石灰去除多余的氢氟酸，在砂芯漏斗中用乙酸乙酯冲洗过滤出有机物，后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为100：1)分离得到1，1-二氟-1，2-二苯基乙烷178mg，产率82％。
19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-94.72；
GCMS(EI)Calcd.for C14H12F2 218.09,found 218.11。

Claims (5)

1.一种二氟亚甲基化合物的合成方法，其特征在于，以式(I)所示的苯乙烯衍生物为原料，在碘苯二乙酸的存在下，以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺三氢氟酸盐为氟化试剂，在70～90℃温度下反应4～12h，反应结束后，反应液经分离纯化得到如式(II)所示的二氟亚甲基化合物，
其中，式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中，R1选自氢、甲基、甲氧基或卤素，R2选自氢、甲基或苯基。
2.根据权利要求1所述的一种二氟亚甲基化合物的合成方法，其特征在于，所述的碘苯二乙酸的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的1.1～1.3倍。
3.根据权利要求1所述的一种二氟亚甲基化合物的合成方法，其特征在于，所述的三乙胺三氢氟酸盐的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的2～3倍。
4.根据权利要求1所述的一种二氟亚甲基化合物的合成方法，其特征在于，所述的二氯甲烷的摩尔量为苯乙烯衍生物摩尔量的31～47倍。
5.根据权利要求1所述的一种二氟亚甲基化合物的合成方法，其特征在于，反应结束后，所述的反应液经分离纯化的方法为：在反应液中加入乙酸乙酯稀释，碱石灰除去过量氢氟酸后用乙酸乙酯冲洗、过滤出有机物，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，最后以体积比为100：1的乙酸乙酯和石油醚混合液作为洗脱剂，经柱层析分离得到二氟亚甲基产物。
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