CN104447443B - 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种阿普斯特及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种阿普斯特及其中间体的制备方法。该方法是利用4‑甲氧基‑3‑乙氧基苯甲醛在L‑脯氨酸和助催化剂作用下，和二甲砜、氨通过Mannich反应得到(S)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)中间体，然后该中间体(Ⅱ)再与3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚酰胺化制备阿普斯特(Ⅰ)。本发明使用原料易得，流程短，工艺简便，产品光学纯度高；工业生产安全环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿普斯特及其中间体的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
阿普斯特(Apremilast)是塞尔基因公司开发的治疗活动性银屑病关节炎的口服药物，该药物是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的口服、选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，于2014年3月以商品名Otezla(apremilast)获得FDA批准并上市，上市以来成为治疗银屑病性关节炎的首选口服药物。
阿普斯特(Ⅰ)的CAS号为608141-41-9，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，结构式如下：
阿普斯特的制备方法集中于使用(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚胺化反应方法，但是关键中间体II(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的制备较为繁琐。例如，美国专利US06962940使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和二甲砜在强碱二(三甲硅基)胺锂作用下还原胺化得到混旋体(R)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺和(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺，然后拆分得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)。中间体的利用率只有50％，导致大量(R)-对映体的浪费，反应原子经济性差。并且使用二(三甲硅基)胺锂和丁基锂，操作要求高，产品成本高，不利于工业化。类似的例子还有美国专利US2014081032，使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和(S)-1-苯乙胺亚胺化、二甲砜在强碱存在下和亚胺加成、钯碳催化氢解制备(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，反应流程长，操作繁琐。(S)-1-苯乙胺使用量大，不易于成本降低。使用强碱丁基锂，操作要求高，产品成本高，不利于工业化。美国专利US2013217918使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲腈在丁基锂作用下和二甲砜加成、酸化得到β-酮砜，然后和手性胺亚胺化、硼氢化钠还原、氢解得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，反应流程长，操作繁琐。手性胺使用量大，不易于成本降低。
中国专利文件CN103864670A公开了一种阿普斯特(Apremilast，I)的制备方法，使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和(R)-α-1-苯基-1-氨基甲基-β-萘酚缩醛化、二甲砜碳负离子开环、氢解脱保护得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，该关键中间体II再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐胺化制备阿普斯特；该方法制备关键中间体II的反应流程长，使用丁基锂，不易操作；同时，还使用大分子手性胺，减少了分子利用率，无工业化价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种较短反应流程、绿色简捷的高纯度阿普斯特的制备方法。
本发明还提供一种阿普斯特中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的一步法制备工艺。
本发明技术方案如下：
一步法合成(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的方法，通过使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨进行Mannich反应，制得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)；
所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物。优选的，所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物为D-酒石酸、D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇。
上述方法中优选的：
所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1:(1.0-5.5):(2.0-10.0)，
所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚，所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1；
所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15％；
所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40％。
一种阿普斯特的制备方法，包括：
-制备中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，和
-使用制得的中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐进行亚酰胺化反应制得阿普斯特(I)；
其特征在于，
所述制备中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)采用一步法如下：使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨进行Mannich反应，制得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)；
所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物；
反应式如下：
根据本发明优选的，所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物为D-酒石酸、D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇；进一步优选D-酒石酸。
根据本发明，优选的，一种阿普斯特的制备方法，包括步骤如下：
(1)使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛于溶剂I中，在L-脯氨酸和助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨，于0-60℃进行Mannich反应，反应时间为2-12小时，反应结束,回收溶剂和氨气,经分离、过滤、浓缩后处理，得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，
所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1:(1.0-5.5):(2.0-10.0)，
所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚，所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1；
所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物，选自D-酒石酸、D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇；所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15％；
所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40％；
(2)取步骤(1)制备的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐于溶剂II中，在催化剂存在下进行亚酰胺化反应，75-80℃之间反应20-40分钟，然后升温回流反应1-2.5小时；反应结束后回收溶剂II，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相干燥、浓缩，残余物用异丙醇重结晶制备阿普斯特(Ⅰ)；其中，所述溶剂II是乙酸，所述催化剂是高氯酸。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1:(2.5-3.5):(3.0-5.0)。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为6:1至10:1；
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为20％至35％；
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为5％至10％；
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述氨的加入方式是利用计量器具将氨气通入到溶剂或反应体系中。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述Mannich反应温度为10-35℃，进一步优选的Mannich反应温度为20-25℃。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述反应时间为4-8小时；进一步优选5-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，反应结束后的后处理方法如下：先减压回收溶剂和氨气，再加水和1,2-二氯乙烷搅拌、分层，分出的1,2-二氯乙烷有机层留用，分出的水层再用1,2-二氯乙烷萃取3次，合并所有的1,2-二氯乙烷有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)。
本发明步骤(1)中，反应完毕回收的溶剂和氨气部分再补充氨气至所需浓度后套用于下批反应；回收溶剂中含有氨气，补充氨气后用于下批反应可以节省原料，避免浪费。
本发明步骤(1)中的溶剂I选用醚类溶剂，特别优选四氢呋喃或环戊基甲醚；其好处是原料易得，且与其他醚类溶剂相比，操作比较安全。
本发明步骤(2)中，未详细限定的均按现有技术。其中，(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1.0-1.3。
本发明的技术特点和优良效果：
该发明是利用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在L-脯氨酸和助催化剂作用下，和二甲砜、氨通过Mannich反应，过滤得到固体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，滤液补充氨气后直接用于下批反应。化合物Ⅱ与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚酰胺化制备阿普斯特(Ⅰ)。本发明使用原料易得，流程短，步骤简便，所得产品阿普斯特纯度高，光学纯度≥99％，液相纯度达99.5％。
本发明工艺安全环保，回收溶剂中含有氨，再补充氨气至要求浓度后套用，无废液排放，有利于工业化环保生产。
具体实施方式
5％的氨气-四氢呋喃溶液由氨气通入至定量四氢呋喃中，再用四氢呋喃稀释至5％，备用。5％的氨气-环戊基甲醚溶液由氨气通入至定量环戊基甲醚中，再用环戊基甲醚稀释至5％，备用。工业化生产时将定量氨气直接通入到装有定量溶剂的反应釜中。其余原料和试剂均为市售产品。利用液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和e.e％值。
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例1：(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的制备
向500毫升烧瓶中依次加入4.5克L-脯氨酸，1.5克D-酒石酸，140克5％氨气-四氢呋喃溶液，搅拌溶解后，冷却，保持内温20-25℃之间滴加18.0克(0.1摩尔)4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、23.5克(0.25摩尔)二甲砜和40克四氢呋喃的混合溶液，约1小时滴毕，此后20-25℃保温反应6小时。40℃以下减压回收溶剂和氨气，向残余物中加入100克水，200克1,2-二氯乙烷，搅拌30分钟后，分层，分出的水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，分出的水层可进一步回收L-脯氨酸，合并的有机相用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液浓缩，得到淡黄色粘稠液体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)20.8克，熔点：107-109℃，收率76.2％，光学纯度98.3％。产品分析数据如下：
红外(cm-1):3390.5,3320.6,2973.0,2933.5,1591.0,1523.8,1478.1,1448.3,1435.3,1396.0,1328.2,1267.1,1137.5,1048.7,1024.6,963.5,777.2。
核磁1HNMR(溶剂CDCl3,400MHz)δ:ppm：1.43(三重峰，3H)，1.88(宽峰，2H)，2.86(单峰，3H)，3.19(多重峰，1H)，3.28(多重峰，1H)，3.82(单峰，3H)，4.10(四重峰，2H)，4.56(多重峰，1H)，6.80-6.90(多重峰，3H)。
气质结果GC-MS：[M+1]274。
实施例2：(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)的制备
向500毫升烧瓶中依次加入4.5克L-脯氨酸，1.5克D-酒石酸，140克5％氨气-环戊基甲醚溶液，搅拌溶解后，冷却，保持在内温20-25℃之间滴加18.0克(0.1摩尔)4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、23.5克(0.25摩尔)二甲砜和40克环戊基甲醚的混合溶液，约1小时滴毕，此后20-25℃保温反应6小时。40℃以下减压回收溶剂和氨气，向残余物中加入100克水，200克1,2-二氯乙烷，搅拌30分钟后，分层，分出的水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，分出的水层进一步回收L-脯氨酸，合并的有机相用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液浓缩，得到淡黄色粘稠液体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)22.0克，收率80.6％，光学纯度98.8％。
实施例3：阿普斯特(Ⅰ)的制备
向干燥的250毫升玻璃烧瓶中依次加入28.3克(0.1摩尔，98.8ee％)(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺(Ⅱ)，22.5克3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，120克乙酸，搅拌30分钟后，加入2克高氯酸，75-80℃之间反应30分钟，随后升温回流反应2小时，减压蒸除回收冰醋酸，降温至20℃，加入200克饱和食盐水和150克乙酸乙酯，搅拌30分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次，每次30克，合并有机相，10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物用100克异丙醇重结晶得到37.5克白色固体，阿普斯特(Ⅰ)，收率79.5％，光学纯度99.1％，液相纯度99.5％。
Claims (10)
1.一步法合成(S)-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅱ）的方法，通过使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨进行Mannich 反应，制得(S)-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅱ）；
所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物，选自D-酒石酸、D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇；
所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚；
所述Mannich反应温度为10-35℃。
2.如权利要求1所述的(S)-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅱ）的合成方法，其特征在于所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1:（1.0-5.5）:
(2.0-10.0）；
所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1；
所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15%；
所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40%。
3.一种阿普斯特的制备方法，包括：
-制备中间体(S)-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅱ），和
-使用制得的中间体(S)-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅱ）与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐进行亚酰胺化反应制得阿普斯特(I)；
其特征在于，
所述制备中间体(S)-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅱ）采用一步法如下：使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、L-脯氨酸及助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨进行Mannich 反应，制得(S)-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅱ）；
所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物，选自D-酒石酸、D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯、D-酒石酸二异丙酯、1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇；
所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或环戊基甲醚；
所述Mannich反应温度为10-35℃；
反应式如下：
。
4.如权利要求3所述的一种阿普斯特的制备方法，包括步骤如下：
（1）使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛于溶剂I中，在L-脯氨酸和助催化剂催化作用下，与二甲砜、氨，于10-35℃进行Mannich反应，反应时间为2-12小时，反应结束,回收溶剂和氨气,经分离、过滤、浓缩后处理，得 (S)-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅱ），
所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1:（1.0-5.5）: (2.0-10.0），
所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1；
所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15%；
所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40%；
（2）取步骤（1）制备的(S)-1-（4-甲氧基-3-乙氧基）苯基-2-（甲磺酰基）乙胺（Ⅱ）与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐于溶剂II中，在催化剂存在下进行亚酰胺化反应，75-80℃之间反应20-40分钟，然后升温回流反应1-2.5小时；反应结束后回收溶剂II，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相干燥、浓缩，残余物用异丙醇重结晶制备阿普斯特（Ⅰ）；其中，所述溶剂II是乙酸，所述催化剂是高氯酸。
5.如权利要求4所述一种阿普斯特的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、二甲砜、氨的摩尔比为1:（2.5-3.5）: (3.0-5.0）。
6.如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法，其特征在于步骤（1）所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为20%至35%。
7.如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为5%至10%；助催化剂是D-酒石酸。
8.如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述Mannich反应温度为20-25℃。
9.如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述反应时间为4-8小时。
10.如权利要求4所述的一种阿普斯特制备方法，其特征在于步骤（1）中，反应完毕回收的溶剂和氨气部分再补充氨气至所需浓度后套用于下批反应。
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| CN105111127B (zh) * | 2015-08-20 | 2019-02-19 | 济南纽华医药科技有限公司 | 阿普斯特无定形及其制备方法 |
| WO2017033116A1 (en) * | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of apremilast |
| CN105348172B (zh) * | 2015-12-04 | 2017-11-14 | 新发药业有限公司 | (s)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法 |
| CN106866493B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-04-02 | 北大方正集团有限公司 | 一种阿普斯特的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2431371A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Thiophene derivatives |
| WO2012083153A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-containing apremilast moiety compounds |
| CN102639498A (zh) * | 2009-10-09 | 2012-08-15 | 细胞基因公司 | 制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法 |
| CN103864670A (zh) * | 2014-03-17 | 2014-06-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿普司特的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9126906B2 (en) * | 2012-02-21 | 2015-09-08 | Celgene Corporation | Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds |
| US8981117B2 (en) * | 2012-09-14 | 2015-03-17 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof |
-
2014
- 2014-12-05 CN CN201410736597.6A patent/CN104447443B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2431371A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. | Thiophene derivatives |
| CN102639498A (zh) * | 2009-10-09 | 2012-08-15 | 细胞基因公司 | 制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法 |
| WO2012083153A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-containing apremilast moiety compounds |
| CN103864670A (zh) * | 2014-03-17 | 2014-06-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿普司特的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Discovery of (S)-N-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide (Apremilast), a Potent and Orally Active Phosphodiesterase 4 and Tumor Necrosis Factor-α Inhibitor;Hon-Wah Man 等;《J. Med. Chem.》;20090303;第52卷(第6期);第1522-1524页 * |
| 阿普斯特( apremilast);陈建超;《中国药物化学杂志》;20141031;第24卷(第5期);第418页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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