CN112047942A - 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 - Google Patents
一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112047942A CN112047942A CN202011155988.0A CN202011155988A CN112047942A CN 112047942 A CN112047942 A CN 112047942A CN 202011155988 A CN202011155988 A CN 202011155988A CN 112047942 A CN112047942 A CN 112047942A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoroimidazo
- pyridine
- solution
- synthesizing
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种7‑氟咪唑并[1,2‑A]吡啶的合成方法，该合成方法的合成路线采用4‑氟吡啶‑2‑胺为原料，35℃条件下，向溶剂中加入氯乙醛水溶液和碱，在微通道反应器中反应5‑10分钟后，通过酸化后处理成盐，得到7‑氟咪唑并[1,2‑A]吡啶的草酸盐；将草酸盐分散在二氯甲烷中，再依次通过游离、纯化和浓缩步骤得到纯净的终产物7‑氟咪唑并[1,2‑A]吡啶。本发明合成方法路线短，原料易得，易于操作，有效提高了转化率和安全性。后处理操作简单，每一步反应后均无需柱层析处理，只需要成盐、游离就能纯化产品，本发明在生产过程中产生的废料少，符合环保要求，对于实际放大生产具有重要的参考和实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成方法技术领域，属于医药中间体合成领域，具体的说是涉及一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法。
背景技术
7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶是一种重要的医药中间体，广泛应用于肿瘤性疾病的治疗药物的合成。分子式为C7H5FN2，分子量为136.129，CAS号为 1260903-17-0。JAK是英文Janus Kinase的缩写，是一类酪氨酸激酶，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。依据专利 GB201809836A·2018-06-15；GB201817344A·2018-10-25，JAK抑制剂化合物的结构式如下：
从化合物的基本结构看，咪唑并[1,2-A]吡啶环是其基本母核，从逆合成分析和文献检索看，化合物7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶是此类分子的关键中间体。合成路线1：
合成路线2：
从市场调研结果可以看出，7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的国内外供应商数量非常有限，且这些供应商目前的在售产品纯度普遍偏低，价格昂贵。目前，尚无文献记录的7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，因此，本领域迫切需要一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的制备方法。
发明内容
鉴于以上合成方法的短缺，本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种使用连续流微反应器装置合成7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的工艺方法，用于解决现有技术中的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种7-氟咪唑并 [1,2-A]吡啶的合成方法，该合成方法的合成路线采用4-氟吡啶-2-胺为原料， 35℃条件下，向溶剂中加入氯乙醛水溶液和碱，在微通道反应器中反应5-10 分钟后，通过酸化后处理成盐，得到7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的草酸盐；将草酸盐分散在二氯甲烷中，再依次通过游离、纯化和浓缩步骤得到纯净的终产物 7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶。
本发明7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法具体包括如下步骤：
步骤1：反应式为：
(1)将原料4-氟吡啶-2-胺溶于8倍体积的THF中，浓度1.12mol/L，作为Feed 1；
(2)碳酸钠饱和水溶液，浓度1.14mol/L，作为Feed 2；
(3)40％氯乙醛水溶液，浓度6mol/L，作为Feed 3；
(4)搭建装置为连续流微反应器，将Feed 1、2、3的流量比设置为 4.8:9.6:1，反应温度为30±5℃，反应停留时间5-20分钟，开启进样泵，反应开始；
(5)反应结束后，降温至20℃，加入少量乙酸乙酯并搅拌充分，静置分液；水相含有大量杂质和少量的产物，当作废液处理，有机相用半饱和氯化钠洗涤一次，除去大部分水溶性杂质，用无水硫酸钠干燥，过滤得到澄清溶液；
(6)将澄清溶液缓慢倒入1.0当量的草酸溶液(1:10乙醇溶液)中，边加边搅拌，有大量白色固体生成，加完后继续搅拌1小时，之后过滤得到白色固体，用无水乙醇溶液打浆2小时，过滤得到精制的草酸盐产物；
步骤2：反应式为：
(1)将精制的草酸盐产物分散于二氯甲烷(6L/Kg)中，降温至10±5℃，滴加15％碱溶液(3L/Kg)，测pH值调至9-10，控温内温维持在10±5℃，游离过程中有大量草酸钠析出，继续搅拌15分钟，复测pH，若pH值为9-10，则进行下一步操作；若pH<9，则补加碱溶液；
(2)过滤，将滤饼去除，滤液分液得到水相用二氯甲烷(2L/Kg*2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(2L/Kg*2)洗涤，用无水硫酸钠(0.5Kg/Kg)静置干燥1小时，过滤得游离胺的DCM溶液，外标HPLC检测，游离收率为95.7％；
(3)将溶液转移至旋蒸蒸发仪，减压浓缩至干，控温25±2℃，加入正己烷(2L/Kg)浓缩至0.5-0.8V，有大量棕色固体析出，控温25±2℃；
(4)过滤，滤饼用少量正己烷淋洗，母液去除，将滤饼转移至托盘，控温25±2℃，减压真空干燥24小时，得棕色固体7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶。
步骤1中的反应温度35℃，反应停留时间为5-10分钟。溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或多种，进一步优选为四氢呋喃。碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾中的一种或多种，进一步优选为碳酸钠，碳酸钠当量为2.0当量。氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量百分比为40％，氯乙醛水溶液当量为1.0-2.0，进一步优选为1.25当量。酸化成盐中所选用的酸为草酸、磷酸、酒石酸、对甲苯磺酸或苹果酸中的一种或多种，进一步优选为草酸。
步骤2中游离所用的碱溶液为碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或多种，进一步优选为碳酸钠溶液。纯化步骤包括过滤、萃取和洗涤步骤。浓缩步骤包括用旋蒸蒸发仪减压浓缩或用正己烷浓缩。
本发明的有益效果是：目前，现有技术中尚无文献记录的7-氟咪唑并 [1,2-A]吡啶的合成方法，本发明首次提供了一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法。本发明合成方法路线短，原料易得，易于操作，其中步骤一采用连续流微反应器技术，能够快速有效的混合反应物，精准控制反应时间和反应温度，避免副反应发生，有效提高了转化率和安全性。后处理操作简单，每一步反应后均无需柱层析处理，只需要成盐、游离就能纯化产品，提供了一种新颖的后处理纯化方法。本发明可以实现放大，进行工业化生产，生产过程中产生的废料少，符合环保要求，对于实际放大生产具有重要的参考和实用价值。
附图说明
图1是本发明步骤一中使用的连续流微反应器的反应装置结构示意图；
图2是本发明合成7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的方法的具体合成路线图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。
如图1至图2所示，本发明公开了一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，该合成方法的合成路线采用4-氟吡啶-2-胺为原料，35℃条件下，向溶剂中加入氯乙醛水溶液和碱，在微通道反应器中反应5-10分钟后，通过酸化后处理成盐，得到7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的草酸盐；将草酸盐分散在二氯甲烷中，再依次通过游离、纯化和浓缩步骤得到纯净的终产物7-氟咪唑并[1,2-A] 吡啶。
本发明合成方法的具体合成路线为：
本发明7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法具体包括如下步骤：
步骤1：反应式为：
(1)将原料4-氟吡啶-2-胺溶于8倍体积的THF中，浓度1.12mol/L，作为Feed 1；
(2)碳酸钠饱和水溶液，浓度1.14mol/L，作为Feed 2；
(3)40％氯乙醛水溶液，浓度6mol/L，作为Feed 3；
(4)搭建装置为连续流微反应器，将Feed 1、2、3的流量比设置为 4.8:9.6:1，反应温度为30±5℃，反应停留时间5-20分钟，开启进样泵，反应开始；
(5)反应结束后，降温至20℃，加入少量乙酸乙酯并搅拌充分，静置分液；水相含有大量杂质和少量的产物，当作废液处理，有机相用半饱和氯化钠洗涤一次，除去大部分水溶性杂质，用无水硫酸钠干燥，过滤得到澄清溶液；
(6)将澄清溶液缓慢倒入1.0当量的草酸溶液(1:10乙醇溶液)中，边加边搅拌，有大量白色固体生成，加完后继续搅拌1小时，之后过滤得到白色固体，用无水乙醇溶液打浆2小时，过滤得到精制的草酸盐产物；
步骤2：反应式为：
(1)将精制的草酸盐产物分散于二氯甲烷(6L/Kg)中，降温至10±5℃，滴加15％碱溶液(3L/Kg)，测pH值调至9-10，控温内温维持在10±5℃，游离过程中有大量草酸钠析出，继续搅拌15分钟，复测pH，若pH值为9-10，则进行下一步操作；若pH<9，则补加碱溶液；
(2)过滤，将滤饼去除，滤液分液得到水相用二氯甲烷(2L/Kg*2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(2L/Kg*2)洗涤，用无水硫酸钠(0.5Kg/Kg)静置干燥1小时，过滤得游离胺的DCM溶液，外标HPLC检测，游离收率为95.7％；
(3)将溶液转移至旋蒸蒸发仪，减压浓缩至干，控温25±2℃，加入正己烷(2L/Kg)浓缩至0.5-0.8V，有大量棕色固体析出，控温25±2℃；
(4)过滤，滤饼用少量正己烷淋洗，母液去除，将滤饼转移至托盘，控温25±2℃，减压真空干燥24小时，得棕色固体7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶。
步骤1中的反应温度35℃，反应停留时间为5-10分钟。溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或多种，进一步优选为四氢呋喃。碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾中的一种或多种，进一步优选为碳酸钠，碳酸钠当量为2.0当量。氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量百分比为40％，氯乙醛水溶液当量为1.0-2.0，进一步优选为1.25当量。酸化成盐中所选用的酸为草酸、磷酸、酒石酸、对甲苯磺酸或苹果酸中的一种或多种，进一步优选为草酸。
步骤2中游离所用的碱溶液为碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或多种，进一步优选为碳酸钠溶液。纯化步骤包括过滤、萃取和洗涤步骤。浓缩步骤包括用旋蒸蒸发仪减压浓缩或用正己烷浓缩。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：所述7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法的合成路线采用4-氟吡啶-2-胺为原料，35℃条件下，向溶剂中加入氯乙醛水溶液和碱，在微通道反应器中反应5-10分钟后，通过酸化后处理成盐，得到7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的草酸盐；将草酸盐分散在二氯甲烷中，再依次通过游离、纯化和浓缩步骤得到纯净的终产物7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：所述7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法具体包括如下步骤：
步骤1：反应式为：
(1)将原料4-氟吡啶-2-胺溶于8倍体积的THF中，浓度1.12mol/L，作为Feed 1；
(2)碳酸钠饱和水溶液，浓度1.14mol/L，作为Feed 2；
(3)40％氯乙醛水溶液，浓度6mol/L，作为Feed 3；
(4)搭建装置为连续流微反应器，将Feed 1、2、3的流量比设置为4.8:9.6:1，反应温度为30±5℃，反应停留时间5-20分钟，开启进样泵，反应开始；
(5)反应结束后，降温至20℃，加入少量乙酸乙酯并搅拌充分，静置分液；水相含有大量杂质和少量的产物，当作废液处理，有机相用半饱和氯化钠洗涤一次，除去大部分水溶性杂质，用无水硫酸钠干燥，过滤得到澄清溶液；
(6)将澄清溶液缓慢倒入1.0当量的草酸溶液(1:10乙醇溶液)中，边加边搅拌，有大量白色固体生成，加完后继续搅拌1小时，之后过滤得到白色固体，用无水乙醇溶液打浆2小时，过滤得到精制的草酸盐产物；
步骤2：反应式为：
(1)将精制的草酸盐产物分散于二氯甲烷(6L/Kg)中，降温至10±5℃，滴加15％碱溶液(3L/Kg)，测pH值调至9-10，控温内温维持在10±5℃，游离过程中有大量草酸钠析出，继续搅拌15分钟，复测pH，若pH值为9-10，则进行下一步操作；若pH<9，则补加碱溶液；
(2)过滤，将滤饼去除，滤液分液得到水相用二氯甲烷(2L/Kg*2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(2L/Kg*2)洗涤，用无水硫酸钠(0.5Kg/Kg)静置干燥1小时，过滤得游离胺的DCM溶液，外标HPLC检测，游离收率为95.7％；
(3)将溶液转移至旋蒸蒸发仪，减压浓缩至干，控温25±2℃，加入正己烷(2L/Kg)浓缩至0.5-0.8V，有大量棕色固体析出，控温25±2℃；
(4)过滤，滤饼用少量正己烷淋洗，母液去除，将滤饼转移至托盘，控温25±2℃，减压真空干燥24小时，得棕色固体7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶。
3.根据权利要求2所述的一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤1中的反应温度35℃，反应停留时间为5-10分钟。
4.根据权利要求1所述的一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量百分比为40％，氯乙醛水溶液当量为1.0-2.0。
7.根据权利要求1所述的一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：酸化成盐中所选用的酸为草酸、磷酸、酒石酸、对甲苯磺酸或苹果酸中的一种或多种。
8.根据权利要求2所述的一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤2中游离所用的碱溶液为碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：所述纯化步骤包括过滤、萃取和洗涤步骤。
10.根据权利要求1所述的一种7-氟咪唑并[1,2-A]吡啶的合成方法，其特征在于：所述浓缩步骤包括用旋蒸蒸发仪减压浓缩或用正己烷浓缩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011155988.0A CN112047942B (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011155988.0A CN112047942B (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112047942A true CN112047942A (zh) | 2020-12-08 |
| CN112047942B CN112047942B (zh) | 2022-01-18 |
Family
ID=73606371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011155988.0A Active CN112047942B (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112047942B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112409354A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-02-26 | 苏利制药科技江阴有限公司 | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶及其中间体的合成工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584830A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 二氢化茚酰胺化合物、其药物组合物及其用途 |
| WO2021050964A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
-
2020
- 2020-10-26 CN CN202011155988.0A patent/CN112047942B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584830A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 二氢化茚酰胺化合物、其药物组合物及其用途 |
| WO2021050964A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 刘文英: "《药物分析（第5版）》", 31 July 2003, 人民卫生出版社 * |
| 杨光富: "《有机合成（第二版）》", 31 August 2016, 华东理工大学出版社 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112409354A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-02-26 | 苏利制药科技江阴有限公司 | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶及其中间体的合成工艺 |
| CN112409354B (zh) * | 2020-12-23 | 2021-10-08 | 苏利制药科技江阴有限公司 | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶及其中间体的合成工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112047942B (zh) | 2022-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111511722B (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物 | |
| CN108017583A (zh) | 一种可博美的制备方法 | |
| CN101962379B (zh) | 一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法 | |
| CN112679421A (zh) | 一种(r)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法 | |
| CN112047942B (zh) | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 | |
| CN113861057A (zh) | 一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113620891B (zh) | 一种可控催化制备喹喔啉-2-酮类衍生物的方法 | |
| CN112679498B (zh) | 磺酸季铵盐化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113620868A (zh) | 一个托拉塞米新杂质及其制备方法 | |
| CN112939900B (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| CN112679508B (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
| CN111269149B (zh) | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 | |
| CN110172067B (zh) | 一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法 | |
| CN114262320A (zh) | 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法 | |
| CN113234080A (zh) | 一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法 | |
| CN110343096B (zh) | 一种循环法合成3-o-烷基-5,6-o-异亚丙基抗坏血酸的方法 | |
| CN108203385B (zh) | 一种制备3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的方法 | |
| CN113956266A (zh) | 一种规模化合成河豚毒素的方法 | |
| CN114989102B (zh) | 一种奥沙西泮的制备方法 | |
| CN110256387B (zh) | 一种医药中间体的制备方法 | |
| CN114634517B (zh) | 一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN114524802B (zh) | 一种喹啉化合物的合成方法 | |
| CN112142595B (zh) | 一种2，4，5三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法及纯化方法 | |
| CN117003761A (zh) | 一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法 | |
| CN114409678B (zh) | 一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201219 room 402-a, building 1, 1199 Lantian Road, Pudong New Area, Shanghai Applicant after: Du Chuang (Shanghai) Medical Technology Co.,Ltd. Address before: 201219 room 402-a, building 1, 1199 Lantian Road, Pudong New Area, Shanghai Applicant before: DUCHUANG (SHANGHAI) MEDICINE TECHNOLOGY CO.,LTD. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |