CN114634517B - 一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法，该制备方法以芳香醛、β‑萘酚和巴比妥酸类化合物为反应原料，将预设量的反应原料和酸性离子液体催化剂分别加入到混合溶剂中，室温下搅拌混合均匀形成反应液。接着在一个大气压下采用油浴的方式均匀加热到一定温度，并在该温度下保持一定时间至反应结束。然后反应液自然冷却至室温，将析出的大量固体碾碎、静置和抽滤，滤渣经过无水乙醇洗涤后进行真空干燥，最终得到苯并色烯并嘧啶衍生物。本发明由于催化体系可以重复使用和再生，产物提纯过程比较简单，可以实现工业化大规模连续化生产，经济、环境和社会效益显著。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法。
背景技术
近年来，杂环化合物以其灵活多变的结构和低毒、高活性而与未来药物发展的要求相适应，成为化学药物发展的主要趋势，而苯并色烯并嘧啶衍生物作为一类重要的杂环化合物，具有多种生物活性比如具有抗菌、抗炎等和抗病毒活性，因此，它们可以作为一种非常重要的医药中间体。另外，苯并色烯并嘧啶衍生物也可以作为一种染料和对pH敏感的荧光材料，用来生物分子组装可视化激光技术的材料。
苯并色烯并嘧啶衍生物的制备可以使用芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物的三组分一步合成法，而采用的催化剂包括有机小分子化合物，比如1，3，5-三氯-2，4，6-三嗪三酮以及固载无机酸，比如氧化铝负载磷酸、胺化多壁碳纳米管负载磷钨酸等，固载有机酸，比如多壁碳纳米管负载葡胺磺酸，固载分子筛，分子碘等。
但是上述制备方法在工业化大规模生产过程中会产生很多缺点，比如：1)部分催化剂虽然可以循环使用，但是循环使用次数较少且不能再生；2)由于没有使用反应溶剂或反应溶剂不能循环使用，导致反应物的利用率较低；3)催化剂的催化效率和反应选择性较低，导致副反应和副产物较多，使得产物的提纯过程较为复杂；4)由于催化剂不能再生和产物提纯过程不能连续，导致整个生产过程属于间歇性操作，不能连续化生产。
有鉴于此，有必要提供一种适合工业化大规模生产的医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法，主要由双磺酸根酸性离子液体作为催化剂、混合溶剂作为反应溶剂的三组分一锅法来制备医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)首先在反应容器中加入由乙醇和氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐([Bmim]Cl)组成的混合溶剂，然后加入芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物，混合均匀，最后在搅拌下加入酸性离子液体催化剂形成反应液。
2)将上述反应液油浴均匀加热升温至53～67℃，搅拌下保持此温度至原料点消失，反应结束，随后立即停止搅拌。
3)将反应结束的反应液自然冷却至室温，析出固体并将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤后真空干燥，得到苯并色烯并嘧啶衍生物。
4)向产生的滤液中直接加入与步骤1)同配比的反应原料芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物，按照上述步骤2)、3)进行下一轮的循环反应。
进一步地，如上所述制备方法中，所述[Bmim]Cl的质量占混合溶剂总质量的43～55％。
进一步地，如上所述制备方法中，所述芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物的物质的量比为1：1：1。
进一步地，如上所述制备方法中，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的7～10倍。
进一步地，如上所述制备方法中，所述酸性离子液体催化剂的物质的量是所用芳香醛物质的量的6～9％。
进一步地，如上所述制备方法中，所述酸性离子液体催化剂的化学结构式为：
进一步地，如上所述制备方法中，所述芳香醛为苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、间羟基苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对羟基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛中的任意一种。
进一步地，如上所述制备方法中，所述巴比妥酸类化合物为巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸。
本发明的有益效果是：
1、本发明以芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物为反应原料，通过选用酸性离子液体作为催化剂、由乙醇和[Bmim]Cl组成的混合溶剂作为反应溶剂组成的催化体系，该体系制备苯并色烯并嘧啶衍生物时的催化活性较高，在温和的条件下可以很大程度上减少反应所需要的时间。
2、本发明由于酸性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系具有较高的选择性，可以有效地抑制副产物的产生，进而保证所得苯并色烯并嘧啶衍生物的具有较高的产率和纯度。另外，也使得该体系在使用后不需要进行任何处理就可以循环使用，并且循环使用的次数较多。
3、本发明由双磺酸根离子液体作为催化剂和由混合溶剂作为反应溶剂组成的催化体系，在经过多次循环使用后可以通过有机溶剂洗涤的方式实现再生，再生的催化体系仍然具有较高的催化活性和选择性。
4、本发明由于催化体系可以重复使用和再生，产物苯并色烯并嘧啶衍生物的提纯过程比较简单，使得该制备过程可以实现工业化大规模连续化生产，经济、环境和社会效益显著。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明制备医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的工艺流程图；
图2为催化体系的使用次数对产物5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮纯度和收率的影响示意图；
图3为再生后的催化体系使用次数对产物5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮纯度和收率的影响示意图；
图4为催化体系的使用次数对产物5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮纯度和收率的影响示意图；
图5为再生后的催化体系使用次数对产物5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮纯度和收率的影响示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法，该制备方法以芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物为反应原料，将预设量的反应原料和酸性离子液体催化剂分别加入到混合溶剂中，室温下搅拌混合均匀形成反应液。接着在一个大气压下采用油浴的方式均匀加热到一定温度，并在该温度下保持一定时间至反应结束。然后反应液自然冷却至室温，将析出的大量固体碾碎、静置和抽滤，滤渣经过无水乙醇洗涤后进行真空干燥，最终得到苯并色烯并嘧啶衍生物。而滤液不经任何处理可直接加入芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物进行重复使用。重复使用多次而使得苯并色烯并嘧啶衍生物的产率和纯度下降较大幅度后的由酸性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系在减压蒸馏出乙醇后进行乙酸乙酯洗涤3～5次，然后再重新加入蒸馏出的乙醇，实现了催化体系的再生。
制备方法涉及到的化学反应式为：
制备方法具体包括以下步骤：
步骤一：在带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口烧瓶中加入预先由乙醇和[Bmim]Cl(氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐)组成的混合溶剂，然后按芳香醛(I)、β-萘酚(II)和巴比妥酸类化合物(III)的物质的量比为1：1：1的比例加入混合溶剂中，室温下磁力搅拌混合均匀，最后在搅拌下加入酸性离子液体催化剂形成反应液。
其中，混合溶剂为乙醇与[Bmim]Cl组成的混合物，其中[Bmim]Cl的质量占总质量的43～55％。酸性离子液体催化剂的物质的量是所用芳香醛物质的量的6～9％。以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的7～10倍。
所述芳香醛为苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、间羟基苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对羟基苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛中的任意一种。
所述巴比妥酸类化合物为巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸。
步骤二：将上述反应液油浴均匀加热升温至53～67℃，搅拌下保持此温度至原料点消失，反应结束，随后立即停止搅拌。步骤二中保持温度的反应时间为17～26min。
步骤三：将步骤二中反应结束的反应液自然冷却至室温，析出大量固体，将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤3～5次后真空干燥，得到苯并色烯并嘧啶衍生物(IV)。
步骤四：向步骤三产生的滤液中直接加入等物质的量的芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物，按照上述步骤二～三进行下一轮反应。
本发明中，所述酸性离子液体催化剂的结构式为：
酸性离子液体催化剂的制备方法参见相关文献(Solvent-free synthesis of 4-substituted coumarins catalyzed by novel
acidic ionic liquids withperchlorate anion：a convenient and practical complementary method forpechmann condensation[J]，Reaction Kinetics，Mechanisms and Catalysis，2021，133：383～403)。
下面实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE 400MHz的核磁共振仪；高效液相色谱纯度测定使用的是日本岛津公司的型号为UFLC-2010PLUS的快速高效液相色谱仪；反应产物熔点测定采用的是上海仪电物理光学仪器有限公司的型号为SGW X-4A显微熔点仪。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的具体实施例如下：
实施例1
5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的制备
向盛有7mL由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的43％)组成的混合溶剂的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol巴比妥酸，室温下磁力搅拌混合均匀，最后在搅拌下加入0.06mmol酸性离子液体催化剂形成反应液。油浴加热，均匀升温至53℃，保持此温度反应17min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液自然冷却至室温，析出大量固体，将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤3次，然后85℃下真空干燥12h后得到0.33g 5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为99.4％，通过计算得到收率为95％。
滤液中直接加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol巴比妥酸，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的表征数据如下：
M.p.357～359℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝5.58(s，1H)，7.04(t，J＝7.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37～7.45(m，3H)，7.88～7.98(m，3H)，10.67(s，1H)，12.00(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3472，3016，1701，1678，1239cm-1。
实施例2
催化体系重复使用性能
对由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的43％)组成的混合溶剂和酸性离子液体催化剂组成的催化体系进行重复使用，催化体系使用5次(反应条件和工艺参数同实施例1)。其中，产物5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的纯度和收率变化见图2。
由图2中数据可以看出，由由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的43％)组成的混合溶剂和酸性离子液体催化剂组成的催化体系，使用5次依然能够保持产物较高的纯度与收率。
实施例3
催化体系的再生
将实施例2中使用5次后的催化体系减压蒸馏出乙醇并收集，剩余液体用6mL乙酸乙酯洗涤3次，75℃下真空干燥2h后再将收集的乙醇重新加入，混合均匀后再加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol巴比妥酸，按照实施例1的反应条件，最后获得0.33g 5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，通过计算得到收率为95％。
接着对上述再生后的催化体系进行重复性使用，催化体系使用4次(反应条件和工艺参数同实施例1)。其中，5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的纯度和收率变化见图3。
由图3中数据可以看出，再生后的催化体系仍然可以重复使用，并且保持较高的纯度和收率。
实施例4
5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的制备
向盛有8mL由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的45％)组成的混合溶剂的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸，室温下磁力搅拌混合均匀，最后在搅拌下加入0.07mmol酸性离子液体催化剂形成反应液。油浴加热，均匀升温至55℃，保持此温度反应19min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液自然冷却至室温，析出大量固体，将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤4次，然后85℃下真空干燥12h后得到0.34g5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为99.5％，通过计算得到收率为92％。
滤液中直接加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的表征数据如下：
M.p.226～228℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.14(s，3H)，3.52(s，3H)，5.50(s，1H)，6.05(t，J＝7.0Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35～7.46(m，3H)，7.92～8.00(m，3H)；IR(KBr)：ν＝3023，2948，1706，1671，1567，1481cm-1。
实施例5
催化体系重复使用性能
对由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的45％)组成的混合溶剂和酸性离子液体催化剂组成的催化体系进行重复使用，催化体系使用6次(反应条件和工艺参数同实施例4)。其中，产物5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的纯度和收率变化见图4。
由图4中数据可以看出，由由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的45％)组成的混合溶剂和酸性离子液体催化剂组成的催化体系，使用6次依然能够保持产物较高的纯度与收率。
实施例6
催化体系的再生
将实施例5中使用6次后的催化体系减压蒸馏出乙醇并收集，剩余液体用6mL乙酸乙酯洗涤5次，75℃下真空干燥2h后再将收集的乙醇重新加入，混合均匀后再加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸，按照实施例4的反应条件，最后获得0.34g 5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为99.3％，通过计算得到收率为90％。
接着对上述再生后的催化体系进行重复性使用，催化体系使用4次(反应条件和工艺参数同实施例4)。其中，5-苯基-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的纯度和收率变化见图5。
由图5中数据可以看出，再生后的催化体系仍然可以重复使用，并且保持较高的纯度和收率。
实施例7
5-(2-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的制备
向盛有7mL由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的49％)组成的混合溶剂的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol巴比妥酸，室温下磁力搅拌混合均匀，最后在搅拌下加入0.08mmol酸性离子液体催化剂形成反应液。油浴加热，均匀升温至57℃，保持此温度反应21min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液自然冷却至室温，析出大量固体，将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤3次，然后85℃下真空干燥12h后得到0.34g 5-(2-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，通过计算得到收率为90％。
滤液中直接加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol巴比妥酸，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(2-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的表征数据如下：
M.p.357～359℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝5.81(s，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39～7.48(m，4H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，8.60(d，J＝9.0Hz，1H)，11.06(s，1H)，12.03(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3471，3069，2921，1704，1650，1591，1479cm-1。
实施例8
5-(2-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的制备
向盛有8mL由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的51％)组成的混合溶剂的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸，室温下磁力搅拌混合均匀，最后在搅拌下加入0.08mmol酸性离子液体催化剂形成反应液。油浴加热，均匀升温至58℃，保持此温度反应23min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液自然冷却至室温，析出大量固体，将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤4次，然后85℃下真空干燥12h后得到0.36g 5-(2-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，通过计算得到收率为87％。
滤液中直接加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol1，3-二甲基巴比妥酸，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(2-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的表征数据如下：
M.p.273～275℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.09(s，3H)，3.47(s，3H)，5.86(s，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，7.29～7.32(m，2H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.4Hz，1H)，7.53(t，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝2928，1711，1653，1601，1483cm-1。
实施例9
5-(4-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的制备
向盛有7mL由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的50％)组成的混合溶剂的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol巴比妥酸，室温下磁力搅拌混合均匀，最后在搅拌下加入0.08mmol酸性离子液体催化剂形成反应液。油浴加热，均匀升温至57℃，保持此温度反应20min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液自然冷却至室温，析出大量固体，将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤3次，然后85℃下真空干燥12h后得到0.35g 5-(4-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为99.0％，通过计算得到收率为91％。
滤液中直接加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol巴比妥酸，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的表征数据如下：
M.p.361～363℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝5.61(s，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.91～7.96(m，3H)，11.03(s，1H)，12.07(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3467，3207，3081，2840，1700，1574，1478cm-1。
实施例10
5-(4-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的制备
向盛有8mL由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的53％)组成的混合溶剂的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸，室温下磁力搅拌混合均匀，最后在搅拌下加入0.09mmol酸性离子液体催化剂形成反应液。油浴加热，均匀升温至62℃，保持此温度反应24min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液自然冷却至室温，析出大量固体，将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤4次，然后85℃下真空干燥12h后得到0.34g 5-(4-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，通过计算得到收率为84％。
滤液中直接加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol1，3-二甲基巴比妥酸，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-氯苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的表征数据如下：
M.p.274～276℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.12(s，3H)，3.51(s，3H)，5.64(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39～7.53(m，4H)，7.89～7.92(m，2H)；IR(KBr)：ν＝2963，1714，1681，1604，1488cm-1。
实施例11
5-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的制备
向盛有8mL由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的53％)组成的混合溶剂的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol巴比妥酸，室温下磁力搅拌混合均匀，最后在搅拌下加入0.09mmol酸性离子液体催化剂形成反应液。油浴加热，均匀升温至64℃，保持此温度反应25min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液自然冷却至室温，析出大量固体，将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤3次，然后85℃下真空干燥12h后得到0.32g5-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，通过计算得到收率为84％。
滤液中直接加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol巴比妥酸，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮的表征数据如下：
M.p.313～315℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.58(s，3H)，5.47(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38～7.49(m，3H)，7.90～7.98(m，3H)，11.00(s，1H)，12.02(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3443，3068，2839，1725，1669，1540，1431cm-1。
实施例12
5-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的制备
向盛有10mL由乙醇和[Bmim]Cl([Bmim]Cl的质量占总质量的55％)组成的混合溶剂的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸，室温下磁力搅拌混合均匀，最后在搅拌下加入0.09mmol酸性离子液体催化剂形成反应液。油浴加热，均匀升温至67℃，保持此温度反应26min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液自然冷却至室温，析出大量固体，将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤5次，然后85℃下真空干燥12h后得到0.32g 5-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，通过计算得到收率为80％。
滤液中直接加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物5-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[f]色烯并[2，3-d]嘧啶-3，5-二甲基-2，4(3H，5H)-二酮的表征数据如下：
M.p.254～256℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)＝3.13(s，3H)，3.49(s，3H)，3.58(s，3H)，5.60(s，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41～7.50(m，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝2926，1711，1673，1601，1482cm-1。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (7)
1.一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）首先在反应容器中加入由乙醇和氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐组成的混合溶剂，然后加入芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物，混合均匀，最后在搅拌下加入酸性离子液体催化剂形成反应液；
所述酸性离子液体催化剂的化学结构式为：
2）将上述反应液油浴均匀加热升温至53～67℃，搅拌下保持此温度至原料点消失，反应结束，随后立即停止搅拌；
3）将反应结束的反应液自然冷却至室温，析出固体并将固体碾碎、静置和抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤后真空干燥，得到苯并色烯并嘧啶衍生物；
4）向产生的滤液中直接加入与步骤1）同配比的反应原料芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物，按照上述步骤2）、3）进行下一轮的循环反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐的质量占混合溶剂总质量的43～55%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳香醛、β-萘酚和巴比妥酸类化合物的物质的量比为1：1：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的7～10倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述酸性离子液体催化剂的物质的量是所用芳香醛物质的量的6～9%。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳香醛为苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、间羟基苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对羟基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述巴比妥酸类化合物为巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸。
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