CN113816973B - 一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工领域，具体的公开了一种医药中间体苯并噻唑[2，3‑b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）向三口烧瓶中首先加入混合溶剂，接着再加入芳香醛、2‑羟基‑1，4‑萘醌和2‑氨基苯并噻唑，最后加入酸性离子液体催化剂形成反应液；（2）加热反应液至预设温度，保持此预设温度反应至原料点消失；（3）反应液自然冷却至室温，随后将冷却析出的固体碾碎，静置后进行抽滤得到滤渣和滤液；（4）滤渣用蒸馏水洗涤，真空干燥得到苯并噻唑[2，3‑b]喹唑啉二酮衍生物。采用含有磺酸基的酸性离子液体作为均相酸性催化剂，它可以循环使用多次、易与产物分离、催化活性强和易生物降解，可以有效地缩短反应所需要的时间。

Description

一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备 方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体制备方法，具体涉及一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
含氮杂环化合物广泛存在于天然产物及药物分子中，具有广谱的生物和药理活性，受到有机化学家及药物化学家们的高度关注。另外，具有苯并噻唑结构的含氮杂环化合物已被证实具有抗结核、抗肿瘤、抗真菌、消炎和止痛等生物活性。作为一类重要的具有苯并噻唑结构的含氮杂环化合物，苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物是合成含苯并噻唑片段药物的重要中间体之一，因此，它们的制备受到了广泛关注。
苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法很多，比如Liqiang Wu等采用固体酸amberlyst-15作为非均相催化剂，在无溶剂条件下，可以通过芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑三组分之间的缩合反应制备出一系列的苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物(Synthesis and antiproliferative evaluation of 13-aryl-13H-benzo[g]-benzothiazolo[2，3-b]quinazoline-5，14-diones[J],Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，2014，24：1462～1465)。为了拓展产物的范围，并且减少反应所需要的时间，浙江工业大学的钱凯采用氨基磺酸作为催化剂，在无水乙醇中可以有效地将20余种芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑衍生物或2-氨基苯并咪唑通过一锅法制备出26种苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物(苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物及二苯并氧杂蒽二酮衍生物的研究[D]，浙江工业大学，2017年)。为了简化产物的提纯过程，提高反应的绿色化，同时也更进一步降低反应时间，Zhanhui Zhang等采用了由脯氨酸和草酸组成的低共熔溶剂作为反应溶剂兼催化剂，微波作为反应促进剂，并且在产物的提纯过程中，不需要柱层析，只需要进行洗涤和重结晶操作(Low melting oxalic acid/proline mixture as dualsolvent/catalyst for efficient synthesis of 13-aryl-13H-benzo[g]benzothiazolo[2，3-b]buinazoline-5，4-diones under microwave irradiation[J]，Journal ofMolecular Liquids，2017，242：606～611)。
虽然上述方法制备出了苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物，但是还存在以下几个缺点：1、催化剂不能循环使用，在制备繁琐(amberlyst-15、低共熔溶剂)或腐蚀性(氨基磺酸)较重的情况下带来了大量的废酸对环境的污染，同时在大规模使用中经济性较差；2、产物的提纯过程比较复杂，需要进行柱层析或重结晶处理，生产的连续性较差，同时也耗费大量的人力、物力和财力；3、催化剂自身的催化活性较低，反应时间较长，需要借助微波等方式促进反应的进行；4、由于反应溶剂不能循环使用，导致未反应完的反应原料不能继续使用，使得反应原料的利用率较低。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供了一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
按体积比取乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水混合制备成混合溶剂，随后向三口烧瓶加入适量的混合溶剂，根据混合溶剂的量按预设比例向烧瓶中加入芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，室温搅拌混合均匀后，加入酸性离子液体催化剂形成反应液；
(2)加热反应液至预设温度，加热过程中对反应液进行搅拌，保持此预设温度反应至原料点消失，停止搅拌和加热，反应结束；
(3)将步骤(2)中反应结束的反应液自然冷却至室温，随后将冷却析出的固体碾碎，静置后进行抽滤得到滤渣和滤液，并将滤液回收；
(4)将步骤(3)中的滤渣用蒸馏水洗涤，真空干燥得到苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物；
酸性离子液体催化芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑反应制备苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物方法的化学反应式为：
Figure BDA0003324259150000031
可选地，所述步骤(3)中的滤液回收后，按预设比例加入芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，即可按照上述(2)～(4)步骤进行下一轮的循环反应。
可选地，步骤(1)中所加酸性离子液体催化剂的结构式为：
Figure BDA0003324259150000032
可选地，步骤(1)中加入的酸性离子液体催化剂的物质的量是所加芳香醛物质的量的7～10％。
可选地，所述混合溶剂中乙醇、[Bmim]BF4(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐)和蒸馏水的体积比为6：(2.0～2.5)：1。
可选地，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的6～9倍。
可选地，所述芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑的物质的量比为1：1：1。
可选地，所述步骤(2)中预设温度为71～76℃，加热过程为均匀升温，保持预设温度的反应时间为18～36min。
可选地，所述步骤(4)的过程为：
将滤渣用蒸馏水洗涤3～5次，85℃下真空干燥24h得到苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物。
可选地，所述芳香醛为苯甲醛、对氟苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、邻氯苯甲醛、间氯苯甲醛、间溴苯甲醛、间甲基苯甲醛、间硝基苯甲醛、2，4-二甲基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛中的任意一种。
本发明的有益效果：
(1)采用含有磺酸基的酸性离子液体作为均相酸性催化剂，与现有的有机液体酸或固体酸催化剂相比，它可以循环使用多次、易与产物分离、催化活性强和易生物降解，可以有效地缩短反应所需要的时间。
(2)由于酸性离子液体催化剂可以循环使用且反应选择性较高，使得反应中副产物的种类和含量均较低。因此，实现了由催化剂和反应溶剂组成的催化体系的重复使用，并且循环使用前不需对催化体系进行任何处理，在提高反应物和反应溶剂的利用效率的同时也提高了经济效益，便于工业化大规模生产。
(3)由于采用的含有离子液体成分的混合溶剂在反应中不仅仅作为反应溶剂，还兼有重结晶溶剂的作用，因此，采用了酸性离子液体和混合溶剂组成催化体系的整个苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备过程是反应过程和重结晶过程的结合体。另外，强极性的酸性离子液体催化剂与脂溶性较强的苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的互溶性较差，且酸性离子液体的催化选择性较高，采取抽滤的方式使得催化剂与产物的分离较为彻底，产物中含有副产物的含量很低，不需要单独设置产物提纯过程，经济和环境效益较高。
(4)酸性离子液体在反应中的催化活性较高，且混合溶剂所提供的离子化环境可以促进反应的进行，不需要借助外在的设备对反应进行辅助作用，整个反应条件比较温和，操作过程比较简单，易于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)按体积比取乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水混合制备成混合溶剂，随后向三口烧瓶加入适量的混合溶剂，根据混合溶剂的量按预设比例向烧瓶中加入芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，室温搅拌混合均匀后，加入酸性离子液体催化剂形成反应液；
(2)加热反应液至预设温度，加热过程中对反应液进行搅拌，保持此预设温度反应至原料点消失，停止搅拌和加热，反应结束；
(3)将步骤(2)中反应结束的反应液自然冷却至室温，随后将冷却析出的固体碾碎，静置后进行抽滤得到滤渣和滤液，并将滤液回收；
(4)将步骤(3)中的滤渣用蒸馏水洗涤，真空干燥得到苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物；
酸性离子液体催化芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑反应制备苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物方法的化学反应式为：
Figure BDA0003324259150000061
作为本发明的一种技术优化方案，所述步骤(3)中的滤液回收后，按预设比例加入芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，即可按照上述(2)～(4)步骤进行下一轮的循环反应。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤(1)中所加酸性离子液体催化剂的结构式为：
Figure BDA0003324259150000062
作为本发明的一种技术优化方案，步骤(1)中加入的酸性离子液体催化剂的物质的量是所加芳香醛物质的量的7～10％。
作为本发明的一种技术优化方案，所述混合溶剂中乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：(2.0～2.5)：1。
作为本发明的一种技术优化方案，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的6～9倍。
作为本发明的一种技术优化方案，所述芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑的物质的量比为1：1：1。
作为本发明的一种技术优化方案，所述步骤(2)中预设温度为71～76℃，加热过程为均匀升温，保持预设温度的反应时间为18～36min。
作为本发明的一种技术优化方案，所述步骤(4)的过程为：
将滤渣用蒸馏水洗涤3～5次，85℃下真空干燥24h得到苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物。
作为本发明的一种技术优化方案，所述芳香醛为苯甲醛、对氟苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、邻氯苯甲醛、间氯苯甲醛、间溴苯甲醛、间甲基苯甲醛、间硝基苯甲醛、2，4-二甲基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛中的任意一种。
实施例1
向盛有6mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2.5：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至73℃，保持此温度反应24min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(4mL×3)、85℃下真空干燥24h后得到0.37g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-苯基-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为99.2％，通过计算得到收率为94％。滤液直接加入苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-苯基-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000081
M.p.262～264℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝6.74(s，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.4Hz，2H)，7.25～7.30(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.4，1.0Hz，1H)，8.37～8.42(m，1H)；IR(KBr)：ν＝3072，1693，1624，1588，1556，1493，1446，1381，1280，1220，1164，1091，1033，937，779cm-1。
实施例2
向盛有8mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2.3：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至72℃，保持此温度反应20min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(4mL×5)、85℃下真空干燥24h后得到0.42g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-(4-氯苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为98.8％，通过计算得到收率为94％。滤液直接加入对氯苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-(4-氯苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000091
M.p.277～279℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝6.73(s，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝4.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.53(t，J＝6.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.67～7.74(m，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝3068，1701，1628，1470，1387，1284，1220，1162，1094，1019，934，846，752cm-1。
实施例3
向盛有8mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2.1：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至71℃，保持此温度反应18min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(3mL×4)、85℃下真空干燥24h后得到0.40g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-(4-甲基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为99.2％，通过计算得到收率为97％。滤液直接加入对甲基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-(4-甲基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000101
M.p.264～266℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.21(s，3H)，6.70(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25～7.29(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，3H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63～7.72(m，1H)，8.04(d，J＝6.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝3071，2964，1735，1697，1634，1559，1496，1360，1281，1216，1163，997，935，834，748cm-1。
实施例4
向盛有9mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至72℃，保持此温度反应24min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(5mL×4)、85℃下真空干燥24h后得到0.40g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-(4-甲氧基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为99.0％，通过计算得到收率为94％。滤液直接加入对甲氧基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-(4-甲氧基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000111
M.p.280～282℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝3.75(s，3H)，6.74(s，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(dd，J＝16.8，8.2Hz，3H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.46(d，J＝7.8Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝3064，2929，2837，1730，1689，1463，1251，1211，1174，1086，1032，925，742cm-1。
实施例5
向盛有7mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2.2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol对羟基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至74℃，保持此温度反应27min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(4mL×3)、85℃下真空干燥24h后得到0.34g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-(4-羟基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为98.7％，通过计算得到收率为82％。滤液直接加入对羟基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-(4-羟基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000121
M.p.324～326℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝6.59～6.66(m，3H)，7.24～7.35(m，1H)，7.39(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.54～7.63(m，2H)，7.72～7.80(m，1H)，7.90(dd，J＝14.6，8.2Hz，2H)，8.28(d，J＝7.8Hz，1H)，9.51(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3241，3073，1688，1604，1517，1468，1372，1224，928，841，757cm-1。
实施例6
向盛有6mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2.3：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.09mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至73℃，保持此温度反应32min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(4mL×3)、85℃下真空干燥24h后得到0.36g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-(2-氯苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为98.9％，通过计算得到收率为84％。滤液直接加入邻氯苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-(2-氯苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000131
M.p.275～277℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝5.29(s，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，3H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝15.8，7.2Hz，2H)，7.72(t，J＝7.4Hz，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，1H)，8.51(d，J＝7.0Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝3062，1684，1620，1552，1463，1359，1278，1214，1160，1083，925，829，751cm-1。
实施例7
向盛有6mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2.3：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol间氯苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至72℃，保持此温度反应29min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(4mL×3)、85℃下真空干燥24h后得到0.39g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-(3-氯苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为99.1％，通过计算得到收率为89％。滤液直接加入间氯苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-(3-氯苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000141
M.p.280～282℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝6.17(s，1H)，6.95～7.07(m，3H)，7.34～7.47(m，2H)，7.49～7.56(m，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，3H)，8.09～8.14(m，1H)，8.21～8.29(m，1H)；IR(KBr)：ν＝3064，1686，1619，1553，1460，1378，1277，1215，1158，1086，1026，994，927，798，748cm-1。
实施例8
向盛有9mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2.1：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol间硝基苯甲醛、1.0mmol 2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.09mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至74℃，保持此温度反应33min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(5mL×5)、85℃下真空干燥24h后得到0.39g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-(3-硝基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为99.4％，通过计算得到收率为86％。滤液直接加入间硝基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-(3-硝基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000151
M.p.265～267℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝6.85(s，1H)，7.19(s，1H)，7.29～7.38(m，3H)，7.48(s，1H)，7.56(s，1H)，7.70(d，J＝25.2Hz，2H)，7.87～7.95(m，1H)，8.07(s，2H)，8.23(s，1H)，8.43(d，J＝7.6Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝3072，1689，1624，1527，1494，1337，1274，1226，1168，935，835，757cm-1。
实施例9
向盛有9mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol 2，4-二甲基苯甲醛、1.0mmol2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.10mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至76℃，保持此温度反应36min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(5mL×3)、85℃下真空干燥24h后得到0.35g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-(2，4-二甲基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为98.8％，通过计算得到收率为83％。滤液直接加入2，4-二甲基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-(2，4-二甲基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000161
M.p.256～258℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.18(s，3H)，2.79(s，3H)，6.71(s，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64～7.73(m，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝3063，2912，1686，1621，1583，1546，1487，1466，1435，1353，1275，1214，1156，1086，1035，991，924，830，743cm-1。
实施例10
向盛有9mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50mL三口烧瓶中加入1.0mmol 3，4-二甲氧基苯甲醛、1.0mmol2-羟基-1，4-萘醌和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.08mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温加热至74℃，保持此温度反应25min，薄板层析(TLC)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置3h，减压抽滤，滤渣用蒸馏水洗涤(5mL×3)、85℃下真空干燥24h后得到0.42g固体。取上述固体产物10mg于试管中，用色谱甲醇20mL溶解，并用0.45um的有机膜过滤，然后进行高效液相色谱(HPLC)检测，测得产物13-(3，4-二甲氧基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的纯度为98.7％，通过计算得到收率为91％。滤液直接加入3，4-二甲氧基苯甲醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得产物13-(3，4-二甲氧基苯基)-12H-苯并[g]苯并[4，5]噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12(13H)-二酮的表征数据如下：
Figure BDA0003324259150000171
M.p.292～294℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝3.84(s，3H)，3.95(s，3H)，6.77(d，J＝12.4Hz，2H)，6.92(d，J＝7.4Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.36(s，2H)，7.46(s，1H)，7.60(s，1H)，7.68(d，J＝7.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.11(d，J＝7.0Hz，1H)，8.45(d，J＝6.8Hz，1H)；IR(KBr)：ν＝3084，2932，2844，1696，1492，1473，1364，1281，1217，1150，1091，1026，758cm-1。
实施例11～15
采用与实施例1相同的反应条件，考察不同反应温度对产物收率的影响，结果列于表1中。
表1实施例11～15的反应条件和反应结果
实施例 反应温度 收率/％
11 50 67
12 65 74
13 70 86
14 73 94
15 80 92
实施例16～20
采用与实施例1相同的反应条件，考察不同反应时间对产物收率的影响，结果列于表2中。
表2实施例16～20的反应条件和反应结果
实施例 反应时间 收率/％
16 8 51
17 18 79
18 24 94
19 30 94
20 37 91
实施例21～23
采用与实施例1相同的反应条件，考察不同反应溶剂对产物收率的影响，结果列于表3中。
表3实施例21～23的反应条件和反应结果
实施例 反应溶剂 收率/％
21 乙醇 47
22 [Bmim]BF<sub>4</sub> 62
23 蒸馏水 13
实施例24～28
采用与实施例1相同的反应条件，考察混合溶剂和酸性离子液体催化剂所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，结果列于表4中。
表4实施例24～28的反应条件和反应结果
实施例 催化体系使用次数 纯度/％ 收率/％
24 1 99.2 94
25 2 99.0 94
26 3 98.9 92
27 4 98.7 92
28 5 98.2 90
针对现有技术中采用芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑制备苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的过程中存在的催化剂不能循环使用且与产物分离过程复杂而导致的环境污染严重，催化剂活性差而导致的较多副反应和产物提纯过程复杂等缺陷，本发明利用可循环使用、与产物易分离、催化效率和选择性都较高的酸性离子液体作为催化剂，同时利用含有离子液体作成分的混合溶剂作为反应溶剂，能够未反应提供一个离子化环境，可以通过稳定反应过程中的产生的过渡态产物而有效地提高反应的催化效率，在不需要辅助设备的情况下有效地减少反应所需要的时间。另外，由催化剂和反应溶剂组成的催化体系可以重复使用，降低了催化剂和反应溶剂的处理过程中对环境的污染，同时也提高反应原料的利用效率。
本发明所用的酸性离子液体催化剂是参照相关文献(An efficient
Figure BDA0003324259150000191
acid ionic liquid catalyzed synthesis of novel spiro 1，2，4-triazolidine-5-thiones and their photoluminescence study[J]，Journal of Molecular Structure，2021，1249：131528～131536)的方法，由1-(2-羟乙基)哌啶(1mol)和1，4-丁烷磺内酯(1mol)在80℃反应18小时，制得有机鎓盐，然后在甲苯溶剂中与等当量的浓硫酸反应制得的。
上述实施例中反应产物苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的氢谱核磁共振表征采用的是德国布鲁克公司的型号为DRX 500MHz的核磁共振仪；红外光谱测定使用的是美国尼高力公司的型号为NEXUS870红外光谱仪(KBr压片)；高效液相色谱纯度测定使用的是美国安捷伦公司的型号为Agilent Technologies1260Infinity II的高效液相色谱仪；反应产物熔点测定使用的是天津市精拓仪器科技有限公司的硅油熔点仪，型号为YRT-3。[Bmim]BF4通过相关文献(The phase behaviour of 1-alkyl-3-methylimidazoliumtetrafluoroborates；ionic liquids and ionic liquid crystals[J]，Journal ofChemical Society，Dalton Transactions，1999，2133～2139)制备的，而其它所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (8)

1.一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
（1）按体积比取乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水混合制备成混合溶剂，随后向三口烧瓶加入适量的混合溶剂，根据混合溶剂的量按预设比例向烧瓶中加入芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，室温搅拌混合均匀后，加入酸性离子液体催化剂形成反应液；
（2）加热反应液至预设温度，加热过程中对反应液进行搅拌，保持此预设温度反应至原料点消失，停止搅拌和加热，反应结束；
（3）将步骤（2）中反应结束的反应液自然冷却至室温，随后将冷却析出的固体碾碎，静置后进行抽滤得到滤渣和滤液，并将滤液回收；
（4）将步骤（3）中的滤渣用蒸馏水洗涤，真空干燥得到苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物；
酸性离子液体催化芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑反应制备苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物方法的化学反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
步骤（1）中所加酸性离子液体催化剂的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
化学反应式中芳香醛为苯甲醛、对氟苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、邻氯苯甲醛、间氯苯甲醛、间溴苯甲醛、间甲基苯甲醛、间硝基苯甲醛、2，4-二甲基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛中的任意一种；
所述步骤（2）中预设温度为71～76℃。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的滤液回收后，按预设比例加入芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑，即可按照上述（2）～（4）步骤进行下一轮的循环反应。
3.根据权利要求2所述的一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中加入的酸性离子液体催化剂的物质的量是所加芳香醛物质的量的7～10%。
4.根据权利要求1所述的一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比为6：（2.0～2.5）：1。
5.根据权利要求4所述的一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛物质的量的6～9倍。
6.根据权利要求1所述的一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述芳香醛、2-羟基-1，4-萘醌和2-氨基苯并噻唑的物质的量比为1：1：1。
7.根据权利要求1所述的一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中加热过程为均匀升温，保持预设温度的反应时间为18～36min。
8.根据权利要求1所述的一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）的过程为：
将滤渣用蒸馏水洗涤3～5次，85℃下真空干燥24h得到苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114478580A (zh) * 2022-01-25 2022-05-13 南京欣久医药科技有限公司 医药中间体吡喃并[2，3-d][1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成方法
CN114349718A (zh) * 2022-02-25 2022-04-15 南京苏亦欣医药科技有限公司 一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103360339A (zh) * 2013-08-13 2013-10-23 安徽工业大学 一种绿色催化合成2′-氨基苯并噻唑-芳甲基-2-萘酚的方法
CN105777701A (zh) * 2016-04-07 2016-07-20 安徽工业大学 一种催化合成13-芳基四氢二苯并[b，i]氧杂蒽类衍生物的方法
CN106967095A (zh) * 2017-05-18 2017-07-21 马鞍山市泰博化工科技有限公司 一种催化制备苯并噻唑喹唑啉衍生物的方法
CN107312008A (zh) * 2017-06-30 2017-11-03 马鞍山市泰博化工科技有限公司 一种简便催化制备苯并咪唑并[2，1‑b]喹啉‑6‑酮衍生物的催化剂与系统及方法
CN111484499A (zh) * 2020-06-12 2020-08-04 南京欣久医药科技有限公司 一种催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法
CN113264950A (zh) * 2021-05-08 2021-08-17 南阳理工学院 一种磺酸化-β-环糊精催化合成苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12-二酮的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103360339A (zh) * 2013-08-13 2013-10-23 安徽工业大学 一种绿色催化合成2′-氨基苯并噻唑-芳甲基-2-萘酚的方法
CN105777701A (zh) * 2016-04-07 2016-07-20 安徽工业大学 一种催化合成13-芳基四氢二苯并[b，i]氧杂蒽类衍生物的方法
CN106967095A (zh) * 2017-05-18 2017-07-21 马鞍山市泰博化工科技有限公司 一种催化制备苯并噻唑喹唑啉衍生物的方法
CN107312008A (zh) * 2017-06-30 2017-11-03 马鞍山市泰博化工科技有限公司 一种简便催化制备苯并咪唑并[2，1‑b]喹啉‑6‑酮衍生物的催化剂与系统及方法
CN111484499A (zh) * 2020-06-12 2020-08-04 南京欣久医药科技有限公司 一种催化制备药物中间体色烯嘧啶并吲唑酮衍生物的方法
CN113264950A (zh) * 2021-05-08 2021-08-17 南阳理工学院 一种磺酸化-β-环糊精催化合成苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉-7，12-二酮的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Low melting oxalic acid/proline mixture as dual solvent/catalyst for efficient synthesis of 13‑aryl‑13H‑benzo[g]benzothiazolo[2，3‑b]buinazoline‑5，4‑diones under microwave irradiation;Cui-Ting Ma等;《Journal of Molecular Liquids》;20170717;第606-611页 *
Synthesis and antiproliferative evaluation of 13-aryl-13H-benzo[g]-benzothiazolo[2，3-b]quinazoline-5，14-diones;Liqiang Wu等;《Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters》;20140215;第1462-1465页 *
苯并噻唑[2,3-b]喹唑啉二酮衍生物及二苯并氧杂蒽二酮衍生物的研究;钱凯;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)工程科技Ⅰ辑》;20180415;第B014-184页 *

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