CN112979563B - 一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1h]-酮的制备方法 - Google Patents

一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1h]-酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种医药中间体2，3‑二芳基‑2，3‑二氢喹唑啉‑4[1H]‑酮的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。本发明采用碱性离子液体作为催化剂，催化反应中靛红酸酐和席夫碱的摩尔比为（1.0～1.3）：1，碱性离子液体催化剂的物质的量为所用席夫碱的物质的量的3～7%，回流反应时间为12～18min。本发明与其它制备方法相比，具有催化剂可循环使用、产物提纯操作简便、反应原料利用率高以及反应时间短等优点，便于工业化大规模生产。

Description

一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制 备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法。
背景技术
目前，关于2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法有很多种，但是这些方法普遍存在反应时间长、产率低、副产物复杂、反应条件苛刻以及环境污染严重等缺点。基于此，徐州师范大学的荣良策等以NaOH作为催化剂，无溶剂条件下，通过加热靛红酸酐和席夫碱发生反应制备出了一系列的2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮。该方法具有产率高、操作简单、反应时间较短、环境友好等优点（无溶剂条件下固相合成2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮[J]，有机化学，2010，30(9)：1405～1409）。但是，上述方法也存在以下缺点：（1）催化剂不能循环使用，经济效益和环境效益较差；（2）副产物复杂，导致产物的提纯过程复杂，需要水洗、重结晶处理，不易工业化大规模连续生产；（3）反应时间较长且反应原料利用率低，原子经济性较差。
碱性离子液体是在离子液体分子结构中引入碱性功能基团，并与离子液体本身具有的特殊性能相结合，使其既具有传统液体碱的高活性又兼顾固体碱易于分离的优点。在有机合成反应中，它们既可以作为反应溶剂，又可以作为催化剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法，以解决现有技术中导致的副产物繁杂，产物的提纯过程复杂的缺陷。
一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）将靛红酸酐和席夫碱加入到混合溶剂中，室温下搅拌均匀，加入碱性离子液体混合均匀形成反应液；
（2）将反应液加热至回流，保持此温度至反应结束；
（3）待反应液自然冷却至室温，将析出的固体碾碎、静置后进行抽滤得到滤渣和滤液；
（4）将滤渣用洗涤液洗涤，真空干燥得到2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮；
（5）用步骤（4）中洗涤滤渣后的洗涤液补齐所需体积量的滤液后加入靛红酸酐和席夫碱后重复（2）～（3）进行循环反应。
进一步的，2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的提纯方法包括如下步骤：
将析出、碾碎后的固体静置12h，减压抽滤，滤渣经洗涤剂洗涤3～5次得到纯化后的2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮。
进一步的，所述碱性离子液体催化剂的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
进一步的，所述席夫碱选自
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
中的任意一种。
进一步的，所述2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮包括
Figure 301078DEST_PATH_IMAGE004
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
Figure 58950DEST_PATH_IMAGE006
中的任意一种。
进一步的，所述混合溶剂为乙醇和二甲基甲酰胺按照体积比为9：（1～1.5）混合制备。
进一步的，所述碱性离子液体催化剂的物质的量为所用席夫碱的物质的量的3～7%。
进一步的，反应液回流反应的时间为12～18min。
进一步的，所述靛红酸酐和席夫碱的摩尔比为（1.0～1.3）：1。
进一步的，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的席夫碱摩尔量的8～12倍。
进一步的，洗涤液为混合溶剂。
本发明的优点在于：
（1）使用催化效率较高的碱性离子液体作为催化剂，在维持产物高产率的同时，减少了反应时间和催化剂的使用量；利用碱性离子液体不易挥发且热稳定性好的特点，实现了催化剂的循环使用；
（2）采用碱性离子液体作为催化剂，利用其极性较强的特点，使得其与脂溶性较强的2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的互溶性较差，便于催化剂与产物的分离；另外，碱性离子液体的选择性较高，减少了副产物的含量，提高了粗产物的纯度；上述两方面均为产物的提纯简化提供便利；
（3）通过选用碱性离子液体与混合溶剂组成的催化体系，可以做到该催化体系的循环使用，既减少了催化剂和溶剂的分离操作，又可以同步提高反应原料和溶剂的利用率；
（4）通过选用乙醇和二甲基甲酰胺按照一定的体积比例组成的混合溶剂作为反应溶剂兼重结晶溶剂，使得产物的提纯过程比较简单，只需要进行混合溶剂洗涤即可，不需要进行重结晶或柱层析，简化了产物的提纯过程。另外，由于反应中副产物量的减少，不仅可以获得较高纯度的粗产物，还使得部分使用过的洗涤剂随着催化体系实现了循环回用，提高有机溶剂的使用效率减少能耗的同时又降低了对环境的污染。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。下面实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是美国瓦里安公司的型号为Varian 400MHz的核磁共振仪；红外光谱测试表征使用的是日本岛津公司的型号为FD-5DX红外光谱仪（KBr压片）；高效液相色谱纯度测定使用的是美国沃特世公司的型号为2695-1201的高效液相色谱仪。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一：将靛红酸酐和席夫碱加入到混合溶剂中，室温下搅拌均匀，加入碱性离子液体混合均匀形成反应液。
其中，所述席夫碱选自
Figure DEST_PATH_IMAGE007
中的任意一种；
所述碱性离子液体催化剂的结构式为：
Figure 552379DEST_PATH_IMAGE008
；
所述混合溶剂为乙醇和二甲基甲酰胺按照体积比为9：（1～1.5）混合制备；
所述碱性离子液体催化剂的物质的量为所用席夫碱的物质的量的3～7%；
所述以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的席夫碱摩尔量的8～12倍；
所述靛红酸酐和席夫碱的摩尔比为（1.0～1.3）：1。
步骤二：将反应液加热至回流，保持此温度至反应结束。
其中，反应液加热至回流的反应时间为12～18min。
步骤三：待反应液自然冷却至室温，将析出的固体碾碎、静置12h后进行抽滤得到滤渣和滤液。
其中，滤渣为2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮粗产物。
所述2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮包括
Figure 698190DEST_PATH_IMAGE004
Figure 477403DEST_PATH_IMAGE005
Figure 225916DEST_PATH_IMAGE006
中的任意一种。
步骤四：将滤渣用洗涤剂洗涤3～5次，85℃真空干燥24h得到纯化后的2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮；
其中洗涤剂为混合溶剂。
步骤五：用步骤（四）中洗涤滤渣后的洗涤液补齐所需体积量的滤液后加入靛红酸酐和席夫碱后重复步骤（二）～（三）进行循环反应。
以下通过实施例来进一步阐述本发明：
实施例1
向盛有8ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol靛红酸酐和1.0mmol N-苯亚甲基苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应12min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 15：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经5ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）洗涤3次、85℃下真空干燥24h后得到0.29g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2，3-二苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为98.9%，计算收率为97%。将洗涤滤渣残留的洗涤液与滤液混合至8ml，然后加入靛红酸酐和和N-苯亚甲基苯胺后重复使用。
本实施例所得产物2，3-二苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 6.25(d，J = 2.4Hz，1H，CH)，6.64(t，J = 7.4Hz，1H，ArH)，6.71(d，J = 8.2Hz，1H，ArH)，7.13(t，J = 7.4Hz，1H，ArH)，7.22～7.30(m，8H，ArH)，7.32(d，J = 7.2Hz，2H，ArH)，7.65(d，J = 2.6Hz，1H，NH)，7.73(d，J = 8.2Hz，1H，ArH) ；
IR(KBr)：ν = 3292，1630，1614，1589，1507，1484，1453，1388，1357，1332，1263，1245，1161，1110，749，693cm-1。
对比例1
向盛有8ml无水乙醇的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol靛红酸酐和1.0mmol N-苯亚甲基苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应12min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 15：1：2)监测，原料点未完全消失。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，未有白色固体析出。根据标准样品，高效液相色谱测得反应液中产物2，3-二苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为45.1%，计算收率为64%。
对比例2
向盛有8ml二甲基甲酰胺的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol靛红酸酐和1.0mmol N-苯亚甲基苯胺，室温搅拌，分散形成悬浊液，再加入0.03mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应12min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 15：1：2)监测，原料点未完全消失。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，有固体析出。碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经5ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）洗涤3次、85℃下真空干燥24h后得到0.37g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2，3-二苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为21.3%，计算收率为26%。
对比例3
向盛有8ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol靛红酸酐和1.0mmol N-苯亚甲基苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温到50℃，保持此温度反应12min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) =15：1：2)监测，原料点未完全消失。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出少量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经5ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）洗涤5次、85℃下真空干燥24h后得到0.24g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2，3-二苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为98.6%，计算收率为78%。
实施例2
向盛有9ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.4）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.1mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-溴苯亚甲基)-4-溴苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应16min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 15：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经5ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.4）洗涤4次、85℃下真空干燥24h后得到0.42g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2，3-二(对溴苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为99.1%，计算收率为91%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐9ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-溴苯亚甲基)-4-溴苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2，3-二(对溴苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 980376DEST_PATH_IMAGE010
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 6.30(d，J = 2.4Hz，1H，CH)，6.72(dd，J = 7.4，8.2Hz，2H，ArH)，7.23(d，J = 8.2Hz，2H，ArH)，7.27～7.31(m，3H，ArH)，7.50(dd，J = 2.6，2.6Hz，4H，ArH)，7.66(d，J = 2.4Hz，1H，NH)，7.69(d，J = 8.0Hz，1H，ArH) ；
IR(KBr)：ν = 3299，1634，1615，1502，1484，1398，1380，1329，1314，1247，1159，1096，1061，1006，873，821，775，752，722，513cm-1。
实施例3
向盛有9ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺、蒸馏水的体积比为9：1.5）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-氯苯亚甲基)-4-氯苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应13min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 15：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经5ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.5）洗涤4次、85℃下真空干燥24h后得到0.36g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2，3-二(对氯苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为98.8%，计算收率为95%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐9ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-氯苯亚甲基)-4-氯苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2，3-二(对氯苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 156143DEST_PATH_IMAGE011
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 6.32(d，J = 2.6Hz，1H，CH)，6.71(dd，J = 7.2，8.2Hz，2H，ArH)，7.24～7.32(m，3H，ArH)，7.36(s，5H，ArH)，7.43(s，1H，ArH)，7.64(d，J =2.4Hz，1H，NH)，7.72(d，J = 6.6Hz，1H，ArH) ；
IR(KBr)：ν = 3298，1635，1608，1503，1487，1440，1413，1385，1315，1249，1155，1089，1011，871，824，780，731，690，518cm-1。
实施例4
向盛有12ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.3mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-甲基苯亚甲基)-4-甲基苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应18min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 17：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经7ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1）洗涤5次、85℃下真空干燥24h后得到0.28g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2，3-二(对甲基苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为99.3%，计算收率为84%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐12ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-甲基苯亚甲基)-4-甲基苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2，3-二(对甲基苯基)-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 160002DEST_PATH_IMAGE012
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 2.19(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，6.14(d，J =2.4Hz，1H，CH)，6.70(d，J = 7.4Hz，1H，ArH)，6.73(d，J = 7.8Hz，1H，ArH)，7.06(d，J =7.8Hz，2H，ArH)，7.12～7.15(m，4H，ArH)，7.22(d，J = 7.8Hz，3H，ArH)，7.51(d，J = 2.4Hz，1H，NH)，7.68(d，J = 7.8Hz，1H，ArH) ；
IR(KBr)：ν = 3304，1641，1518，1487，1396，1335，1319，1267，1254，1165，1112，1029，821，784，768，756，604，517cm-1。
实施例5
向盛有10ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.2）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.1mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-溴苯亚甲基)-4-甲基苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应14min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 16：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经5ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.2）洗涤4次、85℃下真空干燥24h后得到0.37g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2-对甲基苯基-3-对溴苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为98.9%，计算收率为93%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐10ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-溴苯亚甲基)-4-甲基苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2-对甲基苯基-3-对溴苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 853151DEST_PATH_IMAGE013
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 2.22(s，3H，CH3)，6.68(t，J = 7.6Hz，1H，CH)，6.74(d，J = 7.8Hz，2H，ArH)，7.18～7.32(m，3H，ArH)，7.35(d，J = 7.8Hz，2H，ArH)，7.37(d，J =8.2Hz，2H，ArH)，7.61(d，J = 8.2Hz，2H，ArH)，7.60(d，J = 2.4Hz，1H，NH)，7.75(d，J =7.8Hz，1H，ArH) ；
IR(KBr)：ν = 3298，1630，1564，1505，1486，1473，1382，1359，1161，1067，1003，831，816，765，532cm-1。
实施例6
向盛有9ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.5）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.1mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-溴苯亚甲基)-4-氯苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应15min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 16：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经5ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.5）洗涤4次、85℃下真空干燥24h后得到0.39g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2-对溴苯基-3-对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为98.7%，计算收率为92%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐9ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-溴苯亚甲基)-4-氯苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2-对溴苯基-3-对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 242544DEST_PATH_IMAGE014
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 6.34(d，J = 2.4Hz，1H，CH)，6.74(dd，J = 7.2，8.2Hz，2H，ArH)，7.29(dd，J = 8.2，8.6Hz，6H，ArH)，7.37(d，J = 8.6Hz，2H，ArH)，7.50(d，J= 8.2Hz，1H，ArH)，7.64(d，J = 2.4Hz，1H，NH)，7.69(d，J = 6.8Hz，1H，ArH)；
IR(KBr)：ν = 3299，1633，1606，1498，1482，1439，1402，1383，1308，1250，1156，1087，1068，1008，874，826，781，755，724，691，515cm-1。
实施例7
向盛有10ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.2）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.1mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-氯苯亚甲基)-4-甲基苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应15min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 16：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经5ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.2）洗涤 5次、85℃下真空干燥24h后得到0.32g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2-对氯苯基-3-对甲基苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为99.1%，计算收率为92%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐10ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-氯苯亚甲基)-4-甲基苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2-对氯苯基-3-对甲基苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 871103DEST_PATH_IMAGE015
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 2.25(s，3H，CH3)，6.28(d，J = 2.4Hz，1H，CH)，6.78(d，J = 7.6Hz，2H，ArH)，7.09(s，4H，ArH)，7.29(t，J = 8.2Hz，1H，ArH)，7.39(s，4H，ArH)，7.63(d，J = 2.2Hz，1H，NH)，7.70(d，J = 7.6Hz，1H，ArH) ；
IR(KBr)：ν = 3304，1640，1517，1488，1419，1392，1317，1255，1162，1089，1018，824，786，760，696，661，527，516cm-1。
实施例8
向盛有10ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-甲氧基苯亚甲基)苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应13min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 17：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经6ml 洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1）洗涤 5次、85℃下真空干燥24h后得到0.32g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2-对甲氧基苯基-3-苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为98.9%，计算收率为96%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐10ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-甲氧基苯亚甲基)苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2-对甲氧基苯基-3-苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 486892DEST_PATH_IMAGE016
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 3.61(s，3H，OCH3)，6.24(d，J = 2.4Hz，1H，CH)，6.64(t，J = 7.6Hz，1H，ArH)，6.73(d，J = 8.0Hz，1H，ArH)，6.85(d，J = 8.2Hz，2H，ArH)，7.17(t，J = 7.6Hz，1H，ArH)，7.22～7.34(m，7H，ArH)，7.56(d，J = 2.0Hz，1H，NH)，7.72(d，J = 7.6Hz，1H，ArH) ；
IR(KBr)：ν = 3293，1631，1611，1584，1439，1388，1296，1248，1169，1109，1027，878，832，747，693cm-1。
实施例9
向盛有10ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.2mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-溴苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应16min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 17：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经6ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）洗涤5次、85℃下真空干燥24h后得到0.38g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2-对甲氧基苯基-3-对溴苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为99.2%，计算收率为92%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐10ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-溴苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2-对甲氧基苯基-3-对溴苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 108366DEST_PATH_IMAGE017
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 3.65(s，3H，OCH3)，6.20(d，J = 2.2Hz，1H，CH)，6.69(t，J = 7.6Hz，1H，ArH)，6.71(d，J = 8.0Hz，1H，ArH)，6.83(d，J = 8.6Hz，2H，ArH)，7.19(d，J = 8.6Hz，2H，ArH)，7.25(d，J = 8.2Hz，3H，ArH），7.48(d，J = 8.6Hz，2H，ArH)，7.55(d，J = 2.2Hz，1H，NH)，7.66(d，J = 7.2Hz，1H，ArH) ；
IR(KBr)：ν = 3304，1641，1586，1509，1440，1428，1407，1336，1320，1304，1248，1182，1164，1113，1101，1073，1035，1017，880，825，788，763，609cm-1。
实施例10
向盛有10ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.2mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-氯苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应15min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 17：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经6ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）洗涤5次、85℃下真空干燥24h后得到0.34g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2-对甲氧基苯基-3-对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为99.0%，计算收率为93%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐10ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-氯苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2-对甲氧基苯基-3-对氯苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 758790DEST_PATH_IMAGE018
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 3.69(s，3H，OCH3)，6.26(d，J = 2.0Hz，1H，CH)，6.74(t，J = 7.6Hz，1H，ArH)，6.82(d，J = 8.0Hz，1H，ArH)，6.87(d，J = 8.6Hz，2H，ArH)，7.25～7.29(m，5H，ArH)，7.44(d，J = 8.4Hz，2H，ArH)，7.63(d，J = 2.0Hz，1H，NH），7.78(d，J = 7.6Hz，1H，ArH) ；
IR(KBr)：ν = 3294，1642，1607，1586，1501，1485，1460，1435，1398，1389，1314，1300，1242，1169，1152，1081，1027，1011，833，782，756cm-1。
实施例11
向盛有12ml混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺、蒸馏水的体积比为9：1）的带有球形冷凝管、温度计和磁力搅拌子的50ml三口瓶中加入1.1mmol靛红酸酐和1.0mmol N-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-甲基苯胺，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol碱性离子液体，混合均匀。油浴加热，均匀升温至回流（蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应13min，TLC(硅胶薄板层析，展开剂为V(乙酸乙酯)：V(乙酸)：V(水) = 19：1：2)监测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经7ml洗涤液（乙醇和二甲基甲酰胺、蒸馏水的体积比为9：1）洗涤5次、85℃下真空干燥24h后得到0.33g白色固体。根据标准样品，高效液相色谱测得产物2-对甲氧基苯基-3-对甲基苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的纯度为99.3%，计算收率为94%。用洗涤滤渣后的洗涤液补齐12ml的滤液中直接加入靛红酸酐和和N-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-甲基苯胺后进行重复使用。
本实施例所得产物2-对甲氧基苯基-3-对甲基苯基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的表征数据如下：
Figure 588661DEST_PATH_IMAGE019
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ = 2.23(s，3H，CH3)，3.66(s，3H，OCH3)，6.14(d，J =2.2Hz，1H，CH)，6.70(t，J = 7.6Hz，2H，ArH)，6.79(d，J = 8.6Hz，2H，ArH)，7.08(s，4H，ArH)，7.24(t，J = 8.6Hz，3H，ArH)，7.48(d，J = 2.2Hz，1H，NH)，7.67(d，J = 7.6Hz，1H，ArH）IR(KBr)：ν = 3301，1641，1514，1487，1445，1318，1302，1251，1180，1164，1112，1036，837，828，770，762，757，608，523cm-1。
实施例12
采用实施例1的方法，考察混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.1）和碱性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表1。
表1 催化体系的使用次数对产物纯度和收率的影响
Figure 81959DEST_PATH_IMAGE020
实施例13
采用实施例7的方法，考察混合溶剂（乙醇和二甲基甲酰胺的体积比为9：1.2）和碱性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见表2。
表2 催化体系的使用次数对产物纯度和收率的影响
Figure 726698DEST_PATH_IMAGE021
由技术常识可知，本发明可以通过其它的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，上述公开的实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或在等同于本发明的范围内的改变均被本发明包含。

Claims (5)

1.一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将靛红酸酐和席夫碱加入到混合溶剂中，室温下搅拌均匀，加入碱性离子液体混合均匀形成反应液；
（2）将反应液加热至回流，保持此温度至反应结束；
（3）待反应液自然冷却至室温，将析出的固体碾碎、静置后进行抽滤得到滤渣和滤液；
（4）将滤渣用洗涤液洗涤，真空干燥得到2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮；
所述席夫碱选自：
Figure 477246DEST_PATH_IMAGE002
中的任意一种；
所述碱性离子液体催化剂的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
所述混合溶剂为乙醇和二甲基甲酰胺按照体积比为9：（1～1.5）混合制备；
所述2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮选自：
Figure 191124DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 767598DEST_PATH_IMAGE006
中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法，其特征在于：用步骤（4）中洗涤滤渣后的洗涤液补齐所需体积量的滤液后加入靛红酸酐和席夫碱后重复（2）～（3）进行循环反应；
其中，步骤（4）所述洗涤液与步骤（1）中的混合溶剂相同，步骤（1）中以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的席夫碱摩尔量的8～12倍。
3.根据权利要求2所述的一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法，其特征在于：所述碱性离子液体催化剂的物质的量为所用席夫碱的物质的量的3～7%。
4.根据权利要求3所述的一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）中将反应液加热至回流反应的时间为12～18min。
5.根据权利要求4所述的一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1H]-酮的制备方法，其特征在于：所述靛红酸酐和席夫碱的摩尔比为（1.0～1.3）：1。
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