CN111961004B - 一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法 - Google Patents

一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种催化制备医药中间体2，4，6‑三芳基嘧啶衍生物的方法，属于医药化工技术领域。本发明的方法通过将反应原料1，3‑二酮化合物、苯甲醛、乙酸铵和催化剂加入反应溶剂中，然后在回流温度下进行反应即可制备得到2，4，6‑三芳基嘧啶衍生物，所述催化剂采用酸性离子液体催化剂，其结构式为：
Figure DDA0002659007750000011
采用本发明的技术方案制备2，4，6‑三芳基嘧啶衍生物，有利于减少副产物的产生，缩短反应所需要的时间，提高了粗产物的纯度，且所用催化剂可以循环使用，降低了对环境的污染，粗产物提纯过程简单。

Description

一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法。
背景技术
杂环化合物是最大的一类有机化合物，由于其独特的结构和性质，使得它们在许多领域中有着非常广泛和重要的应用。而嘧啶作为杂环化合物中极其重要的一种，其广泛存在于自然界生物体内，参与不同的生命活动，对生物体的生命活动起到重要作用。通常具有嘧啶环结构单元的化合物分子都具有广泛的生物活性和药理活性，如抗菌、抗肿瘤、抗寄生虫、抗惊厥和抗病毒等。另外，还有一些含有嘧啶环的共轭分子还具有分子导线和发光组件的作用。因此，嘧啶及其衍生物作为药物分子设计和合成的基本砌块已经引起了人们的广泛关注。
作为嘧啶及其衍生物中的一种，近些年来，经过化学合成家们的努力，2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的催化制备方法也有很多种。如，Majid M.Heravi等采用杂多酸(H6[PMo9V3O40])作为催化剂，可以催化1，3-二酮、醛和乙酸铵“一锅法”制备出一系列的2，4，6-三取代嘧啶衍生物(A direct oxidative route for the synthesis of pyrimidinesusing heteropolyacids[J]，Tetrahedron Letters，2009，50：662～666)。但是该方法具有产物收率低、催化剂循环使用前处理复杂以及带有芳环结构的原料适用范围较窄等缺点。
为了改进上述缺点，陈静等采用三氟甲磺酸(TfOH)作为催化剂，可以在二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂的条件下将甲基酮、醛和乙酸铵催化反应制备出2，4，6-三取代嘧啶衍生物(Acid-catalyzed pseudo five-component annulation for a general one-potsynthesis of 2，4，6-triaryl pyrimidines[J]，Asian Journal of Organic Chemistry，2020，9：242～246)。但是该方法中的催化剂不能循环使用，导致环境污染严重。另外，产物的提纯过程比较复杂，需要经过水洗、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥和柱层析等，费时费力费钱，环保性较差。
发明内容
1.要解决的问题
本发明的目的在于克服现有2，4，6-三芳基嘧啶衍生物制备方法存在的催化剂催化活性相对较低、循环性能差以及制备工艺复杂等的不足，提供了一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法。本发明采用酸性离子液体作为催化剂，其选择性和催化活性均相对较高，从而能够有效提高所得产物产率，减少副产物的产生，且该催化剂可以循环使用多次，降低了对环境的污染，粗产物提纯过程简单。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
本发明提供了一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，包括以下步骤：称取1，3-二酮化合物、苯甲醛、乙酸铵和酸性离子液体，将上述物料加入到反应器中，加入溶剂，在回流温度下，反应时间为1.4～1.9h的条件下，生成2，4，6-三芳基嘧啶衍生物。所述酸性离子液体催化剂的结构式为：
Figure BDA0002659007730000021
其制备方法具体参见相关文献(One-pot sequential synthesis of 2-amino-4，6-diarylpyrimidines involving SO3H-functionalized piperazinium-baseddicationic ionic liquids as homogeneous catalysts[J]，ChemistrySelect，2019，4：8751～8756)。
本发明的化学反应式如下：
Figure BDA0002659007730000022
作为本发明的优选，所述1，3-二酮化合物、苯甲醛、乙酸铵的摩尔比为1：1：(2.12～2.33)。
作为本发明的优选，所述的酸性离子液体催化剂的摩尔用量是所用苯甲醛摩尔量的2～6％。
作为本发明的优选，所述反应溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺和蒸馏水按照一定体积比例混合制备的混合溶剂。
作为本发明的优选，所述的反应溶剂中乙腈、二甲基甲酰胺和蒸馏水的体积比例为6：(1～3)：1。
作为本发明的优选，所述的以毫升计的反应溶剂的体积量为以毫摩尔计的苯甲醛摩尔量的5～8倍。
作为本发明的优选，所述2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的提纯过程具体如下：反应液自然冷却至室温，将析出的2，4，6-三芳基嘧啶衍生物粗产物固体碾碎，静置12h，减压抽滤，滤渣用无水乙醇洗涤3次，然后在85～90℃下真空干燥46～48h后得到产品2，4，6-三芳基嘧啶衍生物。
作为本发明的优选，向滤液中直接加入1，3-二酮化合物、苯甲醛和乙酸铵后进行重复使用。
作为本发明的优选，所述的1，3-二酮化合物为1，3-二苯基-1，3-丙二酮、1，3-(4-甲基苯基)-1，3-丙二酮、1，3-(4-氟苯基)-1，3-丙二酮、1，3-(4-氯苯基)-1，3-丙二酮、1，3-(4-溴苯基)-1，3-丙二酮、1，3-(3-氯苯基)-1，3-丙二酮、1，3-(3-溴苯基)-1，3-丙二酮和1，3-(3-氟苯基)-1，3-丙二酮中的任意一种。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，使用含有四个-SO3H的强酸性离子液体作为催化剂，该酸性离子液体催化剂催化制备2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的活性及选择性较高，从而可以有效提高反应原料的利用率及产物的收率，并减少副产物的种类和含量，有利于提高所得产物的纯度；同时，该酸性离子液体的催化效率较高，能够减少反应所需要的时间；该酸性离子液体在反应中不易挥发且结构稳定，实现了催化剂的较多次数的循环使用，且其循环使用过程中所得产物的产率稳定性相对较好。
(2)本发明的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，采用酸性离子液体作为催化剂，利用其是由阴阳离子组成且具有强极性的特点，使得其与具有脂溶性较强的反应产物2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的互溶性较差，在产物冷却析出的过程中所夹带的催化剂的量很少，降低了催化剂的损失量，同时也提高了产物的纯度。
(3)本发明的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，通过选用乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水组成的混合溶剂作为反应溶剂兼重结晶溶剂，使得产物的提纯过程比较简单，只需要进行无水乙醇洗涤即可，简化了产物2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的提纯过程。另外，反应中副产物量的减少，使得混合溶剂可以随着碱性离子液体催化剂一起使用，提高了溶剂的使用效率又减少了对环境的污染。
(4)本发明的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，通过选用酸性离子液体与混合溶剂组成的催化体系，可以做到该催化体系的循环使用，既减少了催化剂的分离操作，又提高了反应原料和反应溶剂的利用率。
(5)本发明的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，一方面，通过对具体反应原料的选择及其配比、用量进行优化设计，能够有效保证酸性离子液体催化剂的催化活性，从而可以有效提高反应原料的利用率及产物的收率；另一方面，通过对制备工艺及其工艺参数进行优化，能够进一步保证催化剂的催化效率，从而实现催化剂的多次循环使用。
附图说明
图1为实施例1中催化体系循环使用次数对产物纯度和收率的影响示意图；
图2为实施例2中催化体系循环使用次数对产物纯度和收率的影响示意图；
图3为实施例7中催化体系循环使用次数对产物纯度和收率的影响示意图。
具体实施方式
针对现有技术中制备2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法存在的以下缺陷：催化剂催化活性相对较低，反应时间较长，产物产率低，催化剂循环性能差、其循环使用前的处理程序以及产物提纯工艺复杂，本发明利用酸性功能化离子液体作为催化剂来制备2，4，6-三芳基嘧啶衍生物，该酸性功能化离子液体是在离子液体分子结构中引入酸性功能基团，并与离子液体本身具有的特殊性能相结合，从而使其既具有传统液体酸的高活性又兼顾固体酸易于分离的优点，在本申请中它们既可以作为反应溶剂，又可以作为催化剂。一方面，本发明的催化剂酸性离子液体具有较高的催化活性，从而有效提高了所得2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的产率，反应条件的实现比较容易，且缩短了反应所需要的时间；另一方面，本发明的催化剂用于催化制备2，4，6-三芳基嘧啶衍生物时的选择性较高，有效减少了副产物的产生，提高了粗产物的纯度。同时，本发明的离子液体催化剂在催化制备2，4，6-三芳基嘧啶衍生物时可以循环使用，其循环使用性能较好，可循环使用多次，且催化剂在循环过程中所得产物的产率下降相对较少。此外，该催化剂进行循环使用前处理较为简单。
此外，针对现有技术中存在的产物2，4，6-三芳基嘧啶衍生物提纯过程复杂的缺陷，本发明采用的催化剂极性较强，其与反应产物的互溶性较差，从而便于催化剂与产物的分离。另外，通过选用乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水组成的混合溶剂作为反应溶剂兼重结晶溶剂，使得粗产物的提纯过程比较简单。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。
下面实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE400MHz的核磁共振仪；高效液相色谱纯度测定使用的是美国安捷伦公司的型号为1260Infinity II的高效液相色谱仪；反应产物熔点测定采用的是上海光学仪器厂的型号为XR4A显微熔点测定仪。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
向盛有7ml混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-二苯基-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.26mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.7h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(洗涤体积3ml×3次)、85℃下真空干燥48h后得到0.26g 2，4，6-三苯基嘧啶，高效液相色谱测定其纯度为98.4％，计算收率为84％。滤液中直接加入1，3-二苯基-1，3-丙二酮、苯甲醛和乙酸铵后进行重复使用。
本实施例所得产物2，4，6-三苯基嘧啶的表征数据如下：
Figure BDA0002659007730000051
白色固体；m.p.152～155℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.46～7.53(m，9H)，7.91(s，1H)，8.23(dd，J＝7.8Hz，1.4Hz，4H)，8.67(dd，J＝7.8Hz，1.4Hz，2H)。
采用本实施例的方法，考察混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：2：1)和酸性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见图1。
实施例2
向盛有8ml混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：1：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-(4-甲基苯基)-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.17mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.5h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(洗涤体积3ml×3次)、85℃下真空干燥48h后得到0.31g 2-苯基-4，6-二(4-甲基苯基)嘧啶，高效液相色谱测定其纯度为98.7％，计算收率为91％。滤液中直接加入1，3-(4-甲基苯基)-1，3-丙二酮、苯甲醛和乙酸铵后进行重复使用。
本实施例所得产物2-苯基-4，6-二(4-甲基苯基)嘧啶的表征数据如下：
Figure BDA0002659007730000061
白色固体；m.p.167～169℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.41(s，6H)，7.28(d，J＝7.8Hz，4H)，7.47(qt，J＝4.8Hz，1.8Hz，3H)，7.88(s，1H)，8.09～8.15(m，4H)，8.59～8.68(m，2H)。
采用本实施例的方法，考察混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：1：1)和酸性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见图2。
实施例3
向盛有5ml混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-(4-氟苯基)-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.23mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.7h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(洗涤体积3ml×3次)、85℃下真空干燥48h后得到0.30g 2-苯基-4，6-二(4-氟苯基)嘧啶，高效液相色谱测定其纯度为98.1％，计算收率为86％。滤液中直接加入1，3-(4-氟苯基)-1，3-丙二酮、苯甲醛和乙酸铵后进行重复使用。
本实施例所得产物2-苯基-4，6-二(4-氟苯基)嘧啶的表征数据如下：
Figure BDA0002659007730000062
白色固体；m.p.184～186℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.23(d，J＝8.1Hz，4H)，7.51(dd，J＝9.5Hz，4.8Hz，3H)，7.89(d，J＝21.7Hz，1H)，8.29(dt，J＝8.6Hz，4.2Hz，4H)，8.71(td，J＝7.0Hz，5.4Hz，2H)。
实施例4
向盛有6ml混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-(4-氯苯基)-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.16mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.6h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(洗涤体积3ml×3次)、88℃下真空干燥47h后得到0.35g 2-苯基-4，6-二(4-氯苯基)嘧啶，高效液相色谱测定其纯度为98.5％，计算收率为92％。滤液中直接加入1，3-(4-氯苯基)-1，3-丙二酮、苯甲醛和乙酸铵后进行重复使用。
本实施例所得产物2-苯基-4，6-二(4-氯苯基)嘧啶的表征数据如下：
Figure BDA0002659007730000071
白色固体；m.p.201～204℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.51～7.58(m，7H)，7.92(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，4H)，8.60～8.71(m，2H)。
实施例5
向盛有6ml混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：3：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-(4-溴苯基)-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.12mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.02mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.4h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(洗涤体积3ml×3次)、90℃下真空干燥46h后得到0.44g 2-苯基-4，6-二(4-溴苯基)嘧啶，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，计算收率为94％。滤液中直接加入1，3-(4-溴苯基)-1，3-丙二酮、苯甲醛和乙酸铵后进行重复使用。
本实施例所得产物2-苯基-4，6-二(4-溴苯基)嘧啶的表征数据如下：
Figure BDA0002659007730000072
白色固体；m.p.201～203℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53～7.61(m，3H)，7.67～7.72(m，4H)，7.93(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，4H)，8.62～8.72(m，2H)。
实施例6
向盛有7ml混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-(3-氟苯基)-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.25mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.6h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(洗涤体积3ml×3次)、85℃下真空干燥48h后得到0.30g 4，6-二(3-氟苯基)-2-苯基嘧啶，高效液相色谱测定其纯度为98.1％，计算收率为86％。滤液中直接加入1，3-(3-氟苯基)-1，3-丙二酮、苯甲醛和乙酸铵后进行重复使用。
本实施例所得产物4，6-二(3-氟苯基)-2-苯基嘧啶的表征数据如下：
Figure BDA0002659007730000081
白色固体；m.p.184～186℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17～7.24(m，1H)，7.43～7.56(m，6H)，7.88(s，1H)，7.97～8.05(m，4H)，8.59～8.72(m，2H)。
实施例7
向盛有6ml混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-(3-氯苯基)-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.21mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.03mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.8h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(洗涤体积3ml×3次)、85℃下真空干燥48h后得到0.34g 4，6-二(3-氯苯基)-2-苯基嘧啶，高效液相色谱测定其纯度为98.6％，计算收率为88％。滤液中直接加入1，3-(3-氯苯基)-1，3-丙二酮、苯甲醛和乙酸铵后进行重复使用。
本实施例所得产物4，6-二(3-氯苯基)-2-苯基嘧啶的表征数据如下：
Figure BDA0002659007730000091
白色固体；m.p.188～190℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.40～7.57(m，7H)，7.87(s，1H)，8.08(t，J＝6.0Hz，2H)，8.16～8.24(m，2H)，8.56～8.67(m，2H)。
采用本实施例的方法，考察混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：2：1)和酸性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果见图3。
实施例8
向盛有7ml混合溶剂(乙腈-二甲基甲酰胺-蒸馏水的体积比为6：2：1)的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-(3-溴苯基)-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.33mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.9h，TLC(薄板层析)监测，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，析出大量的白色固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经无水乙醇洗涤(洗涤体积3ml×3次)、85℃下真空干燥48h后得到0.39g 4，6-二(3-溴苯基)-2-苯基嘧啶，高效液相色谱测定其纯度为98.2％，计算收率为83％。滤液中直接加入1，3-(3-溴苯基)-1，3-丙二酮、苯甲醛和乙酸铵后进行重复使用。
本实施例所得产物4，6-二(3-溴苯基)-2-苯基嘧啶的表征数据如下：
Figure BDA0002659007730000092
白色固体；m.p.193～195℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.40(t，J＝7.8Hz，2H)，7.47～7.58(m，3H)，7.63～7.69(m，2H)，7.88(s，1H)，8.16(dt，J＝7.8Hz，1.1Hz，2H)，8.37(t，J＝1.8Hz，2H)，8.61～8.72(m，2H)。
对比例1
向盛有7ml乙腈的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol1，3-二苯基-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.26mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.9h，TLC(薄板层析)监测发现仍有很多反应原料未能参与反应。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，未有固体析出。反应液高效液相色谱测定产物纯度为31.1％，计算收率为36％。
对比例2
向盛有7ml二甲基甲酰胺的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-二苯基-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.26mmol乙酸铵，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.9h，TLC(薄板层析)监测发现仍有很多反应原料未能参与反应。关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，未有固体析出。反应液高效液相色谱测定产物纯度为16.4％，计算收率为17％。
对比例3
向盛有7ml蒸馏水的带有球形冷凝管、温度计和搅拌子的50ml三口瓶中加入1.0mmol 1，3-二苯基-1，3-丙二酮、1.0mmol苯甲醛和2.26mmol乙酸铵，室温搅拌形成一种悬浮液，再加入0.06mmol酸性离子液体催化剂。均匀升温至回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度反应1.9h，关闭加热和搅拌，反应液自然冷却至室温，底部发现有大量的固体，碾碎固体，静置12h，减压抽滤，滤渣经高效液相色谱测定产物纯度仅为4.2％，计算收率仅为6％。
结合图1-图3中数据以及对比例1-3可以得出，采用本发明的催化体系制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的纯度和收率均较高。

Claims (7)

1.一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，其特征在于：将反应原料1，3-二酮化合物、苯甲醛、乙酸铵和催化剂加入反应溶剂中，然后在回流温度下进行反应即可制备得到2，4，6-三芳基嘧啶衍生物，所述催化剂采用酸性离子液体催化剂，其结构式为：
Figure 978756DEST_PATH_IMAGE001
；
所述的反应溶剂采用乙腈、二甲基甲酰胺和蒸馏水组成的溶液，其中乙腈、二甲基甲酰胺和蒸馏水的体积比例为6：（1～3）：1；
所述的1，3-二酮化合物为1，3-二苯基-1，3-丙二酮、1，3-二（4-甲基苯基）-1，3-丙二酮、1，3-二（4-氟苯基）-1，3-丙二酮、1，3-二（4-氯苯基）-1，3-丙二酮、1，3-二（4-溴苯基）-1，3-丙二酮、1，3-二（3-氯苯基）-1，3-丙二酮、1，3-二（3-溴苯基）-1，3-丙二酮和1，3-二（3-氟苯基）-1，3-丙二酮中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，其特征在于：所述催化剂的摩尔用量是所用苯甲醛摩尔量的2～6%。
3.根据权利要求1所述的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，其特征在于：以毫升计的反应溶剂的体积量为以毫摩尔计的苯甲醛摩尔量的5～8倍。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，其特征在于：所述的1，3-二酮化合物、苯甲醛、乙酸铵的摩尔比为1：1：（2.12～2.33）。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，其特征在于：在回流温度下，反应时间为1.4～1.9h。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，其特征在于，将反应后的反应液进行提纯处理，具体过程为：待反应液冷却后，将析出的2，4，6-三芳基嘧啶衍生物粗产物固体碾碎，静置、减压抽滤；其中，滤渣经加热真空干燥后得到提纯后的2，4，6-三芳基嘧啶衍生物；滤液中直接加入1，3-二酮化合物、苯甲醛和乙酸铵进行下一轮反应。
7.根据权利要求6所述的一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法，其特征在于：反应结束后将反应液自然冷却至室温；将抽滤所得的滤渣经无水乙醇洗涤三次，然后于85~90℃下真空干燥46~48h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A direct oxidative route for the synthesis of pyrimidines using heteropolyacids;Majid M.Heravi et al.;《Tetrahedron Letters》;20081130;第50卷;662-666 *
Acid-Catalyzed Pseudo Five-Component Annulation for a General One-Pot Synthesis of 2,4,6-Triaryl Pyrimidines;Yuxin Ding et al.;《Asian Journal of Organic Chemistry》;20191230;第9卷;242-246 *
Novel multi-component syntheses of pyrimidines using β-CD in aqueous medium;Rakhi Chowrasia et al.;《Tetrahedron Letters》;20160303;第57卷;1656-1660 *
One-Pot Sequential Synthesis of 2-Amino-4,6-Diaryl Pyrimidines Involving SO3H-Functionalized Piperazinium-Based Dicationic Ionic Liquids as Homogeneous Catalysts;Susmita Saikia et al.;《ChemistrySelect》;20190808;第4卷(第30期);8751-8756 *

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