CN113214232B - 一种腔肠素pbi 3939中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型腔肠素Furimazine(PBI 3939)重要中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：以糠醛和N,N‑二甲氨基乙酸乙酯为起始原料，首先合成2‑(二甲氨基)‑3‑(呋喃‑2‑基)丙烯酸乙酯，然后，2‑(二甲氨基)‑3‑(呋喃‑2‑基)丙烯酸乙酯经过水解反应，制得3‑(呋喃‑2‑基)‑2‑氧代丙酸乙酯，最后，3‑(呋喃‑2‑基)‑2‑氧代丙酸乙酯和2‑氨基‑3‑苄基‑5‑苯基吡嗪反应制备所述中间体。本发明原料价廉易得，反应条件温和且易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是涉及一种新型腔肠素PBI 3939重要中间体及其制备方法。
背景技术
生物发光(bioluminescence)广泛存在于自然界，是指生物体内，基于生命活动的化学反应将化学能转换成光能的发光现象。生物体提取物在体外构建模型中也会有发光的现象。它不依赖于有机体对光的吸收，而是一种特殊类型的化学发光，化学能转变为光能的效率几乎为100％。不同的生物发光系统的萤光素和萤光素酶也有所不同，但是其生物发光的机理大致相同：萤光素经萤光素酶催化氧化，生成处于激发态的电子中间体，电子由激发态返回基态时释放出光子，将化学能转变成光能。
生物发光成像(Bioluminescent imaging)是一种灵敏、可靠、非侵入性的监控手段，可用于监测肿瘤的生长和转移、目标基因的表达、蛋白-蛋白之间的相互作用、药物高通量筛选和体内ATP水平等。生物发光成像具有以下几点优势：一是信噪比(SNR)高，由于生物发光系的背景信号可以忽略不计因此生物发光更加灵敏；二是萤光素底物分子毒性很小，适合各种生物活性评价；三是生物发光不需要外接光源，因此避免了自身的光漂白和光致毒风险；四是生物发光较适合于深层组织成像。综上所述，生物发光成像是一门新兴的成像技术，已经广泛应用到化学生物学、医学、分子生物学和药学等学科，并在多个领域有着不可替代的技术优势。
腔肠素(Coelenterazine)是一种萤光素，可发光，是许多萤光素酶和光蛋白酶的底物，广泛存在于水生生物体内，在生物发光体系中占有非常重要的地位。新型腔肠素Furimazine(PBI 3939)是一种咪唑并吡嗪酮类的发光底物。在哺乳动物细胞中，NanoLuc(NIuc)与Furimazine(PBI 3939)联用，能产生更亮的发光，比带Coelenterazine的Oluc-19高250万倍。
现有文献US2012117667A1中报道了新型腔肠素Furimazine(PBI 3939)的制备方法，但是该方法的原料很难获得，价格昂贵，另外还用到四氯化钛，具有很强的腐蚀性，整条路线收率很低，不适合放大生产。
现有文献Gram-scale synthesis of luciferins derived fromcoelenterazine and original insights into their bioluminescenceproperties.Organic and Biomolecular Chemistry,2019,17,15,3709–3713.同样报道了新型腔肠素Furimazine(PBI3939)的制备方法，但是该方法的合成步骤冗长，一共需要十步反应，操作麻烦，收率低，而且成本较高，仅适用于实验室合成而不适用于工业化生产。
鉴于新型腔肠素Furimazine(PBI 3939)的巨大用途及需求量的日益增加，同时目前的市场供应远远不能满足需求，因此，寻找更优的新型腔肠素Furimazine(PBI 3939)的合成路线就成为当务之急。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种新型腔肠素PBI3939重要中间体及其制备方法。本发明原料价廉易得，反应条件温和且易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，完全符合作为制备新型腔肠素Furimazine(PBI 3939)医药中间体的使用要求。
本发明的技术方案如下：
一种新型腔肠素PBI 3939重要中间体，所述中间体的结构如下：
一种所述中间体的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
具体制备方法包括如下步骤：
(1)以糠醛和N,N-二甲氨基乙酸乙酯为起始原料，合成2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯；
(2)2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯经过水解反应，制得3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯；
(3)3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯与2-氨基-3-苄基-5-苯基吡嗪反应，制得(Z)-2-((3-苄基-5-苯基吡嗪-2-基)亚氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸乙酯，即所述新型腔肠素PBI 3939重要中间体。
步骤(1)中，具体过程为：在0℃下，将1～5当量的氢化钠加入干燥溶剂中，再加入0.05～0.5当量的甲醇，将原料糠醛和N,N-二甲氨基乙酸乙酯慢慢加入搅拌的反应液中，再升温至25～50℃反应1～24h，冰水冷却下，加入冰水淬灭，采用二氯甲烷萃取浓缩得到2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯。
所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或多种；所述糠醛与N,N-二甲氨基乙酸乙酯的摩尔比为1:1.2～1:5。
步骤(2)中，水解反应的具体过程为：将2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯溶于盐酸水溶液中，室温下搅拌1～12h，采用二氯甲烷萃取浓缩得到粗品，粗品再经过过柱纯化制得所述3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯。
盐酸水溶液的摩尔浓度为0.1～3mol/L。
步骤(3)中，反应过程为：室温下，将3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯和2-氨基-3-苄基-5-苯基吡嗪加入溶剂中，再加入0.05～0.5当量的对甲基苯磺酸，再升温至50～130℃反应1～24h，反应液浓缩后得到粗品，粗品再过柱纯化制得所述(Z)-2-((3-苄基-5-苯基吡嗪-2-基)亚氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸乙酯。
3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯与2-氨基-3-苄基-5-苯基吡嗪的摩尔比为1:1～1:5。
所述溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷的一种或多种。
本发明有益的技术效果在于：
本发明为制备新型腔肠素Furimazine(PBI 3939)提供了重要的药物中间体，原料便宜易得，反应条件温和且易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，此发明同时也是为制备新型腔肠素Furimazine(PBI 3939)提供了从未报道的技术工艺。
附图说明
图1为本发明示意图；
图2为实施例1制得化合物3的LCMS谱图；
图3为实施例1制得化合物4的核磁氢谱；
图4为实施例1制得终产物的LCMS谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种(Z)-2-((3-苄基-5-苯基吡嗪-2-基)亚氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯的制备
向250mL的三口烧瓶中加入150mL干燥乙醚，0℃下，将氢化钠(7.2g，0.3mol，2eq)加入溶剂中，再加入甲醇(0.97g，0.03mol，0.2eq)，然后将糠醛(14.5g，0.15mol，1eq)和N,N-二甲氨基乙酸乙酯(59g，0.45mol，3eq)慢慢加入搅拌的反应液中，反应液在25℃下搅拌12h。冰水冷却至0℃下，将冰水加入反应液淬灭，用二氯甲烷(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到35g 2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯，即化合物3，其LCMS如图2所示。由图2可以看出LCMS:(M+1)+＝210.2，tR＝1.77min。
(2)3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯的制备
向250mL的三口烧瓶中加入2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(35g，粗品)和盐酸水溶液(150mL，1mol/L)，反应液在25℃下搅拌3h，之后用二氯甲烷(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩反应液，用200～300目硅胶柱层析，得到黄色固体16.5g，即化合物4，两步合并收率为60％。化合物4的核磁氢谱如图3所示。由图3可以看出，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),6.85(m,1H),6.59–6.55(m,1H),6.51–6.46(m,2H),4.34(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
(3)(Z)-2-((3-苄基-5-苯基吡嗪-2-基)亚氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸乙酯的制备
依次向500mL的三口瓶中加入3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯(16g，0.09mol，1eq)、甲苯(200mL)、2-氨基-3-苄基-5-苯基吡嗪(26g，0.1mol，1.1eq)，再加入对甲苯磺酸(1.5g，0.009mol，0.1eq)，反应液升温至110℃搅拌反应12h，反应液浓缩，用200～300目硅胶柱层析，得到黄色固体30g，收率80％；其LCMS如图4所示。由图4可以看出LCMS:(M+1)+＝426.3，tR＝1.95min。
实施例2
一种(Z)-2-((3-苄基-5-苯基吡嗪-2-基)亚氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯的制备
向250mL的三口烧瓶中加入150mL干燥四氢呋喃，0℃下，将氢化钠(3.6g，0.15mol，1eq)加入溶剂中，再加入甲醇(0.24g，0.075mol，0.05eq)，然后将糠醛(14.5g，0.15mol，1eq)和N,N-二甲氨基乙酸乙酯(30g，0.22mol，1.5eq)慢慢加入搅拌的反应液中，反应液在25℃下搅拌6h。冰水冷却至0℃下，将冰水加入反应液淬灭，用二氯甲烷(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到25g 2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯，即化合物3，产品可以直接投入到下一步反应中。
(2)3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯的制备
向250mL的三口烧瓶中加入2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(25g，粗品)和盐酸水溶液(150mL，0.5mol/L)，反应液在25℃下搅拌6h，之后用二氯甲烷(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩反应液，用200～300目硅胶柱层析，得到黄色固体10g，即化合物4，两步合并收率为37％。
(3)(Z)-2-((3-苄基-5-苯基吡嗪-2-基)亚氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸乙酯的制备
依次向500mL的三口瓶中加入3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯(10g，0.05mol，1eq)、甲苯(200mL)、2-氨基-3-苄基-5-苯基吡嗪(43g，0.16mol，3eq)，再加入对甲苯磺酸(0.47g，0.003mol，0.05eq)，反应液升温至110℃搅拌反应12h，反应液浓缩，用200～300目硅胶柱层析，得到黄色固体10g，收率43％。
实施例3
一种(Z)-2-((3-苄基-5-苯基吡嗪-2-基)亚氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯的制备
向250mL的三口烧瓶中加入150mL干燥甲苯，0℃下，将氢化钠(14.4g，0.6mol，4eq)加入溶剂中，再加入甲醇(1.94g，0.06mol，0.4eq)，然后将糠醛(14.5g，0.15mol，1eq)和N,N-二甲氨基乙酸乙酯(59g，0.45mol，3eq)慢慢加入搅拌的反应液中，反应液在25℃下搅拌24h。冰水冷却至0℃以下，将冰水加入反应液淬灭，用二氯甲烷(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到20g 2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯，即化合物3。产品可以直接投入到下一步反应中。
(2)3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯的制备
向250mL的三口烧瓶中加入2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(20g，粗品)和盐酸水溶液(150mL，3mol/L)，反应液在25℃下搅拌3h，之后用二氯甲烷(100mL)萃取3次，分液，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩反应液，用200～300目硅胶柱层析，得到黄色固体8g，两步合并收率为29％。
(3)(Z)-2-((3-苄基-5-苯基吡嗪-2-基)亚氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸乙酯的制备
依次向500mL的三口瓶中加入3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯(8g，0.04mol，1eq)、四氢呋喃(200mL)、2-氨基-3-苄基-5-苯基吡嗪(12.6g，0.05mol，1.1eq)，再加入对甲苯磺酸(2.2g，0.013mol，0.3eq)，反应液升温至110℃搅拌反应12h，反应液浓缩，用200～300目硅胶柱层析，得到黄色固体8g，收率43％。
Claims (5)
1.一种腔肠素PBI 3939中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下流程进行：
具体制备方法包括如下步骤：
(1)在0℃下，将1～5当量的氢化钠加入干燥溶剂中，再加入0.05～0.5当量的甲醇，将原料糠醛和N,N-二甲氨基乙酸乙酯慢慢加入搅拌的反应液中，再升温至25～50℃反应1～24h，冰水冷却下，加入冰水淬灭，采用二氯甲烷萃取浓缩得到2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯；
(2)将2-(二甲氨基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯溶于盐酸水溶液中，室温下搅拌1～12h，采用二氯甲烷萃取浓缩得到粗品，粗品再经过过柱纯化制得所述3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯；
(3)室温下，将3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯和2-氨基-3-苄基-5-苯基吡嗪加入溶剂中，再加入0.05～0.5当量的对甲基苯磺酸，再升温至50～130℃反应1～24h，反应液浓缩后得到粗品，粗品再过柱纯化制得所述(Z)-2-((3-苄基-5-苯基吡嗪-2-基)亚氨基)-3-(呋喃-2-基)丙酸乙酯，即所述腔肠素PBI 3939中间体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或多种；所述糠醛与N,N-二甲氨基乙酸乙酯的摩尔比为1:1.2～1:5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，盐酸水溶液的摩尔浓度为0.1～3mol/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，3-(呋喃-2-基)-2-氧代丙酸乙酯与2-氨基-3-苄基-5-苯基吡嗪的摩尔比为1:1～1:5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷的一种或多种。
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